БРУКИНЗА

• Мантийноклеточная лимфома (МКЛ) у взрослых пациентов, которые ранее получали, по крайней мере, одну предшествующую терапию. • Монотерапия хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) / лимфомы из малых лимфоцитов (ЛМЛ) у взрослых пациентов. • Монотерапия макроглобулинемии Вальденстрема (МВ) у взрослых пациентов, получивших, как минимум, один режим химиотерапии, или в первой линии терапии у тех пациентов, для которых нет подходящих стандартных схем химиоиммунотерапии. • Лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ) у взрослых пациентов, получивших, как минимум, один режим терапии на основе анти-CD20 препаратов.

Гиперчувствительность к занубрутинибу или вспомогательным веществам, входящим в состав препарата. Детский возраст до 18 лет.

Терапию препаратом БРУКИНЗА® следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой лекарственной терапии. С.6 Дозы Мантийноклеточная лимфома:160 мг (2 капсулы) два раза в сутки или 320 мг (4 капсулы) один раз в день. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Монотерапия хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) / лимфомы из малых лимфоцитов (ЛМЛ) у взрослых пациентов: 160 мг (2 капсулы) два раза в сутки или 320 мг (4 капсулы) один раз в день. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Монотерапия макроглобулинемии Вальденстрема (МВ) у взрослых пациентов, получивших, как минимум, один режим химиотерапии, или в первой линии терапии у тех пациентов, для которых нет подходящих стандартных схем химиоиммунотерапии: 160 мг (2 капсулы) два раза в сутки или 320 мг (4 капсулы) один раз в день. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Лимфома маргинальной зоны:160 мг (2 капсулы) два раза в сутки или 320 мг (4 капсулы) один раз в день. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Пропуск приема дозы препарата При пропуске дозы пациенту следует принять пропущенную дозу препарата БРУКИНЗА® сразу после того, как вспомнит об этом, следующую дозу следует принять в обычное время. Если приближается время приема следующей дозы, пропущенную дозу не следует принимать, а следующая доза должна быть принята в обычное время. Коррекция дозы Коррекция дозы при лекарственном взаимодействии Рекомендуемая коррекция доз препарата БРУКИНЗА® при взаимодействии с другими лекарственными препаратами представлена в Таблице 1 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Таблица 1: Коррекция доз при применении с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A CYP3A Одновременный прием лекарственного Рекомендуемая доза препарата Ингибитор Сильный ингибитор CYP3A (например, 80 мг один раз в день позаконазол, вориконазол, кетоконазол, Прерывание дозы в итраконазол, кларитромицин, индинавир, соответствии с лопинавир, ритонавир, телапревир) рекомендациями при возникновении нежелательных реакций (см. «Коррекция дозы при С.7 CYP3A Одновременный прием лекарственного Рекомендуемая доза препарата возникновении нежелательных реакций»). Умеренный ингибитор CYP3A (например, 80 мг два раза в день эритромицин, ципрофлоксацин, дилтиазем, Коррекция дозы в дронедарон, флуконазол, верапамил, соответствии с апрепитант, иматиниб, грейпфрутовый сок, рекомендациями при севильские апельсины) возникновении нежелательных реакций (см. «Коррекция дозы при возникновении нежелательных реакций»). Индуктор Сильный индуктор CYP3A (например, Необходимо избегать карбамазепин, фенитоин, рифампин, одновременного зверобой) и умеренный индуктор CYP3A применения сильных (например, бозентан, эфавиренз, этравирин, индукторов CYP3A. модафинил, нафциллин) Необходимо избегать одновременного применения умеренных индукторов. После прекращения приема ингибитора изофермента CYP3A следует возобновить предыдущую дозу препарата БРУКИНЗА® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Коррекция дозы при возникновении нежелательных реакций Рекомендуемая коррекция доз препарата БРУКИНЗА® при возникновении нежелательных реакций степени 3 и выше представлена в Таблице 2: Таблица 2: Рекомендуемая коррекция доз препарата БРУКИНЗА® при возникновении нежелательных реакций Событие Возникновение Коррекция дозы нежелательной реакции (Начальная доза: 160 мг два раза в день или 320 мг один раз в день) Негематологическая Первый раз Прервать прием токсичность ≥ 3 степени занубрутиниба. Как только токсичность Фебрильная нейтропения снизится до ≤ 1 степени или ≥ 3 степени. до исходного уровня: возобновить прием 160 мг Тромбоцитопения 3 степени два раза в день или 320 мг со значительным один раз в день. кровотечением. Второй раз Прервать прием занубрутиниба. Нейтропения 4 степени Как только токсичность (продолжительностью снизится до ≤ 1 степени или более 10 дней подряд) до исходного уровня: возобновить прием 160 мг один раз в день или 80 мг два раза в день. С.8 Тромбоцитопения 4 степени Третий раз Прервать прием (продолжительностью занубрутиниба. более 10 дней подряд) Как только токсичность снизится до ≤ 1 степени или до исходного уровня: возобновить прием 80 мг один раз в день. Четвертый раз Прекратить прием занубрутиниба. Бессимптомный лимфоцитоз не следует рассматривать как нежелательную реакцию, этим пациентам следует продолжать прием препарата БРУКИНЗА®. Способ применения Капсулы препарата БРУКИНЗА® следует проглатывать целиком, запивая водой, не вскрывать, не ломать и не разжевывать капсулы. Препарат БРУКИНЗА® можно принимать с пищей или без нее. Применение у особых групп пациентов Не требуется коррекция дозы в зависимости от возраста (см. подраздел «Фармакокинетика»). Нарушение функции почек Коррекция дозы препарата БРУКИНЗА® у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту) не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика»). Следует мониторировать возникновение нежелательных реакций на фоне приема препарата БРУКИНЗА® у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин по Кокрофту-Голту) или у пациентов, нуждающихся в диализе. Нарушение функции печени Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая доза препарата БРУКИНЗА® для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью составляет 80 мг перорально два раза в день. Безопасность препарата БРУКИНЗА® у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не оценивалась. Рекомендуется мониторировать нежелательные реакции на фоне приема препарата БРУКИНЗА® у пациентов с нарушением функции печени (см. подраздел «Фармакокинетика»). Дети и подростки Безопасность и эффективность при применении у детей до 18 лет не установлены. С.9

Профиль безопасности Профиль безопасности монотерапии препаратом БРУКИНЗА® основан на объединенных данных 1550 пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, получавших монотерапию занубрутинибом в 10 клинических исследованиях, включая одно клиническое исследование фазы 1 (BGB-3111-1002), одно клиническое исследование фазы 1/2 ( BGB-3111-AU-003), четыре исследования фазы 2 (BGB-3111-205, BGB-3111-206 и BGB-3111-210, BGB-3111-214), три клинических исследования фазы 3 (BGB-3111- 302, BGB-3111-304, BGB-3111-305) и долгосрочное дополнительное исследование (BGB-3111- LTE1). В долгосрочное дополнительное исследование входят пациенты, переходящие из исследований BGB-3111-AU-003, BGB-3111-205, BGB-3111-206, BGB-3111-210 и BGB- 3111-1002. Данные пациентов, включенных в BGB-3111-LTE1, объединяются с данными из соответствующих исходных исследований. Среди 1550 пациентов, получавших занубрутиниб, медиана длительности лечения составила 28,58 месяцев. 81% пациентов получали занубрутиниб в течение, как минимум, 1 года, 63,2% – в течение, как минимум, 2 лет и 31,2% – в течение, как минимум, 3 лет. Наиболее частыми нежелательными реакциями в 10 объединенных исследованиях монотерапии (≥20%) были нейтропения1, тромбоцитопения1, инфекция верхних дыхательных путей2, кровоподтеки2, кровотечение/гематома2, скелетно-мышечная боль2, сыпь2, анемия1 и пневмония2. Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3 степени и выше (≥5%) были нейтропения1, пневмония2, тромбоцитопения1 и гипертония2. Прекращение приема и снижение дозы Из 1550 пациентов, получавших монотерапию занубрутинибом, 59 (3,8%) пациентов прекратили лечение из-за нежелательных реакций. Наиболее частой нежелательной реакцией, приведшей к прекращению лечения, была пневмония2 (1,9%). Нежелательные реакции, приведшие к снижению дозы и прекращению приема препарата, наблюдались у 4,3% и 19,3% пациентов соответственно. В таблице 3 представлены нежелательные реакции, о которых сообщалось в связи с применением монотерапии занубрутинибом в 10 клинических исследованиях. Частота определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В рамках каждой группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты. Таблица 3. Нежелательные реакции у пациентов, получавших монотерапию препаратом БРУКИНЗА® С.10 Класс системы Групповые термины/ Занубрутиниб органов согласно Предпочтительные термины N=1550 Медицинскому Все степени* Степень ≥3 словарю нормативной (%) (%) деятельности Инфекции и инвазии Инфекция верхних Очень часто 2,1 дыхательных путей2 (34,3) Пневмония2,3 Очень часто 11,8 (21,5) Пневмония Очень часто 7,9 (13,5) Инфекция нижних Часто (5,4) 0,7 дыхательных путей Инфекция мочевыводящих Очень часто 2,2 2 путей (13,1) Бронхит Часто (3,9) 0,7 Реактивация гепатита B Нечасто (0,9) 0,5 Нарушения со Нейтропения2 Очень часто 20 стороны крови и (29,5) лимфатической Тромбоцитопения2 Очень часто 6,2 системы (17,1) Анемия2 Очень часто 5,7 (15,2) Нарушения со Головокружение2 Очень часто 0,4 стороны нервной (11,4) системы Нарушения со Кровоподтек2 Очень часто 0,5 стороны сосудов (31,6) Ушиб Очень часто 0 (19,4) Петехии Часто (6,6) 0,1 Пурпура Часто (5,4) 0,2 Экхимозы Часто (2,6) 0,1 Кровоизлияние/гематома2,3 Очень часто 3,4 (29) Гематурия Очень часто 0,8 (10,3) Носовое кровотечение Часто (7,8) 0,1 Желудочно-кишечное Нечасто (0,3) 0,2 кровотечение Гипертония Очень часто 7,5 (15,2) Нарушения со Диарея Очень часто 1,7 стороны желудочно- (19,9) кишечного тракта Запор Очень часто 0,3 (13,1) Нарушения со Сыпь2 Очень часто 0,6 стороны кожи и (24,8) подкожных тканей Зуд Часто (7,7) 0,2 С.11 Класс системы Групповые термины/ Занубрутиниб органов согласно Предпочтительные термины N=1550 Медицинскому Все степени* Степень ≥3 словарю нормативной (%) (%) деятельности Нарушения со Скелетно-мышечная боль2 Очень часто 1,7 стороны мышечной, (25,9) костной и Артралгия Очень часто 0,7 соединительной ткани (14,6) Боль в спине Очень часто 0,7 (11,2) Общие нарушения и Усталость2 Очень часто 1,3 реакции в месте (17,3) введения Усталость Очень часто 0,9 (12,8) Астения Часто (3,8) 0,3 Периферические отеки Часто (8,5) 0,3 Нарушения со Кашель2 Очень часто 0,1 стороны дыхательной (19,7) системы, органов грудной клетки и средостения Лабораторные и Снижение количества Очень часто 21,4 инструментальные нейтрофилов1 (50,8) данные Снижение количества Очень часто 7,7 тромбоцитов1 (37,8) Снижение гемоглобина1 Очень часто 4,1 (24,6) • Нежелательные явления классифицировались по шкале общих терминологических критериев нежелательных явлений Национального института онкологии (версия 5.0 в исследовании LTE1 и версия 4.03 во всех других исследованиях), за исключением гематологической токсичности в исследованиях BGB-3111- 304 и -305, где использовалась шкала оценки Международной рабочей группы по Хроническому лимфолейкозу (ХЛЛ) 2008 г. 1 На основе лабораторных измерений. 2 Включает несколько терминов нежелательных реакций. 3 Включает явления с летальным исходом. Особые группы пациентов Пожилой возраст Из 1550 пациентов, получавших монотерапию препаратом БРУКИНЗА®, 61,3% были в возрасте 65 лет и старше. Частота нежелательных явлений 3-й степени или выше была несколько выше среди пожилых пациентов, получавших занубрутиниб (69,6% пациентов в возрасте ≥ 65 лет против 62,7% пациентов в возрасте < 65 лет). Не наблюдалось клинически значимых различий в безопасности между пациентами старше 65 лет и младше. С.12

Занубрутиниб, является субстратом P-гликопротеина. Занубрутиниб не является субстратом или ингибитором транспортных белков почечного захвата OAT1, OAT3, OCT2, или транспортных белков печеночного захвата OATP1B1 или OATP1B3. Выведение При однократном приеме внутрь занубрутиниба в дозе 160 или 320 мг, медиана периода полувыведения (t1⁄2) занубрутиниба составляет примерно от 2 до 4 часов. Среднее геометрическое значение (%CV) кажущегося перорального клиренса (СТ/Е) занубрутиниба составляет 128 (61%) л/ч. При однократном приеме здоровыми добровольцами 320 мг радиоактивно меченного занубрутиниба, примерно 87% дозы выводилось через кишечник (38% в неизмененном виде) и 8% через почки (менее 1% в неизмененном виде). Фармакокинетика у особых групп пациентов Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба в зависимости от возраста (от 19 до 90 лет), пола, расы (азиаты, европеоиды и другие), массы тела (от 36 до 140 кг). Пациенты с нарушением функции почек Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике занубрутиниба при легкой или средней степени почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин по Кокрофту-Голту). Имеются ограниченные данные фармакокинетики препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин по Кокрофту-Голту) или у пациентов, нуждающихся в диализе. Пациенты с нарушением функции печени В исследовании, посвященном изучению фармакокинетики занубрутиниба при нарушении функции печени, общая AUC занубрутиниба увеличилась на 11% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью), на 21% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и на 60% у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс C по шкале Чайлд-Пью), по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Несвязанная AUC занубрутиниба увеличилась на 23% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью), на 43% у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и на 194% у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс C по шкале Чайлд-Пью) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. С.4

Беременность и период грудного вскармливания, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, а также пациенты, которым требуется проведение диализа. Беременность По данным исследований на животных, занубрутиниб может нанести вред плоду при приеме во время беременности. Нет доступных данных об использовании препарата БРУКИНЗА® у беременных женщин для оценки связанного с лекарственным препаратом риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов для матери или плода. В исследованиях репродукции животных пероральное введение занубрутиниба беременным крысам, при экспозиции, в 5 раз превышающей те, о которых сообщалось у пациентов при рекомендованной дозе 160 мг два раза в день, в период органогенеза было связано с пороком развития сердца плода. Рекомендуется избегать беременности при приеме препарата БРУКИНЗА®. Если препарат применяется во время беременности, или, если пациентка забеременеет во время приема препарата БРУКИНЗА®, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. С.5 Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша для указанной группы неизвестен. Грудное вскармливание Нет данных о присутствии занубрутиниба или его метаболитов в материнском молоке, о воздействии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на лактацию. В связи с возможностью возникновения серьезных нежелательных реакций на фоне приема препарата БРУКИНЗА® у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормящим женщинам рекомендуется не кормить грудью во время лечения препаратом БРУКИНЗА® и в течение как минимум двух недель после последней дозы. Фертильность Нет данных о влиянии препарата БРУКИНЗА® на фертильность у людей. Комбинированное исследование фертильности самцов и самок и раннего эмбрионального развития было проведено на крысах при пероральных дозах занубрутиниба от 30 до 300 мг/кг/день. Не было отмечено никакого влияния на фертильность самцов или самок, но при самой высокой вводимой дозе отмечались морфологические аномалии в сперме и увеличение постимплантационных потерь. Высокая доза 300 мг/кг/день примерно в 10 раз больше рекомендуемой для человека дозы, исходя из площади поверхности тела. Контрацепция Женщины Препарат БРУКИНЗА® может причинить вред плоду при приеме во время беременности (см. выше подраздел «Беременность»). Пациенткам в репродуктивном возрасте рекомендуется использовать эффективную контрацепцию во время лечения препаратом БРУКИНЗА® и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы препарата БРУКИНЗА®. Если данный препарат используется во время беременности или если пациентка забеременеет во время приема данного препарата, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода. Мужчины Мужчинам рекомендуется избегать отцовства во время приема препарата БРУКИНЗА® и в течение как минимум 1 недели после приема последней дозы препарата БРУКИНЗА®. Геморрагические явления У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших препарат БРУКИНЗА®, наблюдались серьезные геморрагические явления со смертельным исходом. Сообщалось о кровотечениях 3-й степени и выше, включая внутричерепные и желудочно-кишечные кровотечения, гематурию и гемоторакс. Кровотечения любой степени тяжести, включая пурпуру и петехии, наблюдались у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями. Механизм возникновения кровотечений до конца не изучен. Препарат БРУКИНЗА® может увеличить риск С.14 кровотечения у пациентов, получающих антитромбоцитарную или антикоагулянтную терапию, поэтому пациенты должны находиться под наблюдением на предмет признаков кровотечения. Следует рассмотреть соотношение пользы и риска приостановки приема препарата БРУКИНЗА® в течение 3-7 дней до и после операции в зависимости от типа операции и риска кровотечения. Инфекции У пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших препарат БРУКИНЗА®, наблюдались летальные и нелетальные инфекции (включая бактериальные, вирусные или грибковые инфекции или сепсис) и оппортунистические инфекции (например, герпесвирусные, криптококковые, аспергиллезные и пневмоцистные инфекции). У этих пациентов имели место инфекции 3-й степени или выше. Наиболее распространенной инфекцией 3-й степени или выше была пневмония. Имели место инфекции, вызванные реактивацией вируса гепатита В (HBV). Следует рассмотреть возможность проведения профилактики в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи пациентам, которые подвергаются повышенному риску заражения. Следует наблюдать за пациентами на предмет признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующее лечение. Цитопения Цитопении 3 или 4 степени, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, на основании лабораторных исследований, были зарегистрированы у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших препарат БРУКИНЗА®. Следует контролировать общий анализ крови во время лечения. Вторые первичные злокачественные новообразования Вторые первичные злокачественные новообразования, включая некожную карциному, наблюдались у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших препарат БРУКИНЗА®. Наиболее частым вторым первичным злокачественным новообразованием был рак кожи (базально-клеточная карцинома и плоскоклеточный рак кожи). Следует рекомендовать пациентам использовать средства защиты от солнца. Сердечные аритмии Фибрилляция и трепетание предсердий наблюдались у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, получавших препарат БРУКИНЗА®, особенно у пациентов с сердечными факторами риска, артериальной гипертензией и острыми инфекциями. Необходимо отслеживать признаки и симптомы фибрилляции предсердий и трепетания предсердий и проводить соответствующее лечение. С.15

В одной капсуле содержится: Действующее вещество: занубрутиниб 80,0 мг Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 102) 263,8 мг, кроскармеллоза натрия 10,8 мг, натрия лаурилсульфат 1,8 мг, кремния диоксид коллоидный 1,8 мг, магния стеарат 1,8 мг. Состав твердой желатиновой капсулы: Корпус: желатин 56,45 мг, диоксид титана 1,15 мг. Крышечка: желатин 37,63 мг, титана диоксид 0,77 мг, чернила для нанесения надписи на крышечку капсулы* 0,03 мг. • Состав чернил для нанесения надписи на крышечку капсулы: шеллак глазуревидный – 45% (20% этерифицированный) в этаноле^ – 59,42%; краситель железа оксид черный – 24,65%; N-бутанол^ – 9,75%; вода очищенная^ – 3,249%; пропиленгликоль – 1,3%; этанол^ • 1,08%; изопропанол^ – 0,55%; аммиак водный 28 %^ – 0,001%. ^ Данные растворители/жидкости не содержатся в лекарственном препарате, удаляются во время высыхания чернил. Описание Твердые непрозрачные желатиновые капсулы № 0, корпус и крышечка от белого до почти белого цвета. На крышечке имеется надпись черными чернилами «ZANU 80». Содержимое капсулы – порошок от белого до почти белого цвета.