Дулоксетин Канон

Препарат Дулоксетин Канон показан к применению у взрослых по следующим показаниям: • депрессия; • генерализованное тревожное расстройство; • болевая форма периферической диабетической нейропатии; • хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе 3 обусловленный фибромиалгией; а также хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоартрозе коленного сустава).

• Гиперчувствительность к дулоксетину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав»; • Одновременное применение с ингибиторами моноаминоксидазы (ИМАО) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); • Некомпенсированная закрытоугольная глаукома; • Детский возраст до 18 лет; • Заболевания печени, сопровождающиеся печеночной недостаточностью; • Одновременный прием мощных ингибиторов изофермента CYP1А2 (флувоксамина, ципрофлоксацина, эноксацина); • Хроническая почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); • Неконтролируемая артериальная гипертензия.

Способ применения Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжёвывая и не раздавливая. Режим дозирования Депрессия Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза препарата Дулоксетин Канон состав- ляет 60 мг 1 раз в сутки, вне зависимости от приема пищи. В клинических исследованиях была проведена оценка безопасности применения доз от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки. Тем не менее, никаких клинических подтверждений того, что у пациентов, не отвечающих на начальную рекомендованную дозу, отмечались какие-либо улучшения при увеличении дозы, получено не было. Ответ на терапию обычно отмечается через 2–4 недели после начала лечения. 10 Во избежание рецидива после достижения ответа на антидепрессантную терапию реко- мендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. У пациентов, положитель- но отвечающих на терапию дулоксетином, с повторяющимися случаями депрессии в анамнезе возможно дальнейшее долгосрочное проведение терапии в дозе от 60 до 120 мг/сутки. Генерализованное тревожное расстройство. Рекомендуемая начальная доза препарата Дулоксетин Канон у пациентов с генерализо- ванным тревожным расстройством составляет 30 мг в сутки, вне зависимости от приема пищи. У пациентов с недостаточным ответом на терапию возможно увеличение дозы до 60 мг, обычной поддерживающей дозы у большинства пациентов. У пациентов с сопутствующей депрессией начальная и поддерживающая доза составляет 60 мг в сутки (см. также рекомендации выше). При проведении клинических исследований была показана эффективность доз до 120 мг/сутки, кроме того, проводилась оценка таких доз с точки зрения безопасности. По- этому у пациентов с недостаточным ответом на дозу препарата Дулоксетин Канон 60 мг может быть целесообразным увеличение дозы до 90 мг или 120 мг. Увеличение дозы должно проводиться на основании клинического ответа и переносимости. Во избежание рецидива после достижения ответа на терапию рекомендуется продолжать лечение в течение нескольких месяцев. Болевая форма периферической диабетической нейропатии. Начальная и рекомендуемая поддерживающая доза препарата Дулоксетин Канон состав- ляет 60 мг 1 раз в день, вне зависимости от приема пищи. Во время клинических исследо- ваний также проводили оценку безопасности применения доз дулоксетина от 60 мг до максимальной дозы 120 мг в сутки, разделенных на равные дозы. Концентрация дулоксе- тина в плазме характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Поэтому у некоторых пациентов с недостаточным ответом на дозу 60 мг/сутки могут отмечаться улучшения при применении более высокой дозы. Оценку ответа на терапию следует проводить после 2 месяцев. У пациентов с недостаточ- ным начальным ответом улучшение ответа по истечении данного периода времени мало- вероятно. Следует регулярно проводить оценку терапевтического эффекта (не реже чем один раз в три месяца). Хронический болевой синдром скелетно-мышечной системы (в том числе обусловленный фибромиалгией, хронический болевой синдром в нижних отделах спины и при остеоарт- розе коленного сустава). 11 Начало лечения: рекомендуемая доза препарата Дулоксетин Канон составляет 60 мг 1 раз в сутки. Терапию можно начинать с дозы 30 мг в течение одной недели, чтобы позволить пациентам адаптироваться к препарату перед повышением дозы до 60 мг 1 раз в сутки. Доказательства того, что более высокие дозы предоставляют дополнительное преимуще- ство, отсутствуют, даже у пациентов, которые не отвечают на терапию препаратом в дозе 60 мг. Более высокие дозы связаны с большой частотой возникновения нежелательных реакций. Продолжение лечения: эффективность дулоксетина в лечении фибромиалгии была проде- монстрирована в плацебо контролируемых исследованиях длительностью до 3 месяцев. Эффективность дулоксетина не была установлена в более длительных исследованиях, од- нако решение о продолжении лечения должно быть основано на индивидуальном ответе пациента. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Пожилым пациентам для лечения генерализованного тревожного расстройства рекомен- дуется начальная доза препарата Дулоксетин Канон 30 мг в течение 2-х недель перед началом применения дулоксетина в целевой дозе 60 мг. В дальнейшем возможно приме- нение препарата в дозе свыше 60 мг в день для достижения хорошего результата. Систе- матическая оценка приёма препарата в дозе свыше 120 мг не проводилась. При примене- нии дулоксетина по другим показаниям корректировка дозы в зависимости от возраста не требуется. Пациенты с нарушением функции почек При клиренсе креатинина 30–80 мл/мин коррекции дозы не требуется, при клиренсе креа- тинина менее 30 мл/мин применение препарата противопоказано. Пациенты с нарушением функции печени Препарат нельзя назначать пациентам с заболеваниями печени, приведшими к печеночной недостаточности. Дети Дулоксетин не рекомендуется назначать детям до 18 лет в связи с недостаточностью дан- ных по его безопасности и эффективности применения этой возрастной категорией паци- ентов. Прекращение терапии Следует избегать резкой отмены терапии. При прекращении лечения дулоксетином дозу следует постепенно уменьшать в течение 1-2 недель для того, чтобы снизить риск разви- тия синдрома «отмены». Если после снижения дозы или после прекращения лечения воз- 12 никают выраженные симптомы синдрома «отмены», то может быть рассмотрено продол- жение приема ранее назначенной дозы. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы, но еще более постепенно.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями у пациентов, принимающих дулоксетин, были тошнота, головная боль, сухость во рту, сонливость и головокружение. Тем не менее, большинство этих нежелательных реакций были легкими и умеренными, возникали в начале терапии, и в дальнейшем их выраженность уменьшалась. Резюме нежелательных реакций Ниже представлены нежелательные реакции и отклонения в лабораторных показателях, отмеченные в клинических исследованиях и/или в пострегистрационном периоде: Частоту встречаемости определяли следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить частоту невоз- можно). Инфекции и инвазии: Нечасто: ларингит. Нарушения со стороны иммунной системы: Редко: анафилактическая реакция, гиперчувствительность. Эндокринные нарушения: Редко: гипотиреоз. Нарушения метаболизма и питания: Часто: снижение аппетита. Нечасто: гипергликемия (особенно часто отмечается у пациентов с сахарным диабетом). Редко: обезвоживание, гипонатриемия, синдром неадекватной секреции антидиуретиче- ского гормона (АДГ)6. Психические нарушения: Часто: бессонница, ажитация, снижение либидо, тревога, нарушения оргазма, необычные сновидения. Нечасто: суицидальные мысли5,7, нарушение сна, бруксизм, дезориентация, апатия. Редко: суицидальное поведение5,7, мания, галлюцинации, агрессия и ярость4. Нарушения со стороны нервной системы: Очень часто: головная боль, сонливость. Часто: головокружение, летаргия, тремор, парестезия. 13 Нечасто: миоклонические судороги, акатизия7, нервозность, нарушение внимания, дисге- взия, дискинезия, синдром беспокойных ног, снижение качества сна. Редко: серотониновый синдром6, судороги1, психомоторное возбуждение6, экстрапира- мидные расстройства6. Нарушения со стороны органа зрения: Часто: нечёткость зрения. Нечасто: мидриаз, ухудшение зрения. Редко: глаукома. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта: Часто: шум в ушах1. Нечасто: вертиго, боль в ушах. Нарушения со стороны сердца: Часто: ощущение сердцебиения. Нечасто: тахикардия, наджелудочковая аритмия, в основном фибрилляция предсердий. Нарушения со стороны сосудов: Часто: повышение артериального давления3, гиперемия (включая «приливы»). Нечасто: обморок2, гипертензия3,7, ортостатическая гипотензия2, похолодание конечно- стей. Редко: гипертонический криз3,6. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Часто: зевота. Нечасто: чувство стеснения в горле, носовое кровотечение. Редко: интерстициальная болезнь легких10, эозинофильная пневмония6. Желудочно-кишечные нарушения: Очень часто: тошнота, сухость во рту. Часто: запор, диарея, боли в животе, рвота, диспепсия, метеоризм. Нечасто: желудочно-кишечные кровотечения7, гастроэнтерит, отрыжка, гастрит, дисфа- гия. Редко: стоматит, запах изо рта, гематохезия, микроскопический колит9. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: Нечасто: гепатит3, повышение уровня печёночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы), острое поражение печени. Редко: печеночная недостаточность6, желтуха6. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Часто: повышенное потоотделение, сыпь. 14 Нечасто: ночное потоотделение, крапивница, контактный дерматит, холодный пот, реак- ции фотосенсибилизации, повышенная склонность к образованию синяков. Редко: синдром Стивенcа-Джонсона6, ангионевротический отек6. Очень редко: кожный васкулит. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: Часто: скелетно-мышечные боли, мышечный спазм. Нечасто: мышечное напряжение, мышечные судороги. Редко: тризм (спазм жевательных мышц). Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: Часто: дизурия (расстройство мочеиспускания), поллакиурия (учащенное мочеиспуска- ние). Нечасто: задержка мочи, затрудненное начало мочеиспускания, никтурия, полиурия, снижение потока мочи. Редко: аномальный запах мочи. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: Часто: эректильная дисфункция, нарушение семяизвержения, задержка семяизвержения. Нечасто: гинекологические кровотечения, нарушение менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в яичке. Редко: симптомы менопаузы, галакторея, гиперпролактинемия, послеродовое кровотече- ние6. Общие нарушения и реакции в месте введения: Часто: падения8, утомляемость. Нечасто: боль в груди7, аномальные ощущения, ощущение холода, жажда, озноб, недомо- гание, ощущение жара, нарушение походки. Лабораторные и инструментальные данные: Часто: снижение массы тела. Нечасто: увеличение массы тела, повышение концентрации креатинфосфокиназы в кро- ви, повышение концентрации калия в крови. Редко: повышение концентрации холестерина в крови. 1 Случаи судорог и шума в ушах также отмечались и после отмены терапии. 2 Случаи ортостатической гипотензии и синкопе отмечались чаще в начале терапии. 3 См. раздел «С осторожностью». 4 Случаи агрессии и ярости отмечались особенно в начале лечения дулоксетином или после завер- шения терапии. 5 Случаи суицидальных мыслей и суицидального поведения отмечались во время терапии дулоксе- тином или сразу после завершения терапии. 15 6 Оценочная частота нежелательных реакций, сообщения о которых были получены в период пост- маркетингового наблюдения; данные реакции не наблюдались во время проведения плацебо – контролируемых клинических исследований. 7 Статистически значимые отличия от плацебо отсутствуют. 8 Падения чаще отмечались среди пациентов пожилого возраста (≥65 лет). 9 Оценочная частота на основании данных всех клинических исследований. 10 Оценочная частота на основании данных плацебо-контролируемых клинических исследований. Описание отдельных нежелательных реакций Отмена приёма дулоксетина (особенно резкая) чаще всего приводит к возникновению синдрома «отмены», включающего следующие симптомы: головокружение, сенсорные нарушения (включая парестезию или чувство поражения электрическим током, особенно в области головы), нарушения сна (включая бессонницу и необычные (яркие) сновиде- ния), слабость, сонливость, ажитацию или тревогу, тошноту и/или рвоту, тремор, голов- ную боль, миалгию, раздражительность, диарею, гипергидроз и вертиго. Обычно при приеме СИОЗС и ИОЗСН эти явления имеют слабую или умеренную степень выраженности и ограниченный характер. Тем не менее, у некоторых пациентов, эти явле- ния могут быть более тяжелыми и/или длительными. Поэтому при отсутствии необходи- мости в дальнейшей терапии дулоксетином рекомендуется проводить постепенное сниже- ние дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «С осторожностью»). В 3-х клинических исследованиях (до 12-ти недель) при приеме дулоксетина у пациентов с болевой формой периферической диабетической нейропатии наблюдалось незначитель- ное увеличение глюкозы в крови натощак. При этом концентрация гликозилированного гемоглобина, как у принимавших дулоксетин, так и в группе плацебо оставалась стабиль- ной. При продлении этих исследований (до 52-х недель) было отмечено некоторое увели- чение концентрации гликозилированного гемоглобина (HbA1c), и в группе пациентов, по- лучавших дулоксетин, и в группе пациентов, получавших обычную терапию, однако в группе пациентов, получавших дулоксетин, повышение гликозилированного гемоглобина (HbA1c) было на 0,3 % выше. В отношении концентрации глюкозы натощак и общего хо- лестерина в крови у пациентов, принимавших дулоксетин, наблюдалось небольшое уве- личение этих показателей по сравнению с небольшим снижением, отмеченным в группе пациентов, получавших обычную терапию. Корригированная (относительно частоты сердечных сокращений) величина интервала QT у пациентов, принимавших дулоксетин, не отличалась от данного показателя в группе плацебо. Клинически значимых различий между показателями интервалов QT, PR, QRS, или QTcB в группе пациентов, принимавших дулоксетин, и в группе плацебо не выявлено. 16

Ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) Из-за риска развития серотонинового синдрома дулоксетин не следует применять в ком- бинации с ИМАО, и в течение, как минимум, 14 дней после прекращения лечения ИМАО. Основываясь на продолжительности периода полувыведения дулоксетина, следует сде- лать перерыв, как минимум, на 5 дней после окончания приема дулоксетина перед приё- мом ИМАО. Не следует одновременно применять дулоксетин и селективные ИМАО обратимого дей- ствия, такие как моклобемид. Пациентам, принимающим дулоксетин, не следует назна- чать антибиотик линезолид, так как он является неселективным ИМАО обратимого дей- ствия. Ингибиторы изофермента CYP1A2 В связи с тем, что изофермент CYP1A2 участвует в метаболизме дулоксетина, одновре- 17 менный приём дулоксетина с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2, вероятно, приведет к повышению концентрации дулоксетина. Мощный ингибитор изофермента CYP1A2 флувоксамин (100 мг 1 раз в день) снижал средний плазменный клиренс дулоксе- тина примерно на 77 % и увеличивал значения AUC0-t в 6 раз. Таким образом, не следует применять дулоксетин одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, с флувоксамином). При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP1A2 (например, некоторыми хинолоновыми антибиотиками) следует соблюдать осто- рожность и рассматривать применение меньших доз дулоксетина. Препараты, влияющие на ЦНС Риск одновременного применения дулоксетина с другими препаратами, активно влияю- щими на ЦНС, систематически не изучался, за исключением случаев, описанных в этом разделе. Следует проявлять осторожность при применении дулоксетина вместе с другими препаратами и средствами, влияющими на ЦНС, особенно с теми, которые имеют схожий механизм действия, включая алкоголь и седативные средства (бензодиазепины, морфино- миметики, антипсихотики, фенобарбитал, седативные антигистаминные препараты). Од- новременное применение с другими препаратами, обладающими серотонинергическим действием (например, ИОЗСН, СИОЗС, триптанами и трамадолом), может приводить к развитию серотонинового синдрома. Серотониновый синдром. В редких случаях при совместном применении СИОЗС и ИОЗСН с серотонинэргическими препаратами наблюдался серотониновый синдром. Необходимо соблюдать осторожность при применении дулоксетина совместно с серотонинергическими препаратами, такими как СИОЗС, ИОЗСН, трициклические антидепрессанты (кломипрамин или амитрипти- лин), ИМАО (например, моклобемид и линезолид), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), венлафаксин или триптаны, трамадол, хинидин и триптофан. Влияние дулоксетина на другие лекарственные препараты Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP1A2 Одновременное применение дулоксетина (60 мг 2 раза в день) не оказывало значительного влияния на фармакокинетику теофиллина, который является субстратом CYP1A2. Препараты, метаболизирующиеся изоферментом CYP2D6 Дулоксетин является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6. При приёме ду- локсетина в дозе 60 мг 2 раза в день вместе с однократным приёмом дезипрамина, суб- страта изофермента CYP2D6, значения AUC дезипрамина повышались в 3 раза. Одновре- менный приём дулоксетина (40 мг 2 раза в день) повышал значения AUC толтеродина 18 (2 мг 2 раза в день) на 71 %, но не оказывал влияния на фармакокинетику его активного 5- гидроксиметаболита, поэтому не требовалось коррекции дозы. Следует проявлять осто- рожность при применении дулоксетина с препаратами, которые в основном метаболизи- руются изоферментом CYP2D6 (рисперидон, трициклические антидепрессанты, такие как нортриптилин, амитриптилин и имипрамин), в особенности если они имеют узкий тера- певтический индекс (например, флекаинид, пропафенон и метопролол). Ингибиторы изофермента CYP2D6 Так как изофермент CYP2D6 участвует в метаболизме дулоксетина, одновременное при- менение дулоксетина с мощными ингибиторами изофермента CYP2D6 может привести к повышению концентраций дулоксетина. Пароксетин (20 мг 1 раз в день) снижал средний клиренс дулоксетина примерно на 37 %. При применении дулоксетина с ингибиторами изофермента CYP2D6 (например, СИОЗС) следует соблюдать осторожность. Оральные контрацептивы и другие стероидные препараты Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что дулоксетин не индуцирует каталитическую активность изофермента CYP3A. Специфические исследования лекар- ственных взаимодействий in vivo не проводились. Антикоагулянты и антитромботические препараты В связи с потенциальным повышенным риском кровотечений, связанных с фармакодина- мическим взаимодействием, необходимо проявлять осторожность при совместном приме- нении дулоксетина и антикоагулянтов или антитромботических препаратов. Кроме того, при совместном применении дулоксетина и варфарина повышалось значение междуна- родного нормализованного отношения (МНО). Тем не менее, одновременное применение дулоксетина и варфарина в стабильных условиях у здоровых добровольцев в рамках кли- нического исследования фармакологии не выявило клинически значимого изменения по- казателя МНО от среднего или изменения фармакокинетики право- или левовращающего изомера варфарина. Влияние других лекарственных препаратов на дулоксетин Антациды и антагонисты H2-гистаминовых рецепторов Совместное применение дулоксетина и алюминий- и магнийсодержащих антацидов или дулоксетина и фамотидина не оказывало значительного влияния на степень абсорбции ду- локсетина при применении дозы в 40 мг. Индукторы изофермента CYP1A2 Популяционный фармакокинетический анализ показал, что по сравнению с некурящими пациентами у курящих пациентов концентрация дулоксетина в плазме почти на 50 % ни- же. 19 Препараты, в высокой степени связывающиеся с белками плазмы Дулоксетин в значительной степени связывается с белками плазмы (>90 %). Поэтому назначение дулоксетина пациенту, который принимает другой препарат, в высокой степе- ни связывающийся с белками плазмы, может привести к повышению концентрации сво- бодных фракций обоих препаратов.

Обострение маниакального состояния и судороги Препарат Дулоксетин Канон следует с осторожностью применять у пациентов с биполяр- ным расстройством, маниакальными эпизодами и/или судорогами в анамнезе. Мидриаз Наблюдались случаи мидриаза при приёме дулоксетина, поэтому следует проявлять осто- рожность при назначении дулоксетина пациентам с повышенным внутриглазным давле- нием или лицам с риском развития острой закрытоугольной глаукомы. Повышение артериального давления В единичных случаях отмечался подъём артериального давления в период лечения ду- локсетином. Это может быть связано с норадренергическим действием дулоксетина. Так- же были случаи развития гипертонического криза у пациентов, принимающих дулоксетин, особенно у пациентов с уже имеющейся гипертензией. Поэтому у пациентов с артериаль- ной гипертензией и/или иными сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендуется про- водить мониторинг артериального давления, особенно в течение первого месяца лечения. Дулоксетин следует применять с осторожностью у пациентов, состояние которых может быть осложнено вследствие увеличения частоты сердечных сокращений или повышения артериального давления. Следует также с осторожностью применять дулоксетин с препа- ратами, которые могут нарушать его метаболизм (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). При стойком повышении давления на фоне приема ду- 4 локсетина следует рассмотреть возможность коррекции дозы или постепенной отмены препарата (см. раздел «Побочное действие»). Не следует применять дулоксетин у пациен- тов с неконтролируемой гипертензией (см. раздел «Противопоказания»). Нарушение функции почек У пациентов с тяжёлым нарушением функции почек, находящихся на гемодиализе (КК <30 мл/мин), наблюдается повышение концентрации дулоксетина в плазме (см. раздел «Противопоказания»). Серотониновый синдром Как и при применении других серотонинергических препаратов, при лечении дулоксети- ном может возникать серотониновый синдром, состояние, представляющее потенциаль- ную угрозу для жизни, в особенности при одновременном применении с другими серото- нинергическими препаратами (в том числе селективными ингибиторами обратного захва- та серотонина (СИОЗС), ингибиторами обратного захвата серотонина-норадреналина (ИОЗСН), трициклическими антидепрессантами или триптанами), препаратами, наруша- ющими метаболизм серотонина, такими как ИМАО, или антипсихотическими препарата- ми либо другими антагонистами дофамина, которые могут оказывать воздействие на си- стемы серотонинергической нейропередачи (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимо- действие с другими лекарственными препаратами»). Симптомы серотонинового синдрома включают изменения психического состояния (например, возбуждение, галлюцинации, кому), расстройство вегетативной нервной си- стемы (например, тахикардию, лабильность артериального давления, гипертермию), нерв- но-мышечные нарушения (например, гиперрефлексию, расстройство координации) и (или) симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта (например, тошноту, рвоту, диарею). Если сопутствующее лечение дулоксетином и другими серотонинергическими препарата- ми, которые могут оказать воздействие на системы серотонинергической и (или) дофами- нергической нейропередачи, клинически показано, рекомендуется тщательно наблюдать за состоянием пациента, особенно в начале лечения и при повышениях дозы. Зверобой При одновременном применении препарата Дулоксетин Канон с растительными препара- тами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), повышается частота развития неже- лательных реакций. Суицидальное поведение Депрессия и генерализованное тревожное расстройство: во время депрессии повышается риск возникновения мыслей о суициде, нанесения себе повреждений и суицида (суици- 5 дального поведения). Данный риск сохраняется до наступления значительной ремиссии. Поскольку улучшения может не происходить в течение первых нескольких недель лече- ния или дольше, следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов до тех пор, пока улучшение не наступит. Как показывает общий клинический опыт, риск суицида может увеличиваться на ранних этапах восстановления. Другие психические состояния, для лечения которых назначают препарат Дулоксетин Ка- нон, могут также быть связаны с повышенным риском суицидального поведения. Кроме того, эти состояния могут сопутствовать депрессии. Поэтому при лечении пациентов с другими психическими состояниями следует соблюдать такие же меры предосторожно- сти, что и при лечении пациентов с депрессией. Установлено, что пациенты с суицидальным поведением в анамнезе или пациенты, у ко- торых наблюдаются мысли о суициде до начала лечения, подвержены большему риску появления мыслей о суициде или суицидального поведения. Необходимо тщательно сле- дить за состоянием таких пациентов в течение лечения. Аналитические обзоры результа- тов ряда исследований с применением антидепрессантов для лечения психических рас- стройств указывают на повышенный риск развития суицидальных мыслей и/или суици- дального поведения у пациентов младше 25 лет, получающих антидепрессанты, по срав- нению с пациентами той же возрастной группы, получающими плацебо. Случаи появления мыслей о суициде и суицидального поведения отмечались в ходе тера- пии дулоксетином или вскоре после отмены терапии (см. раздел «Побочное действие»). На ранних этапах лечения, а также после изменения дозы необходимо тщательно наблю- дать за состоянием пациентов, в особенности тех, которые относятся к группе высокого риска. Пациентов (и лиц, осуществляющих уход за пациентами) следует предупредить о необходимости вести наблюдение за состоянием на предмет любого клинического ухуд- шения, появления суицидального поведения или мыслей о суициде и неожиданных изме- нений поведения, а также о необходимости немедленного обращения за медицинской по- мощью при появлении таких симптомов. Болевая форма периферической диабетической нейропатии: как и при применении других лекарственных средств с похожим фармакологическим действием (антидепрессанты), в ходе терапии дулоксетином или вскоре после отмены терапии отмечались отдельные слу- чаи появления суицидальных мыслей и суицидального поведения. Информацию о факто- рах риска появления суицидального поведения при депрессии см. выше. Врачи должны побуждать пациентов сообщать обо всех тревожных мыслях или чувствах в любое время. 6 Применение у детей и подростков младше 18 лет Препарат Дулоксетин Канон не должен применяться для лечения детей и подростков младше 18 лет. Суицидальное поведение (попытки суицида и суицидальные мысли), и враждебность (главным образом агрессия, оппозиционное поведение, гнев) в ходе клини- ческих исследований чаше наблюдались у детей и подростков, принимавших антидепрес- санты по сравнению с группой плацебо. Долгосрочные данные, касающиеся влияния на рост, созревание, когнитивные функции и поведение отсутствуют (см. раздел «Противо- показания»). Кровотечения Сообщалось о нарушениях, связанных с кровотечением, таких как экхимозы, пурпура и кровотечения в желудочно-кишечном тракте, в связи с применением СИОЗС и ИОЗСН, в том числе дулоксетина. Дулоксетин может повышать риск развития послеродовых крово- течений (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармлива- ния»). Рекомендуется проявлять осторожность при лечении пациентов, принимающих ан- тикоагулянты и (или) лекарственные препараты, влияющие на функции тромбоцитов (например, НПВП или ацетилсалициловая кислота (АСК)), и пациентов с установленной склонностью к кровотечениям. Гипонатриемия При применении дулоксетина отмечались случаи гипонатриемии, в том числе со сниже- нием уровня натрия в сыворотке крови менее 110 ммоль/л. Гипонатриемия может быть связана с синдромом неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ). Большинство случаев гипонатриемии отмечались у пожилых пациентов, особенно в соче- тании с изменением водного баланса в недавнем анамнезе или состоянием, предраспола- гающим к такому изменению. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов с повышенным риском развития гипонатриемии, например, пожилых пациентов, пациентов с циррозом, обезвоживанием или пациентов, принимающих диуретики. Отмена лечения При прекращении лечения, особенно в случае резкой отмены препарата, часто возникают симптомы синдрома «отмены». В клинических исследованиях нежелательные явления, наблюдаемые при резкой отмене препарата, возникали приблизительно у 45 % пациентов, получавших дулоксетин, и у 23 % пациентов, получавших плацебо. Риск развития син- дрома «отмены», наблюдаемого при прекращении приема СИОЗС и ИОЗСН, может зави- сеть от нескольких факторов, включая продолжительность приема и дозу препарата, а также скорость снижения дозы. Наиболее распространенные реакции перечислены в раз- деле «Побочное действие». Нежелательные реакции. Как правило, реакции, связанные с 7 отменой препарата, проявляются в легкой либо умеренной степени, однако у некоторых пациентов могут протекать тяжело. Симптомы синдрома «отмены» обычно возникают в течение первых нескольких дней после отмены лечения и проходят сами в течение 2-х недель, хотя у некоторых лиц могут сохраняться дольше (2–3 месяца или более). В очень редких случаях симптомы синдрома «отмены» развивались у пациентов, случайно пропу- стивших дозу. При прекращении лечения рекомендуется постепенно снижать дозу ду- локсетина на протяжении не менее 2-х недель, в соответствии с потребностями пациентов (см. раздел Способ применения и дозы»). Пациенты пожилого возраста Данные о применении дулоксетина в дозе 120 мг у пожилых пациентов с депрессией и ге- нерализованным тревожным расстройством ограничены. Следует проявлять осторожность при лечении пожилых «Фармакокинетика»). Акатизия/психомоторное возбуждение Применение дулоксетина было ассоциировано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным или расстраивающим возбужденным состоянием и потребно- стью в движении, часто сопровождающейся неспособностью спокойно сидеть или стоять. Ее возникновение наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения. Паци- ентам, у которых развиваются такие симптомы, повышение дозы может нанести вред. Лекарственные препараты, содержащие дулоксетин Дулоксетин применяется под разными торговыми наименованиями по нескольким пока- заниям (лечение болевой формы диабетической нейропатии, депрессии, генерализованно- го тревожного расстройства и стрессового недержания мочи). Следует избегать одновре- менного применения препаратов, содержащих дулоксетин. Гепатит/повышение активности печёночных ферментов При применении дулоксетина отмечались случаи поражения печени, в том числе с силь- ным повышением концентрации ферментов печени (более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы), гепатита и желтухи (см. раздел «Побочное действие»). Боль- шинство из них возникали в течение первых месяцев лечения. Повреждение печени носи- ло, главным образом, гепатоцеллюлярный характер. Дулоксетин следует с осторожностью назначать пациентам, получающим другие лекарственные средства, которые могут влиять на состояние печени. Сексуальная дисфункция Прием СИОЗС/ИОЗСН может сопровождаться симптомами сексуальной дисфункции (см. раздел «Побочное действие»). Были получены сообщения о длительно продолжающейся сексуальной дисфункции, симптомы которой сохранялись после прекращения приема 8 СИОЗС/ИОЗСН. Вспомогательные вещества Сахароза Препарат Дулоксетин Канон содержит сахарозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью фруктозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией или дефицитом сахаразы-изомальтазы не следует принимать этот препарат. Беременность Исследования на животных показали репродуктивную токсичность при системной экспо- зиции (AUC) ниже максимальной клинической. В США и Европе были проведены два наблюдательных исследования, результаты кото- рых показали, что при приеме дулоксетина женщинами в первом триместре беременности риск возникновения серьезных врожденных пороков развития у плода не повышается. При этом в отношении специфических пороков развития, таких как пороки сердца, опре- деленных результатов получено не было. В европейском исследовании применение дулоксетина у беременных женщин на поздних сроках беременности (после 20 недели гестации) было связано с повышением риска преж- девременных родов (риск повышался не более, чем в 2 раза, что соответствует примерно 6 дополнительным случаям развития преждевременных родов на 100 женщин, получавших дулоксетин на поздних сроках беременности). Большинство случаев преждевременных родов были на 35 и 36 неделях беременности. В исследовании, проведенном в США, по- добная закономерность не наблюдалась. Данные исследования, проведенного в США, свидетельствуют о повышенном риске по- слеродового кровотечения (менее, чем в 2 раза) у женщин, после применения дулоксетина за месяц до родов, по сравнению с женщинами, не принимавшими дулоксетин за месяц до предполагаемых родов. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, в особенности на поздних сроках, может увеличивать риск персистирую- щей легочной гипертензии новорожденных. Несмотря на отсутствие исследований по изучению взаимосвязи персистирующей легочной гипертензии новорожденных и приме- нения СИОЗС, потенциальный риск не может быть исключен, учитывая механизм дей- ствия дулоксетина (ингибирование обратного захвата серотонина). 9 Как и при назначении других серотонинергических препаратов, в случае применения ду- локсетина матерью на позднем сроке беременности у новорожденных может наблюдаться синдром «отмены». Синдром «отмены» включает следующие симптомы: пониженное артериальное давление, тремор, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, трудности кормления, респираторный дистресс-синдром, судороги. Большинство симптомов наблюдалось во время родов или в первые несколько дней после родов. Препарат Дулоксетин Канон следует назначать во время беременности только в том слу- чае, если потенциальная польза для пациентки значительно превышает потенциальный риск для плода. Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения дулоксетином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу. Лактация Дулоксетин проникает в грудное молоко в очень небольших количествах. Младенец полу- чает около 0,14 % дозы, полученной матерью. Ввиду того, что нет данных о безопасности применения дулоксетина у грудных младенцев, кормление грудью во время терапии ду- локсетином не рекомендуется. Фертильность В исследованиях на животных дулоксетин не влиял на фертильность самцов. Влияние на организм самок было выявлено только при применении доз, оказывающих токсическое действие на организм беременных самок.

Дозировка 30 мг Одна капсула кишечнорастворимая содержит: дулоксетина пеллеты 176,50 мг, в том числе: действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид 33,68 мг, в пересчете на дулоксетин 30,00 мг; вспомогательные вещества: гипромеллоза Е5 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 10,54 мг, гипромеллоза HP55 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 15,51 мг, крахмал 44,09 мг, маннитол 47,30 мг, натрия лаурилсульфат 5,22 мг, сахароза 17,46 мг, титана диоксид 1,15 мг, цетиловый спирт 1,55 мг; капсула твердая желатиновая № 3 корпус – краситель синий патентованный V 0,0843 мг, титана диоксид 0,6052 мг, желатин 29,5705 мг; крышечка – краситель синий патентованный V 0,0494 мг, титана диоксид 0,3548 мг, желатин 17,3358 мг. Дозировка 60 мг Одна капсула кишечнорастворимая содержит: дулоксетина пеллеты 353,00 мг, в том числе: действующее вещество: дулоксетина гидрохлорид 67,36 мг, в пересчете на дулоксетин 60,00 мг; вспомогательные вещества: гипромеллоза Е5 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 21,08 мг, гипромеллоза HP55 (гидроксипропилметилцеллюлоза) 31,02 мг, крахмал 88,18 мг, маннитол 94,60 мг, натрия лаурилсульфат 10,44 мг, сахароза 34,92 мг, титана диоксид 2,30 мг, цетиловый спирт 3,10 мг; капсула твердая желатиновая № 1 корпус – краситель синий патентованный V 0,1288 мг, титана диоксид 0,9244 мг, желатин 45,1668 мг; крышечка – краситель синий патентованный V 0,0830 мг, титана диоксид 0,5956 мг, 1 желатин 29,1014 мг. Описание Твердые желатиновые капсулы № 3 (дозировка 30 мг) или № 1 (дозировка 60 мг), корпус и крышечка синего цвета. Содержимое капсул – сферические микрогранулы от почти белого до желтовато-белого цвета.