Фирелбин

• немелкоклеточный рак легкого; • распространенный рак молочной железы; • гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с лечением пероральными глюкокортикостероидами в малых дозах).

• гиперчувствительность к винорелбину или другим винкаалкалоидам, а также к любому из компонентов препарата; • исходное абсолютное число нейтрофилов <1 500 клеток/мкл крови; • исходное число тромбоцитов <100 000 клеток/мкл крови; • инфекционные заболевания в день начала терапии или перенесенные в течение последних 2-х недель; • совместное применение с вакциной против желтой лихорадки; • беременность и период грудного вскармливания; • детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены).

Вводить строго внутривенно. Интратекальное введение может привести к летальному исходу, категорически запрещено! 3 Необходимо предварительное разведение концентрата! Концентрат разводят в 20–50 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций или в 5% растворе декстрозы для инъекций. Приготовленный раствор вводят в виде 6–10 минутной инфузии. Сразу же после завершения инфузии следует ввести не менее 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида для промывания вены. Частоту введения препарата и продолжительность лечения определяет врач. Дозу определяет врач, исходя из результатов гематологического анализа. Режим монотерапии Стандартная доза препарата составляет 25–30 мг/м2 один раз в неделю. Режим комбинированной химиотерапии Стандартная доза препарата составляет 25-30 мг/м2, но частота введения уменьшается – в дни 1 и 5 каждые 3 недели или в дни 1 и 8 каждые 3 недели – в зависимости от протокола противоопухолевой терапии. Коррекции режима дозирования при гематологической токсичности При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 1500 клеток/мкл крови и/или тромбоцитопении <100 000 клеток/мкл крови очередное введение препарата откладывают до восстановления их исходного количества. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста (старше 70 лет) Клинический опыт применения винорелбина у пациентов пожилого возраста не выявил значимых отличий в отношении развития ответа на терапию, однако нельзя полностью исключить возможность повышенной чувствительности к токсическим свойствам винорелбина у некоторых пожилых пациентов. Фармакокинетика винорелбина у пожилых пациентов не изменяется. Применение у детей Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не изучены. Препарат противопоказан у детей. Пациенты с нарушением функции печени Фармакокинетика винорелбина не изменяется у пациентов с печеночной недостаточностью. Тем не менее, в качестве меры предосторожности рекомендуется снижение дозы до 20 мг/м2 и тщательный контроль гематологических показателей у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени. Пациенты с нарушением функции почек 4 Фармакокинетика винорелбина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. В связи с низкой почечной элиминацией винорелбина не требуется снижение дозы препарата при применении у пациентов данной группы. Инструкции по введению раствора для инфузий Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Подготовка к введению и введение препарата должны осуществляться медицинским персоналом, обученным работе с химиотерапевтическими препаратами. Персоналу следует использовать защиту для глаз, одноразовые перчатки, маску и фартук. Раствор для инфузий следует вводить строго внутривенно: до начала введения препарата необходимо убедиться, что игла или катетер точно установлены в вене. При экстравазации следует прекратить вливание, промыть вену 0,9% раствором натрия хлорида, остаток дозы ввести в другую вену. В случае экстравазации для уменьшения риска флебита следует немедленно ввести внутривенно глюкокортикостероиды. Хранение готового раствора для инфузий С микробиологической точки зрения готовый раствор для инфузий следует использовать немедленно. Если раствор не был введен немедленно, медицинский работник берет на себя ответственность за условия и продолжительность его хранения до введения. Длительность такого хранения не должна превышать 24 ч при температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном от света месте (если приготовление раствора происходило в асептических условиях). Неиспользованный раствор должен быть утилизирован согласно регламенту лечебно- профилактического учреждения.

Нежелательные реакции систематизированы по системно-органным классам и перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Системно – Категория Нежелательная реакция органный класс частоты Инфекции и Часто Бактериальные, вирусные и грибковые инвазии инфекции различных локализаций (респираторные, гастроинтестинальные, мочевыводящих путей), от умеренной до 5 средней степени тяжести, обычно обратимые при соответствующем лечении Нечасто Тяжелый сепсис с органной недостаточностью; септицемия Очень редко Осложненная септицемия (в некоторых случаях - с летальным исходом) Частота неизвестна Нейтропенический сепсис Нарушения со Очень часто Миелосупрессия, приводящая в основном к стороны крови и нейтропении (является обратимой, лимфатической количество нейтрофилов восстанавливается системы в течение 5–7 дней, не кумулятивна); анемия Часто Тромбоцитопения Частота неизвестна Фебрильная нейтропения; панцитопения Нарушения со Частота неизвестна Системные аллергические реакции стороны иммунной (анафилаксия, анафилактический шок или системы реакции анафилактоидного типа) Эндокринные Частота неизвестна Синдром неадекватной секреции нарушения антидиуретического гормона Нарушения Редко Тяжелая гипонатриемия метаболизма и Частота неизвестна Анорексия питания Нарушения со Очень часто Неврологические нарушения, включая стороны нервной снижение или потерю сухожильных системы рефлексов. Сообщалось о развитии слабости нижних конечностей при длительном проведении химиотерапии Нечасто Тяжелые парестезии с сенсорными и моторными симптомами, обычно обратимые Частота неизвестна Синдром задней обратимой энцефалопатии 6 Нарушения со Редко Ишемическая болезнь сердца (стенокардия, стороны сердца инфаркт миокарда, в некоторых случаях - с летальным исходом) Очень редко Тахикардия, фибрилляция, нарушения сердечного ритма Нарушения со Нечасто Снижение артериального давления, стороны сосудов повышение артериального давления, ощущение «приливов», похолодание конечностей Редко Снижение артериального давления тяжелой степени, коллапс Нарушения со Нечасто Одышка, бронхоспазм стороны Редко Интерстициальная пневмония (в некоторых дыхательной случаях - с летальным исходом). системы, органов грудной клетки и средостения Частота неизвестна Тромбоэмболия легочной артерии Желудочно- Очень часто Стоматит, тошнота, рвота, запор (в кишечные некоторых случаях приводит к нарушения паралитической кишечной непроходимости) Часто Диарея (обычно умеренной или средней степени тяжести) Редко Паралитическая кишечная непроходимость (лечение может быть продолжено после восстановления нормальной моторики кишечника); панкреатит Нарушения со Очень часто Транзиторное повышение активности стороны печени и печеночных трансаминаз без клинической желчевыводящих симптоматики путей Очень часто Алопеция, обычно умеренной степени 7 Нарушения со Редко Генерализованные кожные реакции стороны кожи и Частота неизвестна Эритема на ладонях и стопах, подкожных тканей гиперпигментация кожи по ходу вены Нарушения со Часто Артралгия, боль в височно-нижнечелюстном стороны суставе, миалгия мышечной, скелетной и соединительной ткани Общие нарушения и Очень часто Реакции в месте введения могут включать реакции в месте эритему, жгучую боль, изменение цвета введения вены и флебит в месте введения (степень 3– 4: 3,7% при монотерапии препаратом) Часто Астения, слабость, лихорадка, боль различной локализации, включая боль в грудной клетке и в области опухоли Редко Некроз тканей в месте введения. Данный эффект может быть уменьшен при правильной установке внутривенной иглы или катетера, а также за счет болюсного введения препарата и обильного промывания вены после окончания инфузии

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов Совместное применение противопоказано: С вакциной против желтой лихорадки: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Совместное применение не рекомендуется: С живыми аттенуированными вакцинами: риск развития генерализованной вакцинальной болезни с летальным исходом. Данный риск увеличивается у пациентов с иммуносупрессией, вызванной основным заболеванием. Рекомендуется использовать инактивированные вакцины в случае их существования. Фенитоин: риск обострения судорожного синдрома из-за уменьшения всасывания фенитоина в желудочно-кишечном тракте при совместном применении с цитотоксическим препаратом; риск увеличения цитотоксичности, или потеря эффективности цитотоксического препарата в результате ускорения его метаболизма в печени. Совместное применение с осторожностью: Антагонисты витамина К: риск кровотечений и тромбозов в случае опухолевых заболеваний. Кроме того, возможно взаимодействие между антикоагулянтами и противоопухолевыми средствами. В случае применения у пациента пероральных антикоагулянтов требуется более частый контроль МНО (международного нормализованного отношения). Макролиды (кларитромицин, эритромицин, телитромицин): риск повышения токсичности антимитотического агента вследствие уменьшения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический и лабораторный мониторинг. При возможности – применение альтернативных антибиотиков. Кобицистат: увеличение нейротоксичности антимитотического агента вследствие снижения его печеночного метаболизма. Тщательный клинический мониторинг. При возможности – коррекция дозы антимитотического агента. При совместном применении принять во внимание: Иммуносупрессоры (циклоспорин, эверолимус, сиролимус, такролимус): выраженная иммуносупрессия с риском лимфопролиферативного синдрома. Взаимодействия, характерные для винкаалкалоидов Совместное применение не рекомендуется: 9 Итраконазол, позаконазол, кетоконазол: повышение нейротоксичности винкаалкалоидов в результате снижения их метаболизма в печени. Совместное применение с осторожностью: Ингибиторы протеазы: повышение токсичности антимитотического агента из-за снижения его метаболизма в печени. Необходим тщательный клинический мониторинг, при возможности – корректировка дозы антимитотического агента. При совместном применении принять во внимание: Митомицин С: повышение легочной токсичности митомицина и винкаалкалоидов. Индукторы и ингибиторы Р-гликопротеина: винкаалкалоиды являются субстратом для Р- гликопротеина, следует соблюдать осторожность при совместном применении винорелбина с препаратами, изменяющими функцию данного транспортного белка. Взаимодействия, характерные для винорелбина Совместное применение винорелбина с другими препаратами с известной миелотоксичностью может усиливать выраженность миелосупрессивных нежелательных реакций. В метаболизме винорелбина участвует изофермент CYP3A4. Совместное применение с сильными ингибиторами данного изофермента (кетоконазол, итраконазол) может повышать концентрацию винорелбина в плазме крови; комбинация с сильными индукторами данного изофермента (рифампицин, фенитоин) может снижать концентрацию винорелбина в плазме крови. Отсутствует взаимное влияние при совместном применении винорелбина с цисплатином в течение нескольких циклов лечения. Однако частота встречаемости гранулоцитопении, ассоциированной с приемом винорелбина в комбинации с цисплатином, была выше, чем при применении винорелбина в монотерапии. В клиническом исследовании I фазы, изучавшем комбинацию винорелбина для в/в введения и лапатиниба, наблюдалось увеличение проявлений нейтропении степени 3/4. В данном исследовании рекомендованная доза винорелбина составляла 22,5 мг/м2 в день 1 и день 8 каждые 3 недели в сочетании с 1000 мг лапатиниба ежедневно. Такая комбинация должна применяться с осторожностью. Пищевые продукты не влияют на фармакокинетические свойства винорелбина. Фармацевтическое взаимодействие Не использовать щелочные растворы для разбавления концентрата (возможно выпадение осадка). Не смешивать готовый раствор для инфузий препарата Винорелбин с другими лекарственными препаратами для внутривенного введения. 10

Препарат следует применять с осторожностью в следующих случаях: 2 • у пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе, у пациентов с тяжелым общим состоянием, при печеночной недостаточности тяжелой степени; • при совместном применении с сильными ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, антагонистами витамина К, макролидами, кобицистатом, ингибиторами протеазы, лапатинибом. Подробную информацию см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия»; • у пациентов из японской популяции (в связи с более частыми случаями развития интерстициальных легочных нарушений у данной категории пациентов). Беременность Данные по применению винорелбина у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных винорелбин продемонстрировал эмбриотоксическое и тератогенное действие. Данные доклинических исследований, а также фармакологическое действие лекарственного препарата позволяют предположить существование потенциального риска токсического действия на эмбрион и плод. Препарат противопоказан во время беременности. Грудное вскармливание Неизвестно, выделяется ли винорелбин в грудное молоко. Невозможно исключить риск токсического действия винорелбина в период грудного вскармливания. Грудное вскармливание должно быть прекращено до начала применения препарата. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания. Влияние на фертильность Мужчины и женщины должны использовать надежные способы контрацепции в период применения препарата, а также в течение трех месяцев после окончания химиотерапии. Пациентам, планирующим рождение детей после завершения лечения, рекомендуется генетическая консультация. Возможна необратимая потеря фертильности в результате лечения винорелбином. Пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы до начала курса лечения препаратом. Препарат предназначен исключительно для внутривенного введения. Интратекальное введение приводит к летальному исходу, категорически запрещено! Применять только по назначению врача. Поскольку ингибирование системы гемопоэза является основным фактором риска, связанным с применением винорелбина, необходим тщательный гематологический контроль в период применения препарата. Перед каждым очередным введением препарата следует определять число лейкоцитов, нейтрофилов, тромбоцитов, концентрацию гемоглобина. Основной нежелательной реакцией, ограничивающей дозу, является нейтропения. Этот эффект не является кумулятивным, имеет надир в диапазоне от 7 до 14 дня после введения, показатели быстро восстанавливаются в течение 5-7 дней. Если количество нейтрофилов становится ниже 1500 клеток/мкл и/или количество тромбоцитов ниже 100 000 клеток/мкл, то введение препарата должно быть отложено до восстановления их количества. В случае подозрения на сопутствующую инфекцию в день начала терапии следует обследовать пациента и оценить соотношение пользы и риска при принятии решения о введении препарата. При появлении одышки, кашля или гипоксии невыясненной этиологии следует обследовать пациента для исключения легочной токсичности. Попадание концентрата на кожу, слизистые оболочки или в глаза может привести к ожогу. Если это произошло, пострадавшие участки следует немедленно и тщательно промыть 0,9% раствором натрия хлорида. Препарат не следует применять одновременно с проведением рентгенотерапии, особенно захватывающей область печени. Не рекомендуется совместное применение с живыми аттенуированными вакцинами, фенитоином, итраконазолом, позаконазолом, кетоконазолом.

1 мл содержит: действующее вещество: винорелбина тартрат 13,85 мг в пересчете на винорелбин 10,00 мг; вспомогательное вещество: вода для инъекций до 1,00 мл. Описание Прозрачная бесцветная или слабо окрашенная жидкость.