Кадсила

Лечение пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших лечение трастузумабом и таксаном (последовательно или в комбинации), которые получали предшествующее лечение метастатического заболевания или у которых произошло прогрессирование заболевания во время или в течение 6-ти месяцев после завершения адъювантной терапии. Адъювантная терапия пациентов с ранним HER2-положительным раком молочной железы и инвазивной остаточной опухолью после неоадъювантной терапии таксаном и трастузумабом.

Повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и к другим компонентам препарата. Инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии. Беременность и период грудного вскармливания. Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены). Диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит. Узловая регенеративная гиперплазия печени. Симптоматическая застойная сердечная недостаточность. Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), тяжелое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печеночных аминотрансфераз >3× верхней границы нормы (ВГН) при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены). 6 Застойная сердечная недостаточность в анамнезе; одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 месяцев перед началом лечения; количество тромбоцитов <100 000/мм3 перед началом лечения; периферическая нейропатия ≥3 степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены).

Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила® (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин® (трастузумаб). 7 Препарат Кадсила® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях. Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила®. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2.0 по результатам гибридизации in situ (ISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Используемые методы тестирования должны быть валидированы. В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила®) и номер серии. Замена препарата Кадсила® на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом. Режим дозирования Рекомендуемая доза препарата Кадсила® составляет 3.6 мг/кг массы тела 1 раз в 3 недели (21-дневный цикл) в виде внутривенной капельной инфузии. Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной внутривенной капельной инфузии. Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и, по меньшей мере, в течение 90 минут после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов. Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 минут, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 минут после окончания инфузии. Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила® при появлении у пациента признаков инфузионной реакции. В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить. В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии cледует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи. Длительность терапии У пациентов с ранним раком молочной железы терапию препаратом Кадсила® следует продолжать в течение 14 циклов или до рецидива заболевания или непереносимой токсичности. 8 У пациентов с метастатическим раком молочной железы терапию препаратом Кадсила® следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности. Пропуск в плановом введении При пропуске в плановом введении препарата Кадсила® необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями. Коррекция дозы Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила®. Соответствующие рекомендации приведены ниже в Таблицах 1-2. Если дозу препарата Кадсила® пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя. Таблица 1. Схема снижения дозы препарата Кадсила® Правила снижения дозы Рекомендуемая доза (начальная доза 3.6 мг/кг) 1-ое снижение дозы 3 мг/кг 2-ое снижение дозы 2.4 мг/кг Необходимость дальнейшего снижения Полностью прекратить терапию дозы Таблица 2. Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила® Нежелательная Тяжесть Изменение терапии реакция Коррекция дозы при метастатическом раке молочной железы Повышение 2-я степень (2.5 - ≤5  Продолжить терапию без изменения активности ВГН) дозы. печеночных 3-я степень (5 - ≤20  Прервать терапию до снижения аминотрансфераз ВГН) тяжести до ≤2 степени, затем (АЛТ/АСТ) снизить дозу (см. таблицу 1). 4-я степень (20  ВГН) Прекратить терапию. Гипербилирубинемия 2-я степень (1.5 - ≤3  Прервать терапию до снижения ВГН) тяжести до ≤1 степени, затем возобновить лечение в той же дозе. 3-я степень (3 - ≤10  Прервать терапию до снижения ВГН) тяжести до ≤1 степени, затем снизить дозу (см. таблицу 1). 4-я степень (10  ВГН) Прекратить терапию. Лекарственное Активность печеночных Полностью прекратить терапию при поражение печени аминотрансфераз в отсутствии другой возможной 9 сыворотке крови >3 × причины повышения активности ВГН при общем ферментов печени и показателя билирубине >2 × ВГН билирубина, например, при метастазах в печень или сопутствующем приеме препарата. Узловая Любая степень Полностью прекратить терапию. регенеративная гиперплазия Тромбоцитопения 3-я степень (25000 - Прервать терапию до снижения 50000/мм3) тяжести до ≤1 степени (показатель тромбоцитов ≥75000/мм3), затем возобновить лечение в той же дозе. 4-я степень 25000/мм ) Прервать терапию до снижения 3 тяжести до ≤1 степени (показатель тромбоцитов ≥75000/мм3), затем снизить дозу (см. таблицу 1). Дисфункция левого Симптоматическая Прекратить терапию. желудочка застойная сердечная недостаточность ФВЛЖ <40% Прервать терапию. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. При подтверждении ФВЛЖ <40% прекратить терапию. ФВЛЖ 40%-45% и Прервать терапию. Провести снижение ≥10% по повторную оценку ФВЛЖ через 3 сравнению с исходным недели. Если ФВЛЖ не значением восстановилась до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением, прекратить терапию. ФВЛЖ 40%-45% и Продолжить терапию. Провести снижение <10% по повторную оценку ФВЛЖ через 3 сравнению с исходным недели. значением ФВЛЖ >45% Продолжить терапию. Токсичность со Интерстициальная Полностью прекратить терапию. стороны легких болезнь легких или пневмонит Периферическая 3-4-я степень Прервать терапию до снижения нейропатия тяжести до ≤2 степени. Коррекция дозы при раннем раке молочной железы Повышение 2-3-я степень (>3.0 - ≤20 Прервать терапию до снижения активности АЛТ  ВГН в день планового тяжести до ≤1 степени, затем введения) снизить дозу (см. таблицу 1). 4-я степень(20  ВГН в Прекратить терапию. любое время) Повышение 2-я степень (>3.0 - ≤5  Прервать терапию до снижения активности АСТ ВГН в день планового тяжести до ≤1 степени, затем введения) возобновить лечение в той же дозе. 10 3-я степень (>5.0 - ≤20  Прервать терапию до снижения ВГН в день планового тяжести до ≤1 степени, затем введения) снизить дозу (см. таблицу 1). 4-я степень(20  ВГН в Прекратить терапию. любое время) Гипербилирубинемия Общий билирубин 1.0 - Прервать терапию до снижения ≤2.0  ВГН в день показателя общего билирубина ≤1.0 планового введения х ВГН, затем снизить дозу (см. таблицу 1). Общий билирубин 2.0 Прекратить терапию.  ВГН в любое время Узловая Любая степень Полностью прекратить терапию. регенеративная гиперплазия Тромбоцитопения 2-3-я степень в день Прервать терапию до снижения планового введения тяжести до ≤1 степени (показатель (25000 - 75000/мм3) тромбоцитов ≥75000/мм3), затем возобновить лечение в той же дозе. Если пациенту требуется отложить введение 2 раза из-за тромбоцитопении, следует рассмотреть снижение дозы (см. таблицу 1). 4-я степень в любое Прервать терапию до снижения время 25000/мм3) тяжести до ≤1 степени (показатель тромбоцитов ≥75000/мм3), затем снизить дозу (см. таблицу 1). Дисфункция левого ФВЛЖ <45% Прервать терапию. Провести желудочка повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. При подтверждении ФВЛЖ <45% прекратить терапию. ФВЛЖ 45% - ˂50% и Прервать терапию. Провести снижение ≥10% по повторную оценку ФВЛЖ через 3 сравнению с исходным недели. Если ФВЛЖ сохраняется на значением* уровне <50% и не восстановилась до значений в пределах <10% по сравнению с исходным значением, прекратить терапию. ФВЛЖ 45% - ˂50% и Продолжить терапию. Провести снижение <10% по повторную оценку ФВЛЖ через 3 сравнению с исходным недели. значением* ФВЛЖ ≥50% Продолжить терапию. Сердечная Симптоматическая Прекратить терапию. недостаточность застойная сердечная недостаточность, Систолическая дисфункция левого желудочка 3-4-й степени или сердечная 11 недостаточность 3-4-й степени или сердечная недостаточность 2 степени с одновременным показателем ФВЛЖ <45% Периферическая 3-4-я степень Прервать терапию до снижения нейропатия тяжести до ≤2 степени. Токсичность со Интерстициальная Полностью прекратить терапию. стороны легких болезнь легких или пневмонит Пневмонит, 2-я степень Прекратить терапию, если явление связанный с лучевой не разрешилось после стандартного терапией лечения. 3-4-я степень Прекратить терапию. АЛТ = аланинаминотрансфераза АСТ = аспартатаминотрансфераза ФВЛЖ = фракция выброса левого желудочка ВГН  верхняя граница нормы *Перед началом терапии препаратом Кадсила®.

Резюме профиля безопасности Безопасность трастузумаба эмтанзина оценивали в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы. Наиболее частыми (>0.5%) серьезными нежелательными реакциями были кровотечения, повышение температуры тела, тромбоцитопения, одышка, боли в животе, костно- мышечные боли и рвота. Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями были тошнота, повышенная утомляемость, костно-мышечные боли, кровотечения, головная боль, повышение 14 активности печеночных аминотрансфераз, тромбоцитопения и периферическая нейропатия. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3 степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI-CTCAE) были тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость и гипокалиемия. В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов и категорий частоты медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных). Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени серьезности, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI-CTCAE). Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции мочевыводящих путей. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – тромбоцитопения, анемия; часто – нейтропения, лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто – лекарственная гиперчувствительность. Нарушения обмена веществ и питания: часто – гипокалиемия. Нарушения психики: очень часто – бессонница. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая нейропатия, головная боль; часто – головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти. Нарушения со стороны органа зрения: часто – сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение. Нарушения со стороны сердца: часто – дисфункция левого желудочка. Нарушения со стороны сосудов: очень часто – кровотечения; часто – повышение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто – пневмонит (интерстициальная болезнь легких). 15 Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто – диспепсия, кровоточивость десен. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто – повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто – явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь, зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – костно-мышечная боль, артралгия, миалгия. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения; часто – периферические отеки, озноб; нечасто – экстравазация в месте инфузии. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто – инфузионные реакции; нечасто – радиационный пневмонит. Выше представлена объединенная информация за весь период лечения пациентов в исследованиях метастатического (среднее количество циклов терапии трастузумабом эмтанзином составило 10) и раннего (среднее количество циклов терапии трастузумабом +эмтанзином составило 14) рака молочной железы. Описание отдельных нежелательных реакций Тромбоцитопения Частота случаев тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов) составила 24.9% у пациентов с метастатическим раком молочной железы; тромбоцитопения была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии трастузумабом эмтанзином (2.6%). Частота случаев тромбоцитопении составила 28.5% у пациентов с ранним раком молочной железы; тромбоцитопения была наиболее часто встречающейся нежелательной реакцией всех степеней и ≥3 степени тяжести, а также наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии трастузумабом эмтанзином (4.2%), прерыванию терапии и снижению дозы. Большая часть случаев тромбоцитопении была 1 или 2 степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм3), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-ой день после введения препарата. В последующие дни данный 16 показатель увеличивался и к моменту следующего введения препарата достигал 0 или 1 степени тяжести (≥75000/мм3). Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов-выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3 или 4 степени (<50000/мм3) на фоне терапии трастузумабом эмтанзином составила 8.7% у пациентов с метастатическим раком молочной железы и 5.7% у пациентов с ранним раком молочной железы. Информация по коррекции дозы в случае развития тромбоцитопении представлена в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания». Кровотечения Кровотечения отмечались у 34.8% пациентов с метастатическим раком молочной железы; из них частота тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составила 2.2%. Кровотечения отмечались у 29% пациентов с ранним раком молочной железы; из них частота тяжелых кровотечений (≥3 степени тяжести) составила 0.4%, включая одно явление 5 степени тяжести. В отдельных случаях на фоне приема трастузумаба эмтанзина пациенты также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом у пациентов с метастатическим и ранним раком молочной железы. Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ) При применении трастузумаба эмтанзина отмечалось повышение активности печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови (1-4 степени тяжести), в основном временного характера (см. раздел «Особые указания»). Наблюдалось накопительное влияние трастузумаба эмтанзина на активность печеночных аминотрансфераз, которое обычно было обратимым после прекращения терапии. Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24.2% пациентов с метастатическим раком молочной железы. Повышение активности АСТ и АЛТ 3 или 4 степени тяжести наблюдалось у 4.2% и 2.7% пациентов с метастатическим раком молочной железы, соответственно и, как правило, происходило в начале терапии (на 1-6 цикле). Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 32.4% пациентов с ранним раком молочной железы; явления 3 и 4 степени тяжести наблюдались у 1.5% пациентов. Как правило, нарушения функции печени ≥3 степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, 17 позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила® в рекомендуемой или сниженной дозе. Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC, площадь под кривой «концентрация-время»), максимальной концентрации (Cмакс) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от Cмакс DM1 не наблюдалось. Информация по коррекции дозы в случае повышения активности печеночных аминотрансфераз представлена в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания». Нарушение функции левого желудочка сердца Частота случаев дисфункции левого желудочка у пациентов с метастатическим раком молочной железы составила 2.2%; в большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка 1 или 2 степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3 или 4 степени тяжести наблюдались с частотой 0.4% у пациентов с метастатическим раком молочной железы. В наблюдательном исследовании у ~22% пациентов с метастатическим раком молочной железы и ФВЛЖ 40-49% на исходном уровне регистрировались случаи снижения ФВЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем и/или застойная сердечная недостаточность. У большинства из этих пациентов имелись другие факторы риска со стороны сердечно- сосудистой системы. Частота случаев дисфункции левого желудочка у пациентов с ранним раком молочной железы составила 3.0%; явления 3 или 4 степени тяжести отмечались у 0.5% пациентов. Информация по коррекции дозы в случае дисфункции левого желудочка представлена в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания». Периферическая нейропатия При применении трастузумаба эмтанзина наблюдались явления периферической нейропатии, в основном 1 степени тяжести и преимущественно сенсорной. У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота явлений периферической нейропатии составила 29.0% и 8.6% для явлений ≥2 степени тяжести. У пациентов с ранним раком молочной железы общая частота явлений периферической нейропатии составила 32.3% и 10.3% для явлений ≥2 степени тяжести. Инфузионные реакции Инфузионные реакции характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: «приливы», озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия. 18 Частота инфузионных реакций при применении трастузумаба эмтанзина составила 4.0% у пациентов с метастатическим раком молочной железы; наблюдалось 6 инфузионных реакций 3 степени тяжести, случаев 4 степени тяжести не отмечено. Частота инфузионных реакций при применении трастузумаба эмтанзина составила 1.6% у пациентов с ранним раком молочной железы; случаев 3 или 4 степени тяжести не отмечено. Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии. Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы. Информация по коррекции дозы в случае развития инфузионных реакций представлена в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания». Реакции гиперчувствительности Частота реакций гиперчувствительности составила 2.6% у пациентов с метастатическим раком молочной железы, при этом отмечалось по одному случаю реакции гиперчувствительности 3 и 4 степени тяжести. Частота реакций гиперчувствительности составила 2.7% у пациентов с ранним раком молочной железы, при этом частота явлений 3 или 4 степени тяжести составила 0.4%. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой или средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения. Информация по коррекции дозы в случае развития реакций гиперчувствительности представлена в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания». Экстравазация При применении трастузумаба эмтанзина наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения. Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 часов после инфузии и обычно были легкой или средней степени тяжести. При пострегистрационном применении очень редко отмечались случаи повреждения эпидермиса или некроза после экстравазации. При проведении инфузии препарата Кадсила® следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила® отсутствует. Изменения в лабораторных показателях Таблица 3. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила® у пациентов с метастатическим раком молочной железы 19 Все степени Степень Степень тяжести тяжести 3 тяжести 4 % % % Показатели функции печени Повышение концентрации билирубина 21 <1 0 Повышение активности АСТ 98 8 <1 Повышение активности АЛТ 82 5 <1 Гематологические показатели Снижение количества тромбоцитов 85 14 3 Снижение концентрации гемоглобина 63 5 1 Снижение числа нейтрофилов 41 4 <1 Электролиты Снижение концентрации калия 35 3 <1 Таблица 4. Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила® у пациентов с ранним раком молочной железы Все степени Степень Степень тяжести тяжести 3 тяжести 4 % % % Показатели функции печени Повышение концентрации билирубина 11 0 0 Повышение АСТ 79 <1 0 Повышение АЛТ 55 <1 0 Гематологические показатели Снижение количества тромбоцитов 51 4 2 Снижение концентрации гемоглобина 31 1 0 Снижение числа нейтрофилов 24 1 0 Электролиты Снижение концентрации калия 26 2 <1

Отдельных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось. Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила® из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина). Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует. Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила® до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3 периода полувыведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4). Если терапию препаратом Кадсила® нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении c мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Особые указания Препарат Кадсила® должен назначаться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH). Терапия препаратом Кадсила® должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии. Нарушения со стороны легких При применении препарата Кадсила® зарегистрированы случаи интерстициальной болезни легких (ИБЛ), в частности, пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или к летальному исходу (см. раздел «Побочное действие»). Признаки и симптомы ИБЛ включали одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких. 21 Терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить, если диагностирована ИБЛ или пневмонит, за исключением случаев радиационного пневмонита у пациентов, получающих адъювантную терапию препаратом Кадсила®, когда терапию следует полностью прекратить при развитии радиационного пневмонита ≥3 степени или 2 степени, не разрешившегося после стандартного лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, а также получающих сопутствующую лучевую терапию легких, риск развития нарушений со стороны легких может быть повышен. Гепатотоксичность Гепатотоксичность препарата Кадсила® в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1-4 степени, для которого характерен эффект накопления (см. раздел «Побочное действие») и временный характер. Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8 день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1 степени или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1 степени или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии (см. раздел «Побочное действие»). Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности, узловой регенеративной гиперплазии (УРГ) печени, а также фатального лекарственно- индуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила®. У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени), может быть повышен риск развития гепатотоксичности 3-5 степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе «Способ применения и дозы». Эффективность и безопасность препарата Кадсила® не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2.5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1.5×ВГН перед началом лечения. 22 Терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН. У пациентов, получавших препарат Кадсила®, были выявлены случаи УРГ при проведении биопсии. УРГ – редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа. Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными компьютерной томографии печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ. Дисфункция левого желудочка На фоне терапии препаратом Кадсила® повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Побочное действие»). Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были: возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (>25 кг/м2). Перед назначением препарата Кадсила®, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 месяца следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию. Не изучались эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила® у пациентов с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе; одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией; при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии; с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 месяцев до начала лечения. В наблюдательном исследовании в рамках реальной клинической практики у ~22% пациентов с метастатическим раком молочной железы и ФВЛЖ 40-49% на исходном 23 уровне регистрировались случаи снижения ФВЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем и/или застойная сердечная недостаточность. У большинства из этих пациентов имелись другие факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Решение о применении препарата Кадсила® у пациентов с метастатическим раком молочной железы и низким значением ФВЛЖ должно быть принято только после всесторонней оценки соотношения пользы и риска; у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию сердца (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила® или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила® приведены в разделе «Способ применения и дозы». Инфузионные реакции У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила® не установлены. В ходе лечения препаратом Кадсила®, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций. Инфузионные реакции (в связи с синдромом высвобождения цитокинов) проявлялись одним или несколькими симптомами: «приливами», ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В целом наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми (см. раздел «Побочное действие») и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение от нескольких часов до 1-го дня после окончания инфузии. При развитии тяжелой реакции на инфузию терапию препаратом Кадсила® следует прервать до полного разрешения признаков и симптомов. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, терапию препаратом Кадсила® следует полностью отменить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Реакции гиперчувствительности У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила® не установлены. 24 В ходе лечения препаратом Кадсила® следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций. Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях. В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи. В случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила® следует полностью отменить. Кровотечения При применении препарата Кадсила® зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации, в том числе в центральной нервной системе, дыхательной системе, желудочно-кишечном тракте. Отдельные случаи закончились летальным исходом. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила® также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. В случаях, когда одновременное применение указанных лекарственных средств с препаратом Кадсила® необходимо по медицинским показаниям, следует соблюдать осторожность, а также проводить дополнительный мониторинг. Тромбоцитопения Сообщалось о частых случаях тромбоцитопении (снижение количества тромбоцитов) при применении препарата Кадсила®, что являлось наиболее частой причиной прекращения терапии, снижения дозы или прерывания терапии (см. раздел «Побочное действие»). Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов-выходцев из стран Азии (см. раздел «Побочное действие»). Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм3, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в том числе низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила®. Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила® у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм3 перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3 и более степени тяжести (<50000/мм3) 25 терапию препаратом Кадсила® следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1-й степени тяжести (≥75000/мм3) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Нейротоксичность Зарегистрированы случаи периферической нейропатии, большинство из которых имели 1- ю степень тяжести. В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия. Эффективность и безопасность препарата Кадсила® не изучены у пациентов с метастатическим раком молочной железы и периферической нейропатией ≥3 степени тяжести, а также у пациентов с ранним раком молочной железы и периферической нейропатией ≥2 степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила® следует прервать в случае развития периферической нейропатии 3 или 4 степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего ≤2 степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности. Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата Кадсила® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Следует придерживаться локальной практики по утилизации. Необходимо строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и игл: • Иглы и шприцы нельзя использовать повторно. • Использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость). Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности, а также расходных материалов, должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести (см. подраздел «Нарушения функции печени» раздела «Фармакологические свойства», раздел «Способ применения и дозы», раздел «Особые указания»). Значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения. Дисфункция левого желудочка (см. раздел «Особые указания», подраздел «Дисфункция левого желудочка»). Одновременное проведение антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной терапии. Женщины с детородным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины с детородным потенциалом, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила®, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила® и в течение 7 месяцев после введения последней дозы. В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей. Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 месяцев после последнего приема препарата Кадсила®. Пациенты пожилого возраста Коррекции начальной дозы препарата Кадсила® у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется. Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила® у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных. Пациенты детского возраста Эффективность и безопасность препарата Кадсила® у детей и подростков (˂18 лет) не установлены. Нарушение функции почек Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (КК 60-89 мл/мин) и средней (КК 30-59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелым и терминальным нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не установлена. Нарушение функции печени Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется (см. подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов» раздела «Фармакологические свойства»). Исследования препарата Кадсила® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. При применении препарата Кадсила® у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени следует 12 проявлять осторожность в связи с известной гепатотоксичностью препарата (см. раздел «Особые указания»). Подготовка к введению Препарат Кадсила® вводят только внутривенно капельно! Вводить препарат внутривенно струйно или болюсно нельзя! Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Внимание! Препарат Кадсила® несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Препарат Кадсила® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор препарата Кадсила® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс). При проведении инфузии с использованием 0.9% раствора натрия хлорида обязательно применение инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфирсульфона (PES) с диаметром пор 0.2-0.22 мкм. В случае использования 0.45% раствора натрия хлорида применение встроенного инфузионного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0.2-0.22 мкм не требуется. Раствор препарата Кадсила® не содержит консервантов и предназначен для однократного использования. Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий 1) Стерильным шприцем медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг препарата Кадсила®, или 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг препарата Кадсила®. Концентрация получившегося раствора должна составить 20 мг/мл. 2) Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать! Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необходимо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски. 13 Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения лиофилизата. Допускается хранение концентрата в течение 24 ч при температуре 2-8 °С при условии, что растворение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Не замораживать! Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать. Инструкции по приготовлению раствора для инфузии 1) Определить требуемую дозу (мг/кг) препарата Кадсила®. 2) Определить объем концентрата для приготовления раствора для инфузий, необходимый для введения требуемой дозы препарата Кадсила®, по следующей формуле: масса тела (кг) х доза (мг/кг) Объем (мл) =----------------------------------------------------------------------------------- 20 (мг/мл) (концентрация восстановленного раствора) 3) Отобрать необходимый объем из флакона с концентратом и ввести его в инфузионный пакет из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс) с 250 мл 0.45% или 0.9% раствора натрия хлорида. 4) Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора. Не встряхивать! Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С не более 24 часов перед использованием, если приготовление раствора проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0.9% раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц. Не замораживать!

1 флакон (100 мг) содержит: действующее вещество: трастузумаб эмтанзин – 100 мг; вспомогательные вещества: сахароза – 318.0 мг, янтарная кислота – 6.3 мг, натрия гидроксид – 2.4 мг, полисорбат 20 – 1.1 мг. 1 флакон (160 мг) содержит: действующее вещество: трастузумаб эмтанзин – 160 мг; вспомогательные вещества: сахароза – 514.0 мг, янтарная кислота – 10.1 мг, натрия гидроксид – 3.9 мг, полисорбат 20 – 1.7 мг. 1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина. Описание Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета. Восстановленный раствор – прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.