Ардалева

Препарат Ардалева® показан к применению у пациентов с алкогольной зависимостью. 3

• Гиперчувствительность к онделопрану или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата • Текущий прием опиоидов, либо подозрение на их недавний прием • Острый синдром отмены опиоидов (физическая зависимость) • Острый синдром отмены алкоголя (включая галлюцинации, судороги и алкогольный делирий) • Тяжелая печеночная недостаточность (классификация по Чайлд-Пью) • Тяжелая почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин на 1,73 м2) • Беременность • Период грудного вскармливания • Возраст младше 18 лет (отсутствуют данные по эффективности и безопасности)

Назначается перорально в дозе 125 мг (1 таблетка) один раз в день. Онделопран рекомендуется применять в сочетании с продолжительной психосоциальной поддержкой, направленной на поддержание приверженности пациента лечению и его мотивации к достижению запланированного терапевтического результата.

В общей сложности 605 субъектов получили онделопран в рамках его клинической разработки. Из них 94 здоровых субъекта получили онделопран в рамках 4 исследований клинической фармакологии, 187 и 324 пациента с алкогольной зависимостью – в рамках клинических исследований II и III фазы, соответственно. В группе онделопрана значительно чаще отмечались нежелательные явления (НЯ) со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и боли в животе. В то же время, в группе плацебо значительно чаще наблюдался синдром отмены алкоголя. В обоих случаях различия в частоте были статистически значимыми. В основном, частота развития НЯ между группами онделопрана и плацебо значимо не различалась. Тем не менее, в группе онделопрана чаще наблюдались такие НЯ, как сонливость, диарея, тревога, астения, ринит и снижение аппетита. В то же время, в группе плацебо чаще наблюдались такие НЯ, как депрессия и алкогольное похмелье, но различия между группами не были статистически значимыми. 5 В целом, была отмечена безопасность и хорошая переносимость препарата Ардалева® в дозе 125 мг в день, применяемого пациентами с алкогольной зависимостью. В течение 24- недельного лечения проблемы с безопасностью не обнаружены. Большинство развившихся НЯ были легкой или умеренной степени выраженности, не приводили к отмене лечения и завершились выздоровлением. В группе препарата Ардалева® более часто отмечались НЯ со стороны желудочно- кишечного тракта (16,36% по сравнению с 8,44% в группе плацебо, р = 0,003). Наиболее частыми (более чем у 1 пациента в группе) НЯ, связанными с исследуемым препаратом, были: нарушения при лабораторных и инструментальных обследованиях (повышение уровня КФК, трансаминаз, билирубина, ГГТ); нарушения со стороны нервной системы (головная боль, сонливость, вертиго, бессонница); нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боль в животе, боль в верхней части живота); нарушения со стороны психики (алкогольное похмелье, умственное утомление, снижение либидо); астения, зевота, лейкоцитоз. Ниже приведены НЯ, наблюдавшиеся в клинических исследованиях онделопрана. Частота возникновения нежелательных реакций представлена согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): тромбоцитопения. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): снижение аппетита. Нарушения психики Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): синдром отмены алкоголя, снижение настроения, раздражительность, тревога, нарушения внимания. Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): депрессия, алкогольное похмелье, умственная утомляемость, напряжение. Нарушения со стороны нервной системы Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): головная боль, сонливость, головокружение, бессонница. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): ринит, кашель. 6 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): тошнота, диарея, боль в животе, вздутие живота, расстройство пищеварения, рвота; Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): боль в эпигастрии. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): боль в спине. Инфекции и инвазии Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): инфекции дыхательных путей, грипп. Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): астения, утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10): повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня трансаминаз в крови, повышение уровня гаммаглутамилтрансферазы в крови, повышение уровня билирубина в крови, снижение количества нейтрофилов. Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100): снижение уровня гемоглобина, повышение СОЭ.

В исследовании на здоровых добровольцах, предварительный девятидневный прием онделопрана в суточной дозе 250 мг повышал значения Cmax и AUC для алкоголя на 14% по сравнению с контрольной группой, что не является клинически значимым. Этанол не влиял на фармакокинетику онделопрана и его основного метаболита LSN2340637. Фармакокинетически-фармакодинамические отношения Неспецифическая занятость опиоидных рецепторов в головном мозге определялась посредством захвата [11С]дипренорфина на сериях ПЭТ сканов в пределах интервала доз в равновесном состоянии (через 7 дней приема онделопрана). При суточной дозе онделопрана в 100 мг, уровень занятости опиоидных рецепторов находился в диапазоне 64% – 78%. При применении онделопрана в суточных дозах 250 – 500 мг, средние значения занятости опиоидных рецепторов лежали в пределах 81% – 89,5%. Концентрация онделопрана в плазме, при которой наблюдалась 50% занятость рецепторов (ЕС50), составляла 13,8 нг/мл, что находится в диапазоне плазменных концентраций, наблюдаемых после введения дозы 30 мг. В доклинических исследованиях онделопран продемонстрировал медленное начало и большую продолжительность связывания с рецепторами в мозге животных, чем можно было бы предсказать на основании показателей экспозиции в плазме. Медленная диссоциация лиганд-рецепторного комплекса приводит к стойкому повышению количества занятых рецепторов после повторных введений онделопрана, которое не связанно с его кумуляцией в мозге. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пациенты с избыточной массой тела Масса тела статистически значимо влияет на кажущийся клиренс онделопрана. С увеличением массы тела наблюдается снижение показателей экспозиции. Тем не менее, анализ соотношения «экспозиция-ответ» не выявил дополнительных преимуществ в эффективности более высоких значений экспозиции, что свидетельствует об отсутствии необходимости коррекции дозы онделопрана в зависимости от массы тела.

• Судорожные расстройства в анамнезе, включая судороги, развивающиеся при отмене алкоголя; • Сопутствующие психические расстройства в фазе декомпенсации (в связи с отсутствием клинических данных); • Легкая или умеренная почечная или печеночная недостаточность; • Пожилой возраст (старше 65 лет). Данные по безопасности применения онделопрана у беременных и кормящих женщин отсутствуют. Не известно проникает ли онделопран в грудное молоко у человека. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных доза онделопрана, вводимого перорально, достигала 1000 мг/кг/сут у крыс и 500 мг/кг/сут у кроликов. Репродуктивное поведение и фертильность самцов, а также концентрация, подвижность и морфология сперматозоидов при введении онделопрана не изменялись, независимо от дозы. Самкам, с которыми спаривались тестируемые самцы онделопран не вводился. На выживание зародышей внутри матки самок, с которыми спаривались тестируемые самцы, введение онделопрана в любой дозе негативного влияния не оказывало. На репродуктивные параметры материнского организма и раннее (до 6 дня гестации) выживание эмбрионов (отсутствия имплантации, места имплантации зародышей в матке, число жизнеспособных 4 эмбрионов и ранних выкидышей и состояние желтого тела) введение онделопрана в любой дозе негативного влияния также не оказывало. В исследованиях эмбриофетальной токсичности (с 6 по 17 день гестации), внутриутробный рост, выживание и морфология плодов не изменялись при введении онделопрана в любой дозе. Таким образом, в качестве высшей нетоксической дозы (NOAEL/ВНТД) для репродуктивной токсичности у самцов и самок, а также эмбриофетальной токсичности у крыс была принята доза 1000 мг/кг/сут. Поскольку токсических эффектов в отношении внутриутробного развития, выживания и морфологии плода при экспозиции материнского организма онделопрану в любой дозе не наблюдалось, ВНТД для эмбриофетальной токсичности у кроликов была принята доза 500 мг/кг/сут. Препарат Ардалева® противопоказан к применению при беременности и в период грудного вскармливания. Эффекты онделопрана у лиц с физической зависимостью от опиоидов (то есть длительно принимающих опиоиды) не известны. Однако известно, что другие опиоидные антагонисты вызывают развитие острого синдрома отмены у лиц с физической зависимостью от опиоидов. Таким образом, применение онделопрана у лиц, длительно принимающих опиоиды, может стать причиной развития жизнеугрожающих состояний (учащение сердцебиения и нарушение сердечного ритма, повышение артериального давления, продолжительные поносы и рвота). В случае экстренной необходимости применения наркотических анальгетиков, у пациента принимающего онделопран, следует рассмотреть альтернативные способы анальгезии, поскольку возможность преодоления антианальгетических эффектов онделопрана за счет использования более высоких доз опиоидных агонистов не изучалась. В случае, если все же принято решение об использовании сверхвысоких доз опиоидов, следует тщательно наблюдать за состоянием пациента и особенно внимательно отслеживать симптомы угнетения дыхания. В случае планового хирургического вмешательства, в ходе которого предполагается использование наркотических анальгетиков, онделопран следует отменить не менее чем за 8 дней до него. Пациенты должны быть осведомлены о необходимости сообщать медицинским работникам о времени последнего приема онделопрана в случаях, когда планируется применение опиоидов. В доклинических исследованиях было показано, что при введении высоких доз онделопрана у собак могут возникать судороги. Хотя судорожные припадки не 8 наблюдались у человека, риск их возникновения на фоне применения онделопрана нельзя исключать у пациентов с судорогами в анамнезе, либо имеющих сниженный порог судорожной готовности, либо принимающих препараты, которые его снижают. Учитывая, что острая отмена алкоголя сама по себе может снижать порог судорожной готовности и сопровождаться развитием судорожных припадков, онделопран у данной категории пациентов следует применять с осторожностью. Фармакокинетика онделопрана у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не изучалась. В связи с этим следует соблюдать осторожность при применении онделопрана у таких пациентов.

Действующее вещество: Онделопрана гидрохлорид 137,21 мг (в пересчете на онделопран) (125,0 мг) Вспомогательные вещества: Крахмал прежелатинизированный, Starch 1500 26,25 мг Микрокристаллическая целлюлоза Avicel PH-102 155,04 мг Гидроксипропил целлюлоза, Klucel EF Pharma 12,25 мг Кроскармеллоза натрия 15,75 мг Магния стеарат 3,5 мг Пленочная оболочка (Опадрай II 85F92473 (желтый): 17,5 мг краситель железа оксид желтый, макрогол 4000/ полиэтиленгликоль 3500, поливиниловый спирт, тальк, титана диоксид) Описание Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-коричневого цвета со светло-желтым оттенком