Делстриго

Для приема внутрь. Препарат Делстриго принимают внутрь, проглатывая таблетку целиком, один раз в сутки независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Доза Взрослые ВИЧ-1-инфицированные пациенты, не получавшие ранее антиретровирусную терапию, и взрослые ВИЧ-1-инфицированные пациенты, получавшие ранее антиретровирусную терапию без известных мутаций резистентности к доравирину, ламивудину и тенофовиру. Рекомендуемая доза препарата Делстриго – одна таблетка перорально один раз в сутки независимо от приема пищи. Коррекция дозы Если препарат Делстриго назначается одновременно с рифабутином, следует увеличить дозу доравирина до 100 мг два раза в сутки, это достигается приемом таблетки препарата, содержащей 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 13 Совместное применение доравирина с другими умеренными индукторами CYP3A не было изучено, но ожидается снижение концентрации доравирина. В случае если совместное применение с другими умеренными индукторами CYP3A (такими как: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) необходимо, следует ежедневно принимать одну таблетку препарата, содержащую 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пропуск дозы При пропуске приема препарата Делстриго в течение 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту следует как можно скорее принять препарат Делстриго и принять следующую дозу препарата Делстриго в обычное запланированное время. При пропуске приема препарата Делстриго в течение более 12 часов с момента обычного времени приема, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, вместо этого пациент должен принять следующую дозу в запланированное время. Пациентам не следует принимать две дозы одновременно. Особые группы пациентов Пожилые Данные об использовании доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Нет данных, свидетельствующих о том, что у пожилых пациентов необходимо использовать дозу, отличную от применяемой у более молодых взрослых пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»). Однако в этой возрастной группе следует проявлять осторожность по причине возрастных изменений, например ухудшения функции почек (см. раздел «Особые указания»). Нарушение функции почек Коррекция дозы препарата Делстриго у взрослых пациентов с расчетным КК ≥ 50 мл/мин не требуется. Лечение препаратом Делстриго у пациентов с расчетным КК ˂ 50 мл/мин противопоказано (см. раздел «Фармакокинетика», «Противопоказания» и «Особые указания»). Лечение препаратом Делстриго следует отменить, если расчетный КК опускается ниже 50 мл/мин (см. раздел «Особые указания»). Пациентам со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности требуется коррекция интервала дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила, которая не может быть выполнена в рамках комбинированной лекарственной формы препарата Делстриго (см. раздел «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Нарушение функции печени 14 Коррекция дозы препарата Делстриго у пациентов с легкой (Класс A по Чайлд-Пью) или средней (Класс B по Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени не требуется. Применение доравирина у пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (Класс C по Чайлд-Пью) не изучалось. Неизвестно, увеличивается ли экспозиция доравирина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности. Пациенты детского возраста Безопасность и эффективность препарата Делстриго не изучались у пациентов младше 18 лет. Данные по применению отсутствуют. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Краткий обзор профиля безопасности Наиболее часто зарегистрированными нежелательными реакциями, которые были оценены, как возможно или вероятно связанные с приемом доравирина, были тошнота (4%) и головная боль (3%). Табличные данные нежелательных реакций Нежелательные реакции при применении доравирина совместно с 2 НИОТ, выявленные в клинических исследованиях фазы 3 (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT и DRIVE AHEAD) и в ходе пострегистрационного наблюдения, перечислены ниже в зависимости от класса систем органов организма и частоты. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывания тяжести. Частоты определяются как: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Таблица 2. Таблица нежелательных реакций, связанных с применением препарата Делстриго. Частота Нежелательная реакция Инфекции и инвазии Редко пустулезная сыпь Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто нейтропения*, анемия*, тромбоцитопения* Очень редко истинная эритроцитарная аплазия* Нарушения метаболизма и питания Нечасто гипофосфатемия, гипокалиемия* Редко гипомагниемия, лактатацидоз* Психические нарушения Часто необычные сновидения, бессонница1 Нечасто кошмары, депрессия2, тревожность3, раздражительность, спутанное сознание, мысли о суициде 15 Редко агрессия, галлюцинации, расстройство адаптации, изменение настроения, сомнамбулизм Нарушения со стороны нервной системы Часто головная боль, головокружение, сонливость Нечасто нарушение внимания, нарушение памяти, парестезия, гипертонус, плохое качество сна Очень редко периферическая нейропатия (или парестезия)* Нарушения со стороны сосудов Нечасто гипертензия Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто кашель*, назальные симптомы* Редко диспноэ, тонзиллярная гипертрофия* Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто тошнота, диарея, боль в животе4, рвота, метеоризм Нечасто запор, неприятные ощущения в животе5, вздутие живота, диспепсия, кашицеобразный стул6, нарушение перистальтики желудочно- кишечного тракта7, панкреатит* Редко болезненный позыв на испражнение Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Редко жировой гепатоз*, гепатит* Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто алопеция*, сыпь8 Нечасто зуд Редко аллергический дерматит, розацеа, ангионевротический отек* Частота неизвестна токсический эпидермальный некролиз† Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Часто нарушения со стороны мышечной ткани* Нечасто миалгия, артралгия, рабдомиолиз*‡, мышечная слабость*‡ Редко скелетно-мышечная боль, остеомаляция (проявляющаяся как боль в костях и редко способствующая переломам костей)*, миопатия* Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто повышение концентрации креатинина*, проксимальная ренальная тубулопатия (включая синдром Фанкони)* Редко острое повреждение почек, нарушение функции почек, камни в почках, почечно-каменная болезнь, острая почечная недостаточность*, почечная недостаточность*, острый некроз канальцев*, нефрит (включая острый интерстициальный)*, нефрогенный несахарный диабет* Общие нарушения и реакции в месте введения Часто повышенная утомляемость, лихорадка* 16 Нечасто астения, недомогание Редко боль в груди, озноб, боль, жажда Лабораторные и инструментальные данные Часто повышение активности аланинаминотрансферазы9 Нечасто повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности липазы, повышение активности амилазы, снижение концентрации гемоглобина Редко повышение активности креатинфосфокиназы в крови *Данная нежелательная реакция не сообщалась как нежелательная реакция, связанная с применением доравирина, в фазе 3 клинических исследований (DRIVE-FORWARD, DRIVE-AHEAD, DRIVE-SHIFT), но включена в данную таблицу как нежелательная реакция в соответствии с Краткой характеристикой лекарственного препарата ламивудин (3TC) и/или тенофовира дизопроксила фумарат (TDF), утвержденной в ЕС. Были использованы наивысшие категории частоты, из указанных в Краткой характеристике лекарственного препарата 3TC или TDF. † данная нежелательная реакция была выявлена в ходе пострегистрационного наблюдения. ‡ Данная нежелательная реакция может возникать вследствие проксимальной канальцевой тубулопатии. Она не считается связанной с приемом тенофовира дизопроксила в отсутствие этого состояния. 1 бессонница включает: бессонницу, нарушение засыпания и нарушение сна. 2 депрессия включает: депрессию, депрессивное настроение, большой депрессивный эпизод и стойкое депрессивное расстройство. 3 тревожность включает: тревожность и генерализованное тревожное расстройство. 4 боль в животе включает: боль в животе и боль в верхней части живота. 5 дискомфорт в животе включает: дискомфорт в животе и дискомфорт в области эпигастрия. 6 кашицеобразный стул включает: кашицеобразный стул и атипичный стул. 7 нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта включает: нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта и усиление перистальтики кишечника. 8 сыпь включает: сыпь, макулезную сыпь, эритематозную сыпь, генерализованную сыпь, макулезно-папулезную сыпь, папулезную сыпь и крапивницу. 9 повышение активности аланинаминотрансферазы включает: повышение активности аланинаминотрансферазы и поражение печени. Синдром восстановления иммуннитета На момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о развитии аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); но сообщенное время начала развития таких нарушений более вариабельно, они могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания»). 17 ПЕРЕДОЗИРОВКА Доравирин Информация о потенциальных острых симптомах и признаках передозировки доравирином отсутствует. Ламивудин В связи с тем, что с помощью гемодиализа (4-часового), продолжительного амбулаторного перитонеального диализа и автоматизированного перитонеального диализа было выведено незначительное количество ламивудина, неизвестно, способен ли продолжительный гемодиализ принести клиническую пользу в случае передозировки ламивудином. Тенофовира дизопроксил Тенофовира дизопроксил эффективно удаляется с помощью гемодиализа с коэффициентом экстракции приблизительно 54%. После однократного приема дозы 245 мг тенофовира дизопроксила 4-часовой гемодиализ удалил приблизительно 10% полученной дозы тенофовира. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Препарат Делстриго представляет собой полную схему комбинированной терапии ВИЧ-1-инфекции, поэтому не следует проводить терапию другими антиретровирусными препаратами совместно с препаратом Делстриго. Информация по потенциальным взаимодействиям препарата Делстриго с другими антиретровирусными препаратами отсутствует. Исследования по взаимодействию были выполнены только у взрослых. Препарат Делстриго содержит доравирин, ламивудин и тенофовира дизопроксил, таким образом, любые взаимодействия, установленные для каждого из этих действующих веществ, также применимы к комбинированному препарату Делстриго и представлены в Таблице 3. Влияние других лекарственных препаратов на доравирин, ламивудин и тенофовира дизопроксил Доравирин Доравирин преимущественно метаболизируется CYP3A, и лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, влияют на клиренс доравирина (см. раздел «Фармакодинамика»). Препарат Делстриго противопоказан при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A, так как ожидается значительное снижение концентрации доравирина в плазме крови, что может снизить эффективность препарата Делстриго (см. раздел «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). 18 Совместное применение с умеренным индуктором CYP3A рифабутином снижает концентрацию доравирина (см. Таблицу 3). При совместном применении с рифабутином следует ежедневно принимать одну таблетку препарата, содержащую 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел «Способ применения и дозы»). Совместное применение препарата Делстриго с другими умеренными индукторами CYP3A не изучалось, но ожидается снижение концентрации доравирина. В случае, если совместное применение препарата Делстриго с другими умеренными индукторами CYP3A (такими как: дабрафениб, лезинурад, бозентан, тиоридазин, нафциллин, модафинил, телотристат этил) нельзя избежать, следует ежедневно принимать одну таблетку препарата, содержащую 100 мг доравирина в качестве единственного действующего вещества, примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго (см. раздел «Способ применения и дозы»). Совместное применение препарата Делстриго и лекарственных препаратов ингибиторов CYP3A может привести к повышению концентрации доравирина в плазме крови. Однако при совместном приеме доравирина с ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется. Ламивудин Так как основной путь выведения ламивудина осуществляется почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (см. раздел «Фармакокинетика»), прием препарата Делстриго совместно с препаратами, которые снижают функцию почек, или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может приводить к повышению сывороточной концентрации ламивудина. Тенофовира дизопроксил Так как основной путь выведения тенофовира осуществляется почками путем комбинации клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (см. раздел «Фармакокинетика»), прием препарата Делстриго совместно с препаратами, которые снижают функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию через OAT1, OAT3 или MRP4, может приводить к повышению сывороточной концентрации тенофовира. В связи с тем, что тенофовира дизопроксил является одним из действующих веществ препарата Делстриго, следует избегать применения препарата Делстриго одновременно или после недавнего использования нефротоксичных препаратов. Эти лекарственные препараты включают, но не ограничиваются следующими: ацикловир, сидофовир, ганцикловир, валацикловир, валганцикловир, аминогликозиды (например, гентамицин) и высокие дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) или прием нескольких НПВП (см. раздел «Особые указания»). 19 Влияние доравирина, ламивудина и тенофовира дизопроксила на другие лекарственные препараты Доравирин Маловероятно, что прием дозы 100 мг доравирина один раз в сутки окажет клинически значимое влияние на концентрацию в плазме крови лекарственных препаратов, которые зависят от транспортных белков для абсорбции и / или выведения или которые метаболизируются посредством ферментов CYP. Однако совместный прием доравирина и чувствительного субстрата CYP3A мидазолама приводит к снижению экспозиции мидазолама на 18%, что свидетельствует о том, что доравирин может являться слабым индуктором CYP3A. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме доравирина и препаратов, являющихся чувствительными субстратами CYP3A, которые также могут иметь узкое терапевтическое окно (например, такролимус и сиролимус). Ламивудин Ламивудин не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP. Тенофовир На основании результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира, потенциал для CYP-опосредованных взаимодействий тенофовира и других лекарственных препаратов, является низким. Таблица взаимодействий В таблице 3 приведены установленные и другие (но не все) возможные лекарственные взаимодействия с действующими веществами препарата Делстриго (увеличение обозначено как ↑, уменьшение обозначено как ↓, без изменений обозначено как ↔). Возможные лекарственные взаимодействия с тенофовира дизопроксилом или ламивудином см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания». Таблица 3. Взаимодействия между действующими веществами препарата Делстриго и другими лекарственными препаратами и рекомендации по дозированию. Влияние на концентрацию лекарственного Рекомендация в отношении Лекарственный препарат в зависимости препарата. совместного применения с от терапевтической области Соотношение препаратом Делстриго геометрических средних значений (90% ДИ)* Препараты, снижающие кислотность желудочного сока антацид (алюминия и магния гидроксид, ↔ доравирин суспензия для приема внутрь) AUC 1,01 (0,92; 1,11) Коррекция дозы не (20 мл однократно, Cmax 0,86 (0,74; 1,01) требуется. доравирин 100 мг однократно) C24 1,03 (0,94; 1,12) 20 Влияние на концентрацию лекарственного Рекомендация в отношении Лекарственный препарат в зависимости препарата. совместного применения с от терапевтической области Соотношение препаратом Делстриго геометрических средних значений (90% ДИ)* ↓ доравирин пантопразол AUC 0,83 (0,76; 0,91) Коррекция дозы не (40 мг один раз в сутки, Cmax 0,88 (0,76; 1,01) требуется. доравирин 100 мг однократно) C24 0,84 (0,77; 0,92)

доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира Коррекция дозы не омепразол дизопроксилом не изучено. требуется. Ожидается: ↔ доравирин Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира Коррекция дозы не лизиноприл дизопроксилом не изучено. требуется. Ожидается: ↔ лизиноприл Антиандрогенные средства Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира Совместное применение энзалутамид дизопроксилом не изучено. противопоказано. Ожидается: ↓ доравирин (Индукция CYP3A) Антибиотики Взаимодействие с Необходимо исключить доравирином или совместное применение. В доравирином случае если совместное /ламивудином /тенофовира применение не может быть исключено, следует нафциллин дизопроксилом не изучено. ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг Ожидается: примерно через 12 часов ↓ доравирин после приема дозы препарата (Индукция CYP3A) Делстриго. Противосудорожные препараты Взаимодействие с доравирином или карбамазепин доравирином окскарбазепин /ламивудином /тенофовира Совместное применение фенобарбитал дизопроксилом не изучено. противопоказано. фенитоин Ожидается: ↓ доравирин 21 Влияние на концентрацию лекарственного Рекомендация в отношении Лекарственный препарат в зависимости препарата. совместного применения с от терапевтической области Соотношение препаратом Делстриго геометрических средних значений (90% ДИ)* (Индукция CYP3A) Противодиабетические средства метформин ↔ метформин Коррекция дозы не (1000 мг однократно, AUC 0,94 (0,88; 1,00) требуется. доравирин 100 мг один раз в сутки) Cmax 0,94 (0,86; 1,03) Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира канаглифлозин дизопроксилом не изучено. Коррекция дозы не лираглутид требуется. ситаглиптин Ожидается: ↔ канаглифлозин ↔ лираглутид ↔ ситаглиптин Противодиарейные средства Взаимодействие с Необходимо исключить доравирином или совместное применение. В доравирином случае если совместное /ламивудином /тенофовира применение не может быть дизопроксилом не изучено. исключено, следует телотристат этил ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг Ожидается: примерно через 12 часов ↓ доравирин после приема дозы препарата (Индукция CYP3A) Делстриго. Противоподагрические и урикозурические препараты Взаимодействие с Необходимо исключить доравирином или совместное применение. В доравирином случае если совместное /ламивудином /тенофовира применение не может быть дизопроксилом не изучено. исключено, следует лезинурад ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг Ожидается: примерно через 12 часов ↓ доравирин после приема дозы препарата (Индукция CYP3A) Делстриго. Противотуберкулезные препараты ↔ доравирин однократная доза рифампина AUC 0,91 (0,78; 1,06) (600 мг однократно, Cmax 1,40 (1,21; 1,63) доравирин 100 мг однократно) C24 0,90 (0,80; 1,01) Совместное применение ↓ доравирин противопоказано. многократный прием рифампина AUC 0,12 (0,10; 0,15) (600 мг один раз в сутки, Cmax 0,43 (0,35; 0,52) доравирин 100 мг однократно) C24 0,03 (0,02; 0,04) (Индукция CYP3A) Взаимодействие с Совместное применение рифапентин доравирином или противопоказано. доравирином 22 Влияние на концентрацию лекарственного Рекомендация в отношении Лекарственный препарат в зависимости препарата. совместного применения с от терапевтической области Соотношение препаратом Делстриго геометрических средних значений (90% ДИ)* /ламивудином /тенофовира дизопроксилом не изучено. Ожидается: ↓ доравирин (Индукция CYP3A) В случае если препарат Делстриго назначается ↓ доравирин одновременно с рифабутин AUC 0,50 (0,45; 0,55) рифабутином, следует (300 мг один раз в сутки, Cmax 0,99 (0,85; 1,15) ежедневно принимать C24 0,32 (0,28; 0,35) доравирин 100 мг однократно) доравирин в дозе 100 мг (Индукция CYP3A) примерно через 12 часов после приема дозы препарата Делстриго. Противоопухолевые средства Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира Совместное применение митотан дизопроксилом не изучено. противопоказано. Ожидается: ↓ доравирин (Индукция CYP3A) Нейролептики Взаимодействие с Необходимо исключить доравирином или совместное применение. В доравирином случае если совместное /ламивудином /тенофовира применение не может быть дизопроксилом не изучено. исключено, следует тиоридазин ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг Ожидается: примерно через 12 часов ↓ доравирин после приема дозы препарата (Индукция CYP3A) Делстриго. Противогрибковые средства из класса азолов ↑ доравирин кетоконазол AUC 3,06 (2,85; 3,29) Коррекция дозы не (400 мг один раз в сутки, доравирин 100 мг Cmax 1,25 (1,05; 1,49) требуется. однократно) C24 2,75 (2,54; 2,98) (Индукция CYP3A) Взаимодействие с доравирином или доравирином флуконазол /ламивудином /тенофовира итраконазол Коррекция дозы не дизопроксилом не изучено. позаконазол требуется. вориконазол Ожидается: ↑ доравирин (Индукция CYP3A) 23 Влияние на концентрацию лекарственного Рекомендация в отношении Лекарственный препарат в зависимости препарата. совместного применения с от терапевтической области Соотношение препаратом Делстриго геометрических средних значений (90% ДИ)* Блокаторы кальциевых каналов Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира дилтиазем Коррекция дозы не дизопроксилом не изучено. верапамил требуется. Ожидается: ↑ доравирин (CYP3A4 ингибитор) Препараты для лечения муковисцидоза Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира дизопроксилом не изучено. Совместное применение лумакафтор противопоказано. Ожидается: ↓ доравирин (Индукция CYP3A) Блокаторы эндотелиновых рецепторов Взаимодействие с Необходимо исключить доравирином или совместное применение. В доравирином случае если совместное /ламивудином /тенофовира применение не может быть дизопроксилом не изучено. исключено, следует бозентан ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг Ожидается: примерно через 12 часов ↓ доравирин после приема дозы препарата (Индукция CYP3A) Делстриго. Противовирусные препараты, действующие на вирус гепатита C ↑ доравирин AUC 1,56 (1,45; 1,68) Cmax 1,41 (1,25; 1,58) C24 1,61 (1,45; 1,79) (ингибирование CYP3A) элбасвир + гразопревир ↔ элбасвир (50 мг элбасвира один раз в сутки + 200 мг AUC 0,96 (0,90; 1,02) Коррекция дозы не требуется. гразопревира один раз в сутки, доравирин 100 мг один раз в сутки) Cmax 0,96 (0,91; 1,01) C24 0,96 (0,89; 1,04) ↔ гразопревир AUC 1,07 (0,94; 1,23) Cmax 1,22 (1,01; 1,47) C24 0,90 (0,83; 0,96) ↔ доравирин Следует мониторировать ледипасвир + софосбувир AUC 1,15 (1,07; 1,24) пациентов, принимающих (90 мг ледипасвира однократно + 400 мг Cmax 1,11 (0,97; 1,27) препарат Делстриго софосбувира однократно, доравирин C24 1,24 (1,13; 1,36) совместно с комбинацией 100 мг однократно) ледипасвир / софосбувир, на 24 Влияние на концентрацию лекарственного Рекомендация в отношении Лекарственный препарат в зависимости препарата. совместного применения с от терапевтической области Соотношение препаратом Делстриго геометрических средних значений (90% ДИ)* ↔ ледипасвир предмет возникновения AUC 0,92 (0,80; 1,06) нежелательных реакций, Cmax 0,91 (0,80; 1,02) связанных с тенофовира дизопроксилом. ↔ софосбувир AUC 1,04 (0,91; 1,18) Cmax 0,89 (0,79; 1,00) ↔ GS-331007 AUC 1,03 (0,98; 1,09) Cmax 1,03 (0,97; 1,09) Ожидается: ↑ тенофовира Взаимодействие с Следует мониторировать доравирином или пациентов, принимающих доравирином препарат Делстриго /ламивудином /тенофовира совместно с комбинацией софосбувир / велпатасвир дизопроксилом не изучено. софосбувир / велпатасвир, на предмет возникновения Ожидается: нежелательных реакций, ↔ доравирин связанных с тенофовира ↑ тенофовира дизопроксилом. Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира софосбувир Коррекция дозы не требуется. дизопроксилом не изучено. Ожидается: ↔ доравирин Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира даклатасвир Коррекция дозы не требуется. дизопроксилом не изучено. Ожидается: ↔ доравирин Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира омбитасвир /паритапревир / ритонавир дизопроксилом не изучено. Коррекция дозы не требуется. и дасабувир +/-ритонавир Ожидается: ↑ доравирин (Ингибирование CYP3A в связи с ритонавиром) Взаимодействие с дасабувир Коррекция дозы не требуется. доравирином или 25 Влияние на концентрацию лекарственного Рекомендация в отношении Лекарственный препарат в зависимости препарата. совместного применения с от терапевтической области Соотношение препаратом Делстриго геометрических средних значений (90% ДИ)* доравирином /ламивудином /тенофовира дизопроксилом не изучено. Ожидается: ↔ доравирин Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира глекапревир, пибрентасвир дизопроксилом не изучено. Коррекция дозы не требуется. Ожидается: ↑ доравирин (ингибирование CYP3A) Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира рибавирин Коррекция дозы не требуется. дизопроксилом не изучено. Ожидается: ↔ доравирин Растительные препараты Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира зверобой продырявленный Совместное применение дизопроксилом не изучено. (Hypericum perforatum) противопоказано. Ожидается: ↓ доравирин (Индукция CYP3A) Противовирусные (ВИЧ) средства ↔ доравирин тенофовира дизопроксил AUC 0,95 (0,80; 1,12) (300 мг один раз в сутки, Коррекция дозы не требуется. Cmax 0,80 (0,64; 1,01) доравирин 100 мг однократно) C24 0,94 (0,78; 1,12) ↔ доравирин AUC 0,96 (0,87; 1,06) Cmax 0,97 (0,88; 1,07) C24 0,94 (0,83; 1,06) ламивудин + тенофовира дизопроксил (300 мг ламивудина однократно + 245 мг ↔ ламивудин AUC 0,94 (0,88; 1,00) Коррекция дозы не требуется. тенофовира дизопроксила однократно, доравирин 100 мг однократно) Cmax 0,92 (0,81; 1,05) ↑ тенофовир AUC 1,11 (0,97; 1,28) Cmax 1,17 (0,96; 1,42) Иммуносупрессанты 26 Влияние на концентрацию лекарственного Рекомендация в отношении Лекарственный препарат в зависимости препарата. совместного применения с от терапевтической области Соотношение препаратом Делстриго геометрических средних значений (90% ДИ)* Взаимодействие с доравирином или доравирином Необходимо мониторировать /ламивудином /тенофовира концентрацию такролимуса и такролимус дизопроксилом не изучено. сиролимуса в крови, так как сиролимус может потребоваться Ожидается: корректировка дозы данных ↔ доравирин веществ. ↓ такролимус, сиролимус (Индукция CYP3A) Ингибиторы киназы Взаимодействие с Необходимо исключить доравирином или совместное применение. В доравирином случае если совместное /ламивудином /тенофовира применение не может быть исключено, следует дабрафениб дизопроксилом не изучено. ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг Ожидается: примерно через 12 часов ↓ доравирин после приема дозы препарата (Индукция CYP3A) Делстриго. Прочие Необходимо по возможности исключить постоянное совместное применение препарата Делстриго Однократная доза совместно с препаратами, ламивудина в виде содержащими сорбитол или раствора для приема другие полиспирты с внутрь 300 мг осмотическим действием раствор сорбитола (например, ксилитол, (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г)/ламивудин маннитол, лактитол, ламивудин мальтитол). В случае если AUC ↓ 14%; 32%; 35% длительное совместное Cmax ↓ 28%; 52%; 55% применение не может быть исключено, следует оценить необходимость более частого мониторинга вирусной нагрузки ВИЧ-1. Опиоидные анальгетики ↓ доравирин AUC 0,74 (0,61; 0,90) Cmax 0,76 (0,63; 0,91) C24 0,80 (0,63; 1,03) метадон ↔ R-метадон (20 – 200 мг один раз в сутки AUC 0,95 (0,90; 1,01) Коррекция дозы не требуется. индивидуально подобранная доза, Cmax 0,98 (0,93; 1,03) доравирин 100 мг один раз в сутки) C24 0,95 (0,88; 1,03) ↔ S-метадон AUC 0,98 (0,90; 1,06) Cmax 0,97 (0,91; 1,04) 27 Влияние на концентрацию лекарственного Рекомендация в отношении Лекарственный препарат в зависимости препарата. совместного применения с от терапевтической области Соотношение препаратом Делстриго геометрических средних значений (90% ДИ)* C24 0,97 (0,86; 1,10) Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира бупренорфин дизопроксилом не изучено. Коррекция дозы не требуется. налоксон Ожидается: ↔ бупренорфин ↔ налоксон Пероральные контрацептивы ↔ этинилэстрадиол AUC 0,98 (0,94;1,03) 0,03 мг этинилэстрадиола + 0,15 мг Cmax 0,83 (0,80; 0,87) левоноргестрела однократно, Коррекция дозы не требуется. доравирин 100 мг один раз в сутки ↑ левоноргестрел AUC 1,21 (1,14; 1,28) Cmax 0,96 (0,88; 1,05) Взаимодействие с доравирином или доравирином /ламивудином /тенофовира норгестимат/этинилэстрадиол дизопроксилом не изучено. Коррекция дозы не требуется. Ожидается: ↔ норгестимат/ этинилэстрадиол Психостимуляторы Взаимодействие с Необходимо исключить доравирином или совместное применение. В доравирином случае если совместное /ламивудином /тенофовира применение не может быть исключено, следует модафинил дизопроксилом не изучено. ежедневно принимать доравирин в дозе 100 мг Ожидается: примерно через 12 часов ↓ доравирин после приема дозы препарата (Индукция CYP3A) Делстриго. Седативные / снотворные средства мидазолам ↓ мидазолам (2 мг однократно, AUC 0,82 (0,70; 0,97) Коррекция дозы не требуется. доравирин 120 мг один раз в сутки) C max 1,02 (0,81; 1,28), Гиполипидемические средства, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы аторвастатин ↔ аторвастатин (20 мг однократно, AUC 0,98 (0,90; 1,06) Коррекция дозы не требуется. ДОР 100 мг один раз в сутки) Cmax 0,67 (0,52; 0,85) Взаимодействие с доравирином или розувастатин доравирином Коррекция дозы не требуется. симвастатин /ламивудином /тенофовира дизопроксилом не изучено. 28 Влияние на концентрацию лекарственного Рекомендация в отношении Лекарственный препарат в зависимости препарата. совместного применения с от терапевтической области Соотношение препаратом Делстриго геометрических средних значений (90% ДИ)* Ожидается: ↔ розувастатин ↔ симвастатин ↑ = увеличение,↓ = уменьшение, ↔ = без изменений ДИ = доверительный интервал *AUC0-∞ для однократной дозы, AUC0-24 для приема один раз в сутки. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Замены ННИОТ и применение доравирина Применение доравирина у пациентов, у которых ранее отсутствовал вирусологический ответ на какую-либо антиретровирусную терапию не изучали. ННИОТ-ассоциированные мутации, выявленные при скрининге, являлись критериями исключения в исследованиях фаз 2b/3. Пороговая точка снижения чувствительности в результате различных ННИОТ- замен, которая связана со снижением клинической эффективности, установлена не была (см. раздел «Фармакодинамика»). Достаточные клинические данные, подтверждающие применение доравирина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, с наличием доказанной резистентности к препаратам класса ННИОТ, отсутствуют. Тяжелые реакции со стороны кожи Сообщалось о тяжелых реакциях со стороны кожи, включая токсический эпидермальный некролиз (ТЭН), при постмаркетинговом применении схем, содержащих доравирин (см. раздел «Побочное действие»). При появлении болезненной сыпи с поражением слизистых оболочек или прогрессирующей тяжелой сыпи немедленно прекратите прием препарата Делстриго и других препаратов, которые, как известно, вызывают тяжелые реакции со стороны кожи. Клинический статус пациента должен тщательно контролироваться и должна быть назначена соответствующая терапия. Тяжелое обострение гепатита B у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ До начала проведения антиретровирусной терапии все пациенты с ВИЧ-1 должны быть проверены на наличие вируса гепатита В (ВГВ). У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ сообщалось о тяжелом обострении гепатита B (например, декомпенсация функции печени и печеночная недостаточность), которое приводило к прекращению приема ламивудина или тенофовира дизопроксила, двух действующих веществ препарата Делстриго. У пациентов с ко-инфекцией ВИЧ-1 и ВГВ следует тщательно мониторировать клинические и 29 лабораторные признаки в течение как минимум нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Делстриго. При необходимости может быть целесообразным начало терапии ВГВ, особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или циррозом, так как обострение после лечения может привести к декомпенсации функции печени и печеночной недостаточности. Впервые выявленные нарушения функции почек либо их ухудшение Нарушение функции почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдром Фанкони (повреждение канальцев почек с тяжелой гипофосфатемией), отмечалось при использовании тенофовира дизопроксила, одного из действующих веществ препарата Делстриго. Препарат Делстриго не следует принимать одновременно с нефротоксичными лекарственными препаратами, либо вскоре после их применения (например, прием высоких доз или одновременный прием нескольких НПВП) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У ВИЧ-инфицированных пациентов с факторами риска развития дисфункции почек, состояние которых оставалось стабильным при терапии тенофовира дизопроксилом, сообщались случаи острой почечной недостаточности после начала приема высоких доз или нескольких НПВП. Состояние некоторых пациентов требовало госпитализации и заместительной почечной терапии. У пациентов с риском возникновения дисфункции почек при необходимости следует рассмотреть альтернативы применению НПВП. Постоянная или усиливающаяся боль в костях, боль в конечностях, переломы и/или боль в мышцах или слабость могут являться симптомами проксимальной почечной тубулопатии и требуют оценку функции почек у пациентов из группы риска. Рекомендуется оценивать расчетный КК у всех пациентов до начала терапии и как требуется клинически в ходе терапии препаратом Делстриго. У пациентов с риском дисфункции почек, включая пациентов, у которых во время терапии адефовира дипивоксилом уже отмечались подобные явления, рекомендовано оценивать расчетный КК, сывороточный фосфор, глюкозу в моче и белок в моче до начала терапии препаратом Делстриго, следует оценить необходимость более частого мониторинга функции почек во время терапии препаратом Делстриго в соответствии с медицинским состоянием пациента. Ламивудин и тенофовира дизопроксил в основном выводятся почками. Прием препарата Делстриго следует прекратить, если расчетный КК опускается ниже 50 мл/мин, в связи с тем, что необходимое изменение режима дозирования ламивудина и тенофовира дизопроксила невозможно достигнуть при терапии препаратом, состоящим из комбинации фиксированных доз (см. раздел «Способ применения и дозы»). 30 Потеря костной ткани и нарушения минерализации Минеральная плотность костной ткани В клинических исследованиях у ВИЧ-1-инфицированных взрослых пациентов прием тенофовира дизопроксила сопровождался значительным снижением минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и повышением уровня биохимических маркеров метаболизма костей, что свидетельствует о том, что он усиливает метаболизм костной ткани относительно препаратов сравнения. Сывороточная концентрация паратиреоидного гормона и концентрация 1,25-дигидроксивитамина D были также выше у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил. В других исследованиях (проспективных и поперечных) наиболее выраженное снижение МПКТ сообщалось у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил как часть схемы терапии, содержащей усиленный ингибитор протеазы. Нарушения со стороны костной ткани (иногда способствующие переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. Влияние ассоциированных с приемом тенофовира дизопроксила изменений МПКТ и биохимических маркеров на долгосрочное состояние здоровья костей и риск переломов в будущем неизвестно. Следует предусмотреть оценку МПКТ у ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов с патологическим переломом костей в анамнезе или другими факторами риска остеопороза или потери костной ткани. Хотя влияние приема кальция и витамина D не изучалось, данный вид поддерживающей терапии может быть полезным для всех пациентов. Если ожидаются нарушения со стороны костной ткани, следует получить соответствующую консультацию. Нарушения минерализации Сообщались случаи остеомаляции, связанной с проксимальной канальцевой тубулопатией, проявляющейся как боль в костях или конечностях и способствующей возникновению переломов, связанные с приемом тенофовира дизопроксила. Артралгия и боль или слабость в мышцах также сообщались при проксимальной канальцевой тубулопатии. Следует проверить признаки гипофосфатемии и остеомаляции, вторичные по отношению к проксимальной канальцевой тубулопатии, у пациентов с риском нарушения функции почек, у которых во время терапии препаратами, содержащими тенофовира дизопроксил, отмечаются стойкие или усиливающиеся симптомы со стороны мышц и костей (см. раздел «Особые указания»). Совместный прием с другими противовирусными препаратами Препарат Делстриго не следует принимать одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими ламивудин, или препаратами, содержащими тенофовира 31 дизопроксил, тенофовира алафенамид или адефовира дипивоксил (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Препарат Делстриго не следует принимать одновременно с доравирином, за исключением случаев, когда необходима коррекция дозы (например, с рифабутином) (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Использование с индукторами CYP3A Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Делстриго совместно с лекарственными препаратами, которые могут уменьшать экспозицию доравирина (см. разделы «С осторожностью» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Синдром восстановления иммунитета Синдром восстановления иммунитета был описан у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Во время начальной фазы комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с ответом со стороны иммунной системы может развиться воспалительный ответ на медленно прогрессирующие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, цитомегаловирус, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (PCP) или туберкулез), что может потребовать дополнительной оценки и лечения. Также сообщалось, что в условиях восстановления иммунитета могут развиваться аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит, полимиозит и синдром Гийена-Барре), однако время их наступления переменно, и может произойти через много месяцев после начала лечения. Лактоза Препарат Делстриго содержит лактозы моногидрат. Применение препарата Делстриго противопоказано при непереносимости лактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ Препарат Делстриго может оказывать незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует проинформировать о том, что во время лечения препаратом Делстриго сообщалось о повышенной утомляемости, головокружении и сонливости (см. раздел «Побочное действие»). Это следует учитывать при оценке способности пациента управлять транспортными средствами и работать с механизмами. 32 ФОРМА ВЫПУСКА Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг + 300 мг + 245 мг. По 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности, запаянный защитной мембраной из алюминиевой фольги, закрытый полипропиленовой крышкой с устройством против вскрытия детьми и содержащий влагопоглощающий(ие) контейнер(ы) с 6 г силикагеля. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную. С целью контроля первого вскрытия на пачку картонную могут наклеивать стикеры. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке (во флаконе). Хранить в недоступном для детей месте. СРОК ГОДНОСТИ 3 года. Не использовать по истечении срока годности. УСЛОВИЯ ОТПУСКА Отпускают по рецепту. ПРОИЗВОДИТЕЛЬ Произведено: МСД Интернэшнл ГмбХ, Ирландия MSD International GmbH, Kilsheelan, Clonmel, Co. Tipperary, Ireland Упаковано (вторичная упаковка)/ Выпускающий контроль качества: Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, Haarlem, 2031 BN, the Netherlands или Акционерное общество «Химико-Фармацевтический комбинат «АКРИХИН» (АО «АКРИХИН») 142450, Московская область, Ногинский район, г. Старая Купавна, ул. Кирова, д. 29. ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ/ОРГАНИЗАЦИЯ, ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ ОТ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ ООО «МСД Фармасьютикалс» ул. Тимура Фрунзе, д. 11, стр. 1 г. Москва, Россия, 119021 тел.: (495) 916-71-00 факс: (495) 916-70-94 33