Атрианс

• T-клеточный острый лимфобластный лейкоз • T-клеточная лимфобластная лимфома у пациентов c рефрактерным или рецидивирующим заболеванием после минимум 2 курсов химиотерапии. В связи с малым числом пациентов с вышеперечисленными заболеваниями данные в поддержку показаний ограничены.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата. 7 из 20 • Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Препарат следует вводить только под контролем врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов. На фоне терапии препаратом необходимо регулярно контролировать показатели общего анализа крови, включая подсчет тромбоцитов. Взрослые и подростки (16 лет и старше) Рекомендуемая доза составляет 1500 мг/м2 в/в в течение 2 ч в дни 1, 3 и 5 с повторным курсом каждый 21 день. Дети и подростки (до 16 лет) Рекомендуемая доза составляет 650 мг/м2 в/в в течение 1 ч последовательно 5 дней (дни 1–5) с повторным курсом каждый 21 день. В клинических исследованиях у пациентов в возрасте от 16 лет до 21 года препарат применяли в дозах 650 мг/м2 и 1500 мг/м2, при этом безопасность и эффективность были схожими при обоих режимах дозирования. При применении препарата у пациентов данной возрастной группы соответствующий режим дозирования устанавливает лечащий врач. Коррекция дозы Применение неларабина должно быть прекращено при первых признаках нейротоксичности второй степени тяжести и выше согласно стандартным терминологическим критериям оценки нежелательных явлений Национального института онкологии США, NCI CTCAE. Увеличение интервалов между дозированием может рассматриваться в качестве альтернативы при развитии других токсических проявлений, включая гематологическую токсичность. 10 из 20 Пациенты с нарушением функции почек Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек не изучено. Неларабин и ара-Г частично выводятся почками. Недостаточно данных для формирования рекомендаций по коррекции режима дозирования у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. При применении препарата у пациентов данной категории необходимо тщательное наблюдение для выявления возможных явлений токсичности. Пациенты с нарушением функции печени Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучено. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов данной категории. Пожилые пациенты В клинических исследованиях участвовало недостаточное количество пациентов старше 65 лет для определения возможных различий в ответе на терапию по сравнению с более молодыми пациентами. Метод введения Препарат предназначен только для в/в введения без предварительного разведения. Необходимую дозу неларабина необходимо набрать в инфузионный мешок из поливинилхлорида или этилвинилацетата или стеклянный контейнер, инфузию проводят в течение 1 часа у детей и 2 часов у взрослых.

Профиль безопасности неларабина оценивали в регистрационных клинических исследованиях у 103 взрослых (в дозе 1500 мг/м2) и 84 детей (в дозе 650 мг/м2). Наиболее частыми нежелательными явлениями были: повышенная утомляемость, желудочно-кишечные расстройства, гематологические нарушения, респираторные нарушения, нарушения со 11 из 20 стороны нервной системы (сомноленция, периферические неврологические нарушения (чувствительные и двигательные), головокружение, гипестезия, парестезия, головная боль) и повышение температуры тела. Данные по частоте встречаемости нежелательных реакций (НР), представленные ниже, перечислены в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи). Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата. Инфекционные и паразитарные заболевания Очень инфекции, включая сепсис, бактериемию, пневмонию, часто: грибковые инфекции. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Часто: синдром лизиса опухоли (взрослые). Нарушения обмена веществ и питания Очень гипокалиемия (дети). часто: Часто: гипокалиемия (взрослые), гипокальциемия, гипомагниемия, гипогликемия (дети), анорексия (взрослые). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень фебрильная нейтропения (взрослые), нейтропения, часто: лейкопения (дети), тромбоцитопения, анемия. Часто: фебрильная нейтропения (дети), лейкопения (взрослые). Нарушения со стороны сосудов 12 из 20 Часто: артериальная гипотензия (взрослые). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень одышка (дети), кашель (взрослые). часто: Часто: плевральный выпот (взрослые), дистанционные хрипы (взрослые). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень взрослые: диарея, тошнота, рвота, запор. часто: Часто: взрослые: стоматит, боль в животе; дети: диарея, стоматит, тошнота, рвота, запор. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Очень дети: увеличение активности «печеночных» трансаминаз. часто: Часто: гипербилирубинемия, взрослые: повышение активности аспартат-аминотрансферазы. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень взрослые: миалгия. часто: Часто: взрослые: мышечная слабость, боль в спине, артралгия, боль в конечностях; дети: артралгия, боль в конечностях. Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень взрослые: отеки, периферические отеки, повышение часто: температуры тела, боль, повышенная утомляемость, астения. 13 из 20 Часто: взрослые: нарушение походки; дети: повышение температуры тела, утомляемость, астения. Нарушения со стороны органа зрения Часто: затуманенность зрения (взрослые). Нарушения психики Часто: спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы Очень взрослые: головокружение, гипестезия, парестезия, часто: сомноленция, периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль; дети: периферические неврологические нарушения (моторные и сенсорные), головная боль. Часто: взрослые: амнезия, дисгевзия, нарушение контроля равновесия тела, судороги (включая судороги, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), атаксия, тремор; дети: сомноленция, гипестезия, парестезия, судороги (включая судороги, эпилептический статус, большой эпилептический приступ), тремор, атаксия. Нарушения со стороны почек Часто: увеличение концентрации креатинина в крови. Описание отдельных нежелательных реакций Инфекции и инвазии Получены сообщения об оппортунистических инфекциях, в некоторых случаях с летальным исходом. Зарегистрирован один случай 14 из 20 прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, подтвержденной биопсией, у взрослого. Нарушения со стороны нервной системы Получены сообщения о случаях, которые были ассоциированы с демиелинизацией, восходящей периферической невропатией, сходными по проявлениям с синдромом Гийена-Барре (Guillain-Barré). Зарегистрирован один случай эпилептического статуса у пациента детского возраста с летальным исходом. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы) По данным исследований Национального института онкологии США при применении неларабина в программе специального доступа к препарату (694 пациентов) и по данным первой фазы клинического исследования (181 пациент) выявлено 7 случаев синдрома лизиса опухоли (cм. раздел «Особые указания»). Данные пострегистрационного наблюдения При применении препарата в пострегистрационном периоде отмечены такие явления как рабдомиолиз и увеличение активности креатинфосфокиназы в крови. Данные получены путем сбора спонтанных сообщений, а также зарегистрированы как серьезные нежелательные явления в ходе продолжающихся исследований. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Неларабин и ара-Г в концентрациях до 100 мкмоль значительно не подавляют активность основных изоферментов цитохрома P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) in vitro. Одновременное применение неларабина с ингибиторами аденозиндезаминазы (АДА), такими как пентостатин, не рекомендовано. Одновременное применение данных препаратов может приводить к уменьшению эффективности неларабина и/или изменению профиля безопасности обоих препаратов.

Применение препарата во время беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Беременность, резюме рисков Нет данных по применению препарата во время беременности. Неларабин может оказывать неблагоприятное влияние на плод. В доклинических исследованиях получены данные об увеличении частоты врожденных пороков развития и нарушений развития у животных после применения препарата во время беременности по сравнению с контрольными животными. Неизвестно влияние неларабина при его применении во время беременности у человека. В случае применения препарата во время беременности или при наступлении беременности на фоне применения препарата следует проинформировать пациентку о потенциальном риске для плода. Данные доклинических исследований Отмечалось увеличение частоты врожденных пороков развития, нарушения развития плода и вариаций развития после 8-часовой в/в инфузии у кроликов в суточной дозе, равной или превышающей 354 мг/м2 (приблизительно 24% от дозы для взрослых пациентов при расчете на основании площади поверхности тела), в 7–19 дни гестации по сравнению с контрольными животными. У кроликов отмечено отсутствие первых пальцев после в/в введения препарата в суточной дозе равной или превышающей 1,180 мг/м2 (приблизительно 79% от дозы для взрослых пациентов). У кроликов, получавших препарат в/в в суточной дозе, равной или превышающей 3540 мг/м2 (примерно вдвое больше дозы для взрослых пациентов), отмечены расщелина твердого неба, уменьшение прибавки массы тела у беременных самок и уменьшение массы 8 из 20 тела плода. При применении во всех дозах отмечены такие явления как отсутствие желчного пузыря, отсутствие добавочных долей легкого, сращение или добавочные сегменты грудины и задержка костного созревания. При применении неларабина не отмечено влияния на количество желтых тел, мест имплантации, живорожденных и мертворожденных плодов, соотношение полов в потомстве и преимплантационных потерь. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли неларабин или ара-Г в молоко человека. В связи с тем, что многие лекарственные средства выделяются с молоком, а также учитывая риск неблагоприятного влияния неларабина на младенца, получающего грудное молоко, женщинам, получающим терапию препаратом, рекомендовано отказаться от грудного вскармливания. Пациенты и пациентки с сохраненным репродуктивным потенциалом Контрацепция Как и в случае с другими цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом у любого из партнеров, а также в течение минимум 3 месяцев после его окончания. Мужчинам, получающим лечение неларабином, и их половым партнерам (беременным, женщинам, вероятность беременности у которых не исключена, или женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом) необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения, а также в течение 3 месяцев после окончания терапии препаратом. Фертильность Неизвестно влияние неларабина на фертильность у человека. Исследований влияния неларабина на фертильность у животных не проводилось. Однако, в семенниках и яичниках обезьян, получавших неларабин в/в в суточных дозах 9 из 20 до 480 мг/м2 (приблизительно 32% от дозы для взрослых пациентов при расчете на основании площади поверхности тела) последовательно в течение 30 дней, нежелательных эффектов не зарегистрировано. Неларабин является активным цитотоксическим препаратом. Применение препарата возможно только под контролем врача, имеющего опыт работы с цитотоксическими препаратами. 16 из 20 Неврологические нежелательные явления При применении препарата отмечено развитие тяжелых неврологических реакций, которые включали: изменение сознания, в том числе тяжелую сомноленцию, спутанность сознания и кому, реакции со стороны центральной нервной системы, в том числе судороги, атаксию и эпилептический статус, периферическую невропатию, включая гипестезию от онемения и парестезии до моторной слабости и паралича. Зарегистрированы также реакции, ассоциированные с демиелинизацией, и восходящими периферическими невропатиями, сходными по проявлениям с синдромом Гийена-Барре (Guillain-Barré). Нейротоксичность является дозолимитирующим фактором неларабина. Полное восстановление при прекращении применения препарата отмечено не во всех случаях. В связи с вышесказанным следует тщательно контролировать неврологический статус пациента, и при первых признаках нейротоксичности 2 степени и выше согласно NCI CTCAE применение препарата должно быть прекращено. К группе риска развития нейротоксических проявлений потенциально относятся пациенты, получающие или ранее получавшие химиотерапию интратекально или с краниоспинальной лучевой терапией в анамнезе, в связи с чем не рекомендовано одновременное проведение интратекальной терапии или краниоспинальной лучевой терапии. Вакцинация Иммунизация живыми вакцинами потенциально может приводить к развитию инфекции у иммунокомпрометированных пациентов. В связи с вышесказанным проведение вакцинации живыми вакцинами не рекомендовано. Гематологические нежелательные явления 17 из 20 Лейкопения, тромбоцитопения, анемия и нейтропения (включая фебрильную нейтропению) ассоциированы с лечением неларабином. Следует регулярно контролировать показатели развернутого клинического анализа крови, включая количество тромбоцитов. Пациентам, получающим терапию неларабином, следует проводить в/в гидратацию в соответствии со стандартной медицинской практикой контроля гиперурекимии у пациентов с риском развития синдрома лизиса опухоли. У пациентов с риском развития гиперурекимии следует рассмотреть возможность применения аллопуринола. Особые группы пациентов Пациенты старше 65 лет Недостаточно данных о применении неларабина у пожилых пациентов (65 лет и старше) для определения возможных различий в ответе на терапию по сравнению с более молодыми пациентами. По данным исследовательского анализа возраст 65 лет и старше был ассоциирован с увеличением риска развития неврологических нежелательных явлений. Канцерогенность и мутагенность Исследования канцерогенности и мутагенности неларабина не проводились, однако известно, что неларабин оказывает генотоксическое действие у млекопитающих. Содержание натрия Препарат содержит натрий в количестве 1,725 мг/мл, что необходимо учитывать у пациентов с контролируемым потреблением натрия. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Поскольку неларабин вызывает сонливость, продолжающуюся в течение 18 из 20 нескольких дней после инфузии, следует учитывать общее клиническое состояние пациента и возможное развитие нежелательных явлений при оценке способности к управлению транспортными средствами и работе с механизмами, требующей быстроты психомоторных реакций.

Состав на 1 мл раствора для инфузий: действующее вещество: неларабин 5 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид, 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной или 0,1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций. Описание: прозрачный бесцветный раствор.