Иннонафактор

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов с гемофилией В (врожденной недостаточностью фактора свертывания крови IX) в возрасте от 6 лет и старше.

Гиперчувствительность к нонакогу альфа, или к любому из вспомогательных веществ. Известная гиперчувствительность к белкам хомячков. Детский возраст до 6 лет (опыт применения отсутствует).

Иннонафактор® вводится внутривенно струйно медленно в течение 2-5 минут, после восстановления лиофилизата прилагаемым растворителем. Скорость введения определяется врачом и зависит от переносимости препарата пациентом. Препарат не следует вводить капельно или смешивать с инфузионными растворами, ввиду отсутствия информации о длительном инфузионном введении фактора свертывания крови IX. Доза фактора свертывания крови IX выражается в международных единицах (МЕ). 1 МЕ фактора свертывания крови IX эквивалентна количеству фактора IX в 1 мл плазмы крови здорового человека. Активность фактора свертывания IX в плазме крови выражается либо в процентах (соответствует нормальным значениям плазмы крови человека), либо в международных единицах на единицу объема (МЕ/дл). Расчет требуемой дозы фактора свертывания крови IX основан на эмпирических исследованиях, согласно которым введение 1 МЕ нонакога альфа на кг массы тела повышает активность фактора свертывания IX в плазме крови в среднем на 0,8 – 1,0 МЕ/дл (диапазон вариации - от 0,7 до 1,4 МЕ/дл) у взрослых пациентов. Необходимая доза введения Иннонафактора® рассчитывается по следующей формуле: Необходимое Обратная величина Необходимое повышение количество МЕ степени повышения = Масса тела (в кг) Х активности фактора свертывания Х фактора активности фактора IX (% или МЕ/дл) свертывания IX свертывания IX Таким образом, при среднем повышении активности фактора свертывания IX, соответствующем 0,8 МЕ/дл: Необходимое Необходимое повышение количество МЕ = Масса тела (в кг) Х активности фактора свертывания Х 1,3 МЕ/кг на МЕ/дл фактора IX (% или МЕ/дл) свертывания IX При развитии приведенных ниже в таблице геморрагических состояний, активность фактора IX в плазме крови не должна опускаться ниже указанных уровней (в % от нормальной или в МЕ/дл) в течение соответствующего периода времени. 3 При обширных оперативных вмешательствах заместительную терапию нонакогом альфа необходимо контролировать при помощи коагуляционного анализа (определения активности фактора свертывания крови IХ в плазме крови). Возможны индивидуальные особенности реакции пациентов на лечение фактором свертывания крови IХ, вследствие разных показателей восстановления активности in vivo и периода полувыведения препарата. Применение рекомбинантного фактора свертывания крови IX более 1 раза в сутки, как правило, не требуется. Иннонафактор® может применяться в качестве долгосрочной профилактики кровотечений у пациентов, страдающих тяжелой формой гемофилии В. Средняя доза препарата при применении в качестве вторичной профилактики у пациентов, ранее получавших терапию факторами свертывания, составляет в среднем 40 - 50 МЕ/кг с интервалом введения от 3 до 4 дней. У пациентов молодого возраста может потребоваться сокращение интервалов между введениями или повышение дозы препарата. Таблица расчета доз препарата при различных кровотечениях и в хирургической практике Тяжесть кровотечения Необходимая Периодичность введения (часы)/ или вид оперативного активность продолжительность терапии (дни) вмешательства фактора IX (% или МЕ/дл) Кровотечение: Ранний гемартроз, 20 - 40 Повторные инъекции препарата каждые 24 часа, кровоизлияние в мышцу как минимум 1 день до остановки кровотечения, или кровотечение в полости что определяется по разрешению болевого рта синдрома или заживлению раны. Более выраженные 30 - 60 Повторные инъекции каждые 24 часа в течение 3– гемартроз, кровоизлияние в 4 дней или более, до разрешения болевого мышцу или гематома синдрома и острого нарушения функции. Жизнеугрожающее 60 - 100 Повторные инъекции каждые 8-24 часа до кровотечение устранения угрозы жизни. Оперативное вмешательство: Малое, включая удаление 30 - 60 Повторные инъекции каждые 24 часа, в течение зуба минимум 1 дня, до заживления раны. Обширное 80 - 100 Повторные инъекции каждые 8-24 часа, до (до и после адекватного заживления раны, затем терапия на операции) протяжении не менее 7 дней для поддержания активности фактора IX на уровне 30 – 60 % или МЕ/дл. Дозы и длительность заместительной терапии зависят от степени дефицита фактора свертывания крови IX, локализации и выраженности кровотечения, общего состояния пациента, клинического эффекта проводимой терапии и индивидуальных параметров фармакокинетики пациента. Доза препарата Иннонафактор® может отличаться от доз плазменных препаратов фактора свертывания крови IX. Для обеспечения необходимой активности фактора IX в крови при заместительной терапии рекомендуется контролировать уровень фактора свертывания крови IX в плазме посредством коагуляционного анализа. Применение у пациентов с заболеваниями печени и почек Необходимость изменения дозы препарата Иннонафактор® у пациентов с заболеваниями печени и почек в клинических исследованиях не изучалась. Применение в педиатрии Дети от 6 до 12 лет 4 Расчет требуемой дозы фактора свертывания крови IX у детей от 6 до 12 лет основан на эмпирических исследованиях, согласно которым введение 1 МЕ нонакога альфа на кг массы тела повышает активность фактора свертывания IX в плазме крови в среднем на 0,7 МЕ/дл (диапазон вариации - от 0,31 до 1,0 МЕ/дл) или 0,7% активности FIX. Необходимая доза введения Иннонафактора® у детей от 6 до 12 лет рассчитывается по следующей формуле: Необходимое Обратная величина Необходимое повышение количество МЕ степени повышения = Масса тела (в кг) Х активности фактора свертывания Х фактора свертывания активности фактора IX (% или МЕ/дл) IX свертывания IX Для повышения активности фактора IX на 0,7 МЕ/дл доза рассчитывается следующим образом: Необходимое Необходимое повышение количество МЕ = Масса тела (в кг) Х активности фактора свертывания Х 1,4 МЕ/кг на МЕ/дл фактора свертывания IX (% или МЕ/дл) IX Профилактическое лечение Дети от 6 до 12 лет У детей младше 12 лет в зависимости от индивидуальных особенностей фармакокинетики, возраста, типа кровотечения, физической активности, в некоторых случаях могут использоваться более высокие дозы или укороченный интервал введения препарата Иннонафактор®. Пациенты в возрасте 65 лет и старше В клинических исследованиях препарата Иннонафактор® не было включено достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, что не позволяет оценить различие ответа на лечение по сравнению с более молодым возрастом. При назначении препарата Иннонафактор ® пациентам различного возраста может потребоваться индивидуальная коррекция дозы препарата. Правила приготовления раствора для внутривенного введения 1) Тщательно вымойте руки перед проведением нижеописанных процедур и выполняйте правила асептики в процессе приготовления и введения раствора препарата. 2) Открытые медицинские материалы используйте, по возможности, быстро, чтобы сократить до минимума время их контакта с атмосферным воздухом. 3) Возьмите флакон с препаратом и растворителем, вынутые из холодильника, и слегка нагрейте, например, подержав их в руках. Не допускается нагревание препарата выше 37 С. 4) Поставьте оба флакона на чистую ровную поверхность. 5) Снимите защитную пластиковую накладку с каждого флакона. 6) Обработайте резиновые пробки флаконов салфеткой спиртовой. Дайте им высохнуть перед использованием. Не прикасайтесь руками или другими предметами к обработанным поверхностям. 7) Откройте блистерную упаковку канюли. Снимите защитный колпачок с иглы канюли. 8) Введите пластиковую иглу канюли вертикально в центр резиновой пробки флакона с растворителем до упора (рис. 1). 5 Рисунок 1 9) Откройте блистерную упаковку шприца, отогнув до середины бумажное покрытие, откройте синюю защитную крышечку канюли и вставьте шприц в отверстие канюли (рис. 2). Убедитесь в плотности соединения. Рисунок 2 10) Переверните флакон вверх дном и отберите в шприц, указанное ниже количество растворителя, плавно оттягивая поршень, • для дозировки 250 МЕ – 2,5 мл; • для дозировки 500 МЕ – 5 мл; • для дозировки 1000 МЕ – 10 мл. 11) Откройте блистерную упаковку второй канюли, снимите защитный колпачок с иглы и введите пластиковую иглу в центр резиновой пробки флакона с препаратом, до упора (см. п.8), колпачок при этом закрыт. 12) Удалите наполненный шприц из первой канюли (см. поз. 10), оставив переходник в пробке флакона с остатком растворителя. Следите за тем, чтобы кончик шприца не соприкасался с рукой или другими посторонними предметами. 13) Откройте синюю защитную крышечку второй канюли, помещенной на флакон с лиофилизатом, и вставьте в нее наполненный шприц с растворителем. 6 Убедитесь в плотности соединения. 14) Осторожно нажимая на стержень поршня и слегка наклоняя флакон, медленно введите соответствующий объем растворителя (см. п. 10) по стенке флакона через канюлю, избегая пенообразования и соприкосновения иглы с раствором препарата. Эффект «вспенивания» появляется, если растворитель попадает непосредственно на лиофилизат. 15) Осторожно покачивайте флакон круговыми движениями, пока лиофилизат не растворится полностью. Не встряхивайте флакон. При наличии любых включений или мутности не используйте приготовленный раствор. 16) Держа флакон в слегка наклоненном положении, медленно и плавно оттягивая поршень, отберите из него весь приготовленный раствор в шприц через канюлю. Перевернув флакон вверх дном, удалите пузырьки воздуха из шприца (рис. 3). Отложите флакон со шприцем и канюлей до следующей манипуляции. Рисунок 3 17) Откройте блистерную упаковку катетера для периферических вен. 18) Не меняя положения поршня, удалите наполненный шприц из канюли, оставив ее в пробке пустого флакона. 19) Снимите защитную заглушку с трубки катетера. Присоедините шприц к катетеру. Убедитесь в плотности соединения. 20) Обработайте место инъекции прилагаемой салфеткой спиртовой. 21) Снимите защитный колпачок с иглы катетера. Удалите воздух из присоединенной системы для внутривенного введения и введите раствор внутривенно струйно медленно (в течение 2–5 минут), закрепив иглу пластырем фиксирующим. 22) Обеспечьте безопасную утилизацию всех использованных материалов. Если необходимо ввести более одной дозы препарата, аналогичным образом приготовьте раствор во флаконе из другой упаковки, используя прилагаемый растворитель, а затем соедините растворы в шприце большего объема (не прилагается) и введите приготовленный раствор в обычном порядке. Приготовленный раствор должен использоваться сразу после разведения. Если инъекция по какой-либо причине откладывается, флакон с раствором препарата следует хранить при температуре от 2 до 8 °С не более 3 часов без замораживания. Неиспользованный за это время раствор не должен применяться, он подлежит утилизации. 7 Агглютинация эритроцитов в шприце или системе для внутривенного введения С целью снижения вероятности развития агглютинации в шприце или системе для внутривенного введения целесообразно ограничить попадание в них крови при введении препарата. В случае развития агглютинации эритроцитов в системе или шприце необходимо утилизировать использовавшиеся расходные материалы (систему для внутривенных инфузий, шприц и раствор препарата Иннонафактор®) и повторить введение с использованием новой упаковки препарата.

Лечение препаратом нонаког альфа в некоторых случаях может сопровождаться развитием нежелательных реакций, частота которых представлена ниже. Классификация нежелательных побочных реакций по частоте развития: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100, но <1/10), нечастые (≥1/1000, но <1/100), не известно (невозможно оценить по данным, которые есть в наличии). Нежелательные реакции, приведенные ниже, зарегистрированы в клинических исследованиях и при применении препарата после регистрации. Нежелательные побочные реакции указаны по степени их убывания в рамках каждой группы. Наиболее значимыми побочными эффектами являются: анафилаксия, флегмона, флебит и образование нейтрализующих антител. Органы и системы Очень часто Часто (≥1/100, но Нечасто Частота по классификации (≥1/10) <1/10 (≥1/1000, но неизвестна MedDRA <1/100) Инфекционные и Воспаление паразитарные подкожно- заболевания жировой клетчатки в месте инфузии1 Нарушение со Развитие стороны крови и ингибитора к лимфатической фактору системы свертывания крови IX2 Нарушение со Гиперчувствитель Анафилактические стороны иммунной ность3 реакции* системы Нарушение со Головная боль4 Головокружение Сонливость. стороны нервной Дисгевзия Тремор системы Нарушение со Нарушение зрения5 стороны органа зрения Нарушение со Тахикардия6 стороны сердца 1 Включая воспаление подкожно-жировой клетчатки. 2 Образование временного ингибитора в низком титре. 3 Включая гиперчувствительность, ангионевротический отек, бронхоспазм, хрипы, нарушение дыхания и ларингоспазм. 4 Включая мигрень, синусовую головную боль. 5 Включая мерцающую скотому и нарушение зрения. 6 Включая увеличение частоты сердечных сокращений, синусовую тахикардию. 8 Нарушение со Флебит Гипотензия8 Синдром верхней стороны сосудов Приливы жара7 полой вены9* Тромбоз глубоких вен* Тромбоз* Тромбофлебит* Нарушение со Кашель10 стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нарушение со Тошнота, рвота стороны желудочно- кишечного тракта Нарушение со Сыпь11, стороны кожи и крапивница подкожных тканей Нарушение со Инфаркт почки12 стороны почек и мочевыводящих путей Общие расстройства Лихорадка Дискомфорт в Неадекватный и нарушение в месте грудной клетке13 терапевтический введения Реакции в месте ответ* введения препарата14 Боль в месте проведения инфузии15 Лабораторные и Неадекватная инструментальные степень данные восстановления активности фактора свертывания крови IX16 Частота развития нежелательных реакций в педиатрической популяции (от 6 до 18 лет) В клинических исследованиях препарата Иннонафактор® у детей от 6 до 18 лет не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции.

Лекарственного взаимодействия не описано.

Влияние препарата Иннонафактор® на репродуктивную систему в ходе доклинических исследований на животных не оценивалось. Учитывая редкость возникновения гемофилии В у женщин, данные о применении препаратов фактора свертывания крови IX при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют. В связи с чем применять препарат Иннонафактор® у беременных женщин следует только при наличии жизненных показаний. Гиперчувствительность Внутривенное введение любых белковых препаратов, в том числе рекомбинантного фактора свертывания крови IX, может сопровождаться развитием реакции гиперчувствительности, связанной с наличием следовых остаточных количеств белков штамма-продуцента, переносимых в ходе технологического процесса производства. При использовании рекомбинантного фактора свертывания крови IX возможно также развитие анафилактических и анафилактоидных реакций. Кроме этого, аллергические реакции могут быть связаны с появлением ингибиторных антител к фактору свертывания крови IX, в связи с чем пациенты с аллергическими реакциями в анамнезе должны быть обследованы на наличие ингибиторов. Необходимо учитывать, что у пациентов, имеющих ингибиторы к фактору свертывания крови IX, может отмечаться повышение риска анафилактических реакций и при последующих введениях фактора свертывания крови IX. Имеются данные о более высоком риске образования ингибиторных антител, а также развития острых реакций гиперчувствительности у пациентов с делецией гена фактора свертывания крови IX. В случае выявления у пациентов делеции гена, кодирующего синтез фактора свертывания крови IX, необходимо тщательное наблюдение за возможным развитием клинических проявлений острых реакций гиперчувствительности, особенно в течение начальной фазы терапии. Пациентов необходимо информировать о ранних клинических признаках реакций гиперчувствительности, в том числе появлении затруднения дыхания, крапивницы, кожного зуда, развитии отека, ощущения сдавления грудной клетки, бронхоспазма, ларингоспазма, свистящего дыхания, артериальной гипотензии, снижения четкости зрения и анафилаксии. При развитии аллергической реакции или анафилактического шока необходимо немедленно прекратить введение препарата Иннонафактор® и начать соответствующую стандартную терапию. При развитии тяжелых аллергических реакций следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной гемостатической терапии. Принципы лечения зависят от вида и тяжести побочных эффектов. Формирование ингибиторных антител (ингибиторов) У пациентов, ранее получавших терапию препаратами фактора свертывания крови IX, иногда отмечается образование активных нейтрализующих антител (ингибиторов). Анализ на наличие ингибиторов к фактору свертывания крови IХ, титр которых измеряется в единицах Бетезда (БЕ), проводится при невозможности достичь ожидаемого уровня активности фактора свертывания крови IХ или остановить кровотечение при введении рассчитанной дозы, с помощью адекватных тестов. При наличии высоких концентраций ингибиторов к фактору свертывания крови IX терапия нонакогом альфа может оказаться неэффективной. В данном случае может потребоваться использование альтернативных методов лечения. Ведение таких пациентов должно осуществляться врачами, имеющими опыт лечения пациентов с гемофилией В. При попытках индукции иммунной толерантности у пациентов гемофилией В, вырабатывающих ингибиторы фактора свертывания крови IX и имевших аллергические реакции в анамнезе, отмечались случаи развития нефротического синдрома. Безопасность и эффективность применения препарата Иннонафактор® с целью индукции иммунной толерантности не определены. 10 Тромбозы Несмотря на то, что препарат Иннонафактор® не содержит других активных веществ, необходимо учитывать риск развития тромбозов и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Поскольку назначение ранее применявшихся факторов свертывания крови II, IX, X в комбинации и протромбинового комплекса ассоциировалось с развитием тромбоэмболических осложнений, риск их развития будет возрастать при лечении препаратами фактора свертывания крови IX пациентов, страдающих ДВС синдромом и пациентов с признаками фибринолиза. Учитывая потенциальный риск тромбоэмболий при введении рекомбинантного фактора свертывания крови IX пациентам, страдающим заболеваниями печени, в послеоперационном периоде, имеющим риск развития тромбозов или ДВС-синдрома, необходимо осуществление наблюдения для выявления ранних проявлений тромботических осложнений с использованием соответствующих тестов, а при их развитии – проведение соответствующего лечения. В каждой из этих ситуаций следует оценивать соотношение потенциальной пользы терапии рекомбинантным фактором свертывания крови IX и риска развития этих осложнений. Сердечно-сосудистые факторы риска У кардиологических пациентов высокого риска заместительная терапия препаратом нонаког альфа может повысить риск развития сердечно-сосудистых осложнений. Нефротический синдром Сообщалось о развитии нефротического синдрома после попытки индукции иммунной толерантности у пациента с гемофилией B с ингибиторами фактора IX и аллергической реакцией в анамнезе. Безопасность и эффективность применения препарата нонаког альфа для индукции иммунной толерантности не установлена. Особые группы населения Не было получено достаточных данных из клинических исследований нонакога альфа по лечению гемофилии В у ранее не леченных пациентов.

Лиофилизат. Флакон с лиофилизатом содержит: действующее вещество: нонаког альфа (rFIX) 250 МЕ 500 МЕ 1000 МЕ; вспомогательные вещества: гистидин 3,88 мг, 7,76 мг, 15,52 мг; сахароза 25,0 мг, 50,0 мг, 100,0 мг; глицин 48,8 мг, 97,6 мг, 195,2 мг; натрия хлорид 5,85 мг, 11,7 мг, 23,4 мг; полисорбат 80 0,14 мг, 0,28 мг, 0,56 мг. Растворитель. Флакон с растворителем содержит воду для инъекций 5 мл или 10 мл. Описание: аморфная масса белого цвета.