Китруда

Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей. Отбор пациентов Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Китруда следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dММR (см. «Показания к применению»). Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22СЗ pharmDX» или аналогичного набора. Статус опухоли MSI-H или dММR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования на статус MSI-H или dMMR не определено, у таких пациентов 7 рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом. При применении пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПКР к категории средне-высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ2 с 4-й степенью дифференцировки или наличием саркоматоидного компонента, а также опухоли стадии рТЗ с любой степенью дифференцировки, без поражения лимфоузлов (N0) и без отдаленных метастазов (М0). К категории высокого риска были отнесены опухоли стадии pT4 с любой степенью дифференцировки, N0 и M0, а также опухоли любой стадии pT с любой степенью дифференцировки, с поражением лимфоузлов и M0. К категории M1 NED (без признаков заболевания) были отнесены пациенты с метастатическим раком, которым была проведена полная резекция первичной опухоли и метастатических поражений. Доза Рекомендованная доза препарата Китруда у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно (в/в) в виде 30-минутной инфузии. При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Китруда как части комбинированной внутривенной химиотерапии препарат Китруда следует вводить первым. Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с акситинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Китруда увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалами 6 или более недель. Для пациентов с раком эндометрия и ПКР, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с ленватинибом, рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Лечение препаратом Китруда проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания. Адъювантную терапию у пациентов с меланомой или ПКР препаратом Китруда проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности. Временная или полная отмена лечения Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Китруда. Временно или полностью отменяют лечение препаратом Китруда для управления нежелательными реакциями в соответствии с Таблицей 1. 8 Таблица 1: Рекомендуемые изменения дозы (см. «Особые указания») Нежелательные реакции Степень тяжести Изменение дозы Иммуноопосредованный Умеренная (2 степень) Временно отменить лечение до пневмонит уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* Тяжелая или жизнеугрожающая Отменить лечение (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень) Иммуноопосредованный колит Умеренная или тяжелая Временно отменить лечение до (2 или 3 степень) уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* Жизнеугрожающая (4 степень) Отменить лечение или рецидивирующая тяжелая (3 степень) Иммуноопосредованный Умеренная (2 степень) Временно отменить лечение до нефрит уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* Тяжелая или жизнеугрожающая Отменить лечение (3 или 4 степень) Иммуноопосредованные Тяжелая или жизнеугрожающая Временно отменить лечение до эндокринопатии (3 или 4 степень) уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень) степенью эндокринопатий, которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Китруда 9 Иммуноопосредованный Увеличение активности АСТ Временно отменить лечение до гепатит или АЛТ (от 3 до 5 раз выше уменьшения нежелательных ВГН) или концентрации ОБ (от реакций до 0-1 степени * 1,5 до 3 раз выше ВГН) В случае увеличения Увеличение активности АСТ Отменить лечение активности ферментов печени у или АЛТ (выше ВГН > 5 раз) пациентов с ПКР, получающих или концентрации ОБ (выше комбинированную терапию с ВГН > 3 раз) акситинибом, см. рекомендации У пациентов с метастазами в Отменить лечение по режиму дозирования после печени, начавших лечение с этой таблицы. умеренной степенью (2 степень) повышения АСТ или АЛТ, если повышение АСТ или АЛТ ≥ 50 % относительно исходных значений удерживается ≥ 1 недели Иммуноопосредованные Тяжелые кожные реакции Временно отменить лечение до кожные реакции или синдром (3 степень) или подозрение на уменьшения нежелательных Стивенса-Джонсона (ССД) или ССД или ТЭН реакций до 0-1 степени* токсический эпидермальный Тяжелые кожные реакции Отменить лечение некролиз (ТЭН) (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭН Другие иммуноопосредованные В зависимости от тяжести и Временно отменить лечение до нежелательные реакции типа реакции (2 или 3 степень) уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени* Тяжелый или Отменить лечение жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена-Барре Жизнеугрожающая (4 степень) Отменить лечение или рецидивирующая тяжелая (3 степень) Инфузионные реакции Тяжелая или жизнеугрожающая Отменить лечение (3 или 4 степень) Примечание: оценки токсичности приведены согласно классификации Национального института рака США (NCI-CTCAE, издание 4); 10 • При невозможности снижения дозы кортикостероидов ≤ 10 мг преднизона или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижается до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Китруда, то лечение препаратом Китруда должно быть отменено. У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Китруда до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Китруда в комбинации с акситинибом: • Если активность АЛТ или АСТ выше ВГН ≥ 3 раз, но ниже ВГН < 10 раз без концентрации ОБ выше ВГН ≥ 2 раз, временно отменить лечение и препаратом Китруда, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба. • Если активность АЛТ или АСТ выше ВГН ≥ 10 раз или выше ВГН > 3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН ≥ 2 раз, отменить лечение и препаратом Китруда, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Китруда в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу или отменить применение ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба. Снижение дозы препарата Китруда не рекомендуется. Особые группы пациентов Пожилые пациенты (≥ 65 лет) Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (≥ 65 лет) и более молодыми пациентами (< 65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Пациенты с нарушением функции почек Пациентам с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучалось. Пациенты с нарушением функции печени Пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Китруда у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не изучалось. 11 Меланома глаза Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Китруда у пациентов с меланомой глаза. Дети Рекомендованная доза препарата Китруда для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Способ применения Препарат Китруда следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут. Инструкции по приготовлению и введению раствора для инфузий Приготовление и введение • Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Не встряхивать. • Необходимо довести температуру флакона с препаратом Китруда до комнатной температуры. • Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Китруда представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя. • Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Китруда и перенести в инфузионный мешок, содержащий 0,9 % раствор хлорида натрия или 5 % раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешивать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок. • Приготовленный инфузионный раствор не замораживать. • Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае, если разведенный раствор препарата Китруда не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 6 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать 96 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры. • Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе. 12 • Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Китруда. • Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе. ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Краткий обзор профиля безопасности Применение препарата Китруда наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них, включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения применения препарата Китруда (см. далее «Описание некоторых нежелательных реакций»). На основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций далее и в Таблице 2 приведена частота независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. Пембролизумаб в качестве монотерапии (см. раздел «Способ применения и дозы») Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 7148 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМРЛ, кЛХ, уротелиальным раком, раком головы и шеи, злокачественными новообразованиями с высоким уровнем микросателлитной нестабильности или адъювантной терапией ПКР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов медиана времени наблюдения составила 7,9 месяца (диапазон от 1 дня до 39 месяцев), и наиболее частыми нежелательными реакциями при применении пембролизумаба были усталость (31 %), диарея (22 %) и тошнота (21 %). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммуноопосредованные нежелательные реакции и тяжелые инфузионные реакции (см. «Особые указания»). Частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций была 36,1 % для всех степеней и 8,9 % для степеней 3-5 для монотерапии пембролизумабом при адъювантном лечении (n = 1480) и 24,2 % для всех степеней и 6,4 % для степеней 3-5 в терапии метастатических форм рака (n = 5375). Не было обнаружено новых иммуноопосредованных нежелательных реакций при адъювантном лечении. Пембролизумаб в комбинации с химиотерапией (см. раздел «Способ применения и дозы») При применении пембролизумаба в комбинации перед началом лечения ознакомьтесь с инструкцией по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии. Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с химиотерапией изучалась в клинических исследованиях у 3123 пациентов с НМРЛ, ПРГШ, раком пищевода или ТНРМЖ или раком шейки матки в режимах дозирования 200 мг, 2 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела каждые 3 недели. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными реакциями были анемия (55 %), тошнота (54 %), усталость (38 %), нейтропения (36 %), запор (35 %), алопеция (35 %), диарея (34 %), рвота (28 %) и снижение 13 аппетита (27 %). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с НМРЛ составила 67 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 66 % при применении только химиотерапии, у пациентов с ПРГШ составила 85 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 84 % при применении химиотерапии в комбинации с цетуксимабом, у пациентов с раком пищевода составила 86 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 83 % при применении только химиотерапии, у пациентов с ТНРМЖ составила 80 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 77 % при применении только химиотерапии и у пациентов с раком шейки матки составила 82 % при применении пембролизумаба в комбинации с химиотерапией и 75 % при применении только химиотерапии. Пембролизумаб в комбинации с ингибитором тирозинкиназы (ИТК) (см. раздел «Способ применения и дозы») При применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом перед началом лечения ознакомьтесь с инструкциями по применению акситиниба или ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности ленватиниба ознакомьтесь с инструкцией по применению ленватиниба. Для дополнительной информации по безопасности акситиниба при повышенной активности ферментов печени см. также раздел «Особые указания». Безопасность пембролизумаба при применении в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном раке эндометрия изучалась в клинических исследованиях у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным раком эндометрия в режиме дозирования 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели и либо 5 мг акситиниба два раза в день, либо 20 мг ленватиниба один раз в сутки соответственно. В этой популяции пациентов наиболее частыми нежелательными явлениями были диарея (58 %), повышение артериального давления (54 %), гипотиреоз (46 %), усталость (41 %), снижение аппетита (40 %), тошнота (40 %), артралгия (30 %), рвота (28 %), снижение веса (28 %), дисфония (28 %), боль в животе (28 %), протеинурия (27 %), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26 %), сыпь (26 %), стоматит (25 %), запор (25 %), скелетно-мышечная боль (23 %), головная боль (23 %) и кашель (21 %). Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80 % при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом и 71 % при монотерапии сунитинибом. Частота возникновения нежелательных реакций 3-5 степени тяжести у пациентов с раком эндометрия составила 89 % при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом и 73 % при применении только химиотерапии. Табличный перечень нежелательных реакций Нежелательные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях пембролизумаба при применении в качестве монотерапии, или в комбинации с химиотерапией, или с другими противоопухолевыми препаратами или сообщенные в рамках пострегистрационного использования препарата Китруда, перечислены в Таблице 2. Эти реакции представлены по системно-органным классам и частоте. Частоты указаны по следующим категориям: 14 очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000) частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой частотной группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания серьезности. Нежелательные реакции, возникающие при применении только пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии, принимаемых по отдельности, могут возникать при их совместном применении, даже если в клинических исследованиях комбинированной терапии о данных реакциях не сообщалось. Для дополнительной информации по безопасности при применении пембролизумаба в комбинированной терапии ознакомьтесь с инструкциями по применению соответствующих компонентов комбинированной терапии. Таблица 2: Нежелательные реакции у пациентов, получавших терапию препаратом Китруда* В комбинации с В комбинации с Монотерапия акситинибом или химиотерапией ленватинибом Инфекции и инвазии Очень инфекции мочевыводящих часто путей Часто пневмония пневмония пневмония Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень анемия анемия, нейтропения, анемия часто тромбоцитопения, лейкопения Часто тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, нейтропения, лейкопения, нейтропения, лимфопения лимфопения тромбоцитопения, лимфопения Нечасто лейкопения, эозинофилия эозинофилия эозинофилия Редко иммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, иммунная гемолитическая анемия, тромбоцитопения истинная эритроцитарная аплазия, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз 15 Нарушения со стороны иммунной системы Часто инфузионная реакцияa инфузионная реакцияa инфузионная реакцияa Нечасто саркоидоз Редко саркоидоз Частота отторжение трансплантата неизвестна солидного органа Эндокринные нарушения Очень гипотиреозb гипотиреозb гипотиреоз часто Часто гипертиреоз недостаточность функции недостаточность функции надпочечниковс, надпочечниковс, тиреоидитd, гипертиреозе гипертиреоз, тиреоидитd Нечасто недостаточность функции гипофизитf гипофизитf надпочечниковc, гипофизитf, тиреоидитd Редко гипопаратиреоз гипопаратиреоз гипопаратиреоз Нарушения метаболизма и питания Очень снижение аппетита гипокалиемия, снижение снижение аппетита часто аппетита Часто гипонатриемия, гипонатриемия, гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия гипокалиемия, гипокальциемия гипокальциемия Нечасто сахарный диабет 1 типа g сахарный диабет 1 типа g сахарный диабет 1 типаg Психические нарушения Очень бессонница часто Часто бессонница бессонница Нарушения со стороны нервной системы Очень головная боль периферическая головная боль, дисгевзия часто нейропатия, головная боль, головокружение, дисгевзия Часто головокружение, апатичность головокружение, периферическая периферическая нейропатия, апатичность, нейропатия, дисгевзия апатичность 16 Нечасто эпилепсия энцефалитh, эпилепсия миастенический синдромi, энцефалитh Редко синдром Гийена-Барреj, синдром Гийена-Барреj, неврит зрительного нерва энцефалитh, миелитk, миастенический синдром миастенический синдромi, менингит (асептический)l, неврит зрительного нерва Нарушения со стороны органа зрения Часто сухой глаз сухой глаз сухой глаз Нечасто увеитm увеитm Редко синдром Фогта-Коянаги- увеитm синдром Фогта-Коянаги- Харада Харада Нарушения со стороны сердца Часто аритмия† (включая аритмия† (включая аритмия† (включая фибрилляцию предсердий) фибрилляцию предсердий) фибрилляцию предсердий) Нечасто миокардит, миокардитn, миокардит, перикардиальный выпот, перикардиальный выпот, перикардиальный выпот перикардит перикардит Нарушения со стороны сосудов Очень повышение артериального часто давления Часто повышение артериального повышение артериального давления давления Нечасто васкулитo васкулитo Редко васкулито Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Очень одышка, кашель одышка, кашель одышка, кашель часто Часто пневмонитp пневмонитp пневмонитp Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень диарея, боль в животеq, тошнота, диарея, рвота, диарея, боль в животеq, часто тошнота, рвота, запор боль в животеq, запор тошнота, рвота, запор Часто колитr, сухость во рту колитr, гастрит, сухость во колитr, панкреатитs, рту гастрит, сухость во рту 17 Нечасто панкреатитs, гастрит, панкреатитs, изъязвление изъязвление стенки изъязвление стенки стенки желудочно- желудочно-кишечного желудочно-кишечного кишечного трактаt трактаt трактаt Редко перфорация тонкого перфорация тонкого перфорация тонкого кишечника кишечника кишечника Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто гепатитu гепатитu Нечасто гепатитu Редко склерозирующий холангит склерозирующий холангитv Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень сыпьw, зудx алопеция, зудх , сыпьw, зудх , сыпьw часто Часто тяжелые кожные реакцииy, тяжелые кожные реакцииy, тяжелые кожные реакцииу, эритема, дерматит, сухость эритема, акнеиформный дерматит, сухость кожи, кожи, витилигоz, алопеция, дерматит, дерматит, эритема, акнеиформный экзема, акнеиформный сухость кожи, экзема дерматит, алопеция дерматит Нечасто псориаз, лихеноидный псориаз, лихеноидный экзема, лихеноидный кератозаа, папула, кератозаа, витилигоz, папула кератозаа, псориаз, изменения цвета волос витилигоz, папула, изменения цвета волос Редко синдром Стивенса- синдром Стивенса- токсический Джонсона, узловатая Джонсона, узловатая эпидермальный некролиз, эритема, токсический эритема, изменения цвета синдром Стивенса- эпидермальный некролиз волос Джонсона Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани Очень скелетно-мышечная больbb, артралгия, скелетно- артралгия, скелетно- часто артралгия мышечная больbb, миозитcc мышечная больbb, миозитcc, боль в конечности Часто боль в конечности, боль в конечности, артрит dd артритdd миозитсс, артритdd Нечасто теносиновитее теносиновитее теносиновитее Редко синдром Шегрена синдром Шегрена синдром Шегрена 18 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто острое повреждение почек нефритff Нечасто нефритff нефритff, неинфекционный цистит Редко неинфекционный цистит неинфекционный цистит Общие нарушения и реакции в месте введения Очень усталость, астения, отекgg, усталость, астения, усталость, астения, отекgg, часто пирексия пирексия, отекgg пирексия Часто гриппоподобное гриппоподобное гриппоподобное заболевание, озноб заболевание, озноб заболевание, озноб Лабораторные и инструментальные данные Очень повышение активности повышение активности часто АЛТ, повышение липазы, повышение активности АСТ активности АЛТ, повышение активности АСТ, повышение концентрации креатинина в крови Часто повышение активности повышение концентрации повышение активности АЛТ, повышение креатинина в крови, амилазы, повышение активности АСТ, повышение активности концентрации билирубина повышение активности щелочной фосфатазы в в крови, повышение щелочной фосфатазы в крови, гиперкальциемия, активности щелочной крови, гиперкальциемия, повышение концентрации фосфатазы в крови, повышение концентрации билирубина в крови гиперкальциемия билирубина в крови, повышение концентрации креатинина в крови Нечасто повышение активности повышение активности амилазы амилазы *Частота нежелательных реакций, перечисленных в Таблице 2, может быть связана не только с применением пембролизумаба в качестве монотерапии, но и с основным заболеванием или с другими лекарственными препаратами, используемыми в комбинированной терапии. †На основании стандартных запросов в базу данных нежелательных реакций, включающих брадиаритмии и тахиаритмии. Следующие термины представляют собой группу взаимосвязанных событий, которые описывают медицинское состояние, а не одно событие: 19 a. инфузионные реакции (гиперчувствительность к лекарственному препарату, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, инфузионная реакция гиперчувствительности, синдром высвобождения цитокинов и сывороточная болезнь); b. гипотиреоз (микседема или иммуноопосредованный гипотиреоз); c. недостаточность функции надпочечников (болезнь Аддисона, острая недостаточность коры надпочечников, вторичная недостаточность коры надпочечников); d. тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевание щитовидной железы и острый тиреоидит); e. гипертиреоз (Базедова болезнь); f. гипофизит (гипопитуитаризм, лимфоцитарный гипофизит); g. сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз); h. энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит); i. миастенический синдром (миастения гравис, включая обострение); j. синдром Гийена-Барре (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия); k. миелит (поперечный миелит); l. менингит асептический (менингит, менингит неинфекционный); m. увеит (хориоретинит, воспаление радужной оболочки глаза и иридоциклит); n. миокардит (аутоиммунный миокардит); o. васкулит (васкулит ЦНС, аортит, гигантоклеточный артериит); p. пневмонит (интерстициальное заболевание легких, пневмония организующаяся, иммуноопосредованный пневмонит и иммуноопосредованное заболевание легких); q. боль в животе (дискомфорт в животе, боль в верхней части живота, боль в нижней части живота); r. колит (колит микроскопический, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит); s. панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит); t. изъязвление стенки желудочно-кишечного тракта (язва желудка и дуоденальная язва); u. гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное повреждение печени и острый гепатит); v. склерозирующий холангит (иммуноопосредованный холангит); w. зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд половых органов); x. сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулезная сыпь, макулезно-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулярная сыпь и сыпь на половых органах); y. тяжелые кожные реакции (эксфолиативная сыпь, пемфигус и любое из следующих явлений ≥3 степени тяжести: острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, ушиб, пролежень, буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, дерматит псориазиформный, медикаментозная сыпь, мультиформная эритема, желтуха, красный плоский лишай, красный плоский лишай рта, пемфигоид, зуд, генитальный зуд, сыпь, эритематозная сыпь, макулёзно-папулёзная сыпь, зудящая сыпь, пустулезная сыпь, повреждение кожи, некроз кожи и токсические высыпания на коже); z. витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век); aa. лихеноидный кератоз (красный плоский лишай и склероатрофический лишай); bb. скелетно-мышечная боль (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в грудной клетке и кривошея); 20 cc. миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, полимиалгия ревматическая и рабдомиолиз); dd. артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот); ee. теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях); ff. нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит); gg. отек (отек периферический, генерализованный отек, гиперволемия, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек). Описание некоторых нежелательных реакций Данные для следующих иммуноопосредованных нежелательных реакций основаны на информации у пациентов, получавших пембролизумаб в клинических исследованиях в четырех режимах дозирования (2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели или 200 мг каждые 3 недели). Рекомендации по ведению пациентов с указанными нежелательными реакциями описаны в разделе «Особые указания». Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания») Иммуноопосредованные пневмонит У 314 (4,4 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился пневмонит, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 138 (1,9 %), 80 (1,1 %), 19 (0,3 %) и 9 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития пневмонита составила 3,7 месяца (диапазон от 2 дней до 27,2 месяца). Медиана продолжительности составила 2,0 месяца (диапазон от 1 дня до 51,0+ месяца). Пневмонит развивался наиболее часто у пациентов, которым проводили лучевую терапию органов грудной клетки в анамнезе (8,1 %), чем у пациентов, которым ранее не проводили лучевую терапию органов грудной клетки (4,1 %). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с пневмонитом потребовалось у 129 (1,8 %) пациентов. Пневмонит разрешился у 188 пациентов, в 6 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с НМРЛ развился пневмонит в 160 (5,7 %) случаях, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 62 (2,2 %), 47 (1,7 %), 14 (0,5 %) и 10 (0,4 %) пациентов соответственно. У пациентов с НМРЛ, которым проводили лучевую терапию в анамнезе, пневмонит развился в 8,9 % случаев. У пациентов с кЛХ частота развития пневмонита (все степени тяжести) была в диапазоне от 5,2 % до 10,8 % в исследованиях у пациентов с кЛХ KEYNOTE-087 (n = 210) и KEYNOTE-204 (n = 148) соответственно. Иммуноопосредованный колит У 140 (2,0 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился колит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 42 (0,6 %), 74 (1,0 %) и 6 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития колита составила 4,7 месяца (диапазон от 2 дней до 24,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,0 месяц (диапазон от 1 дня до 45,2+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с колитом потребовалось у 41 (0,6 %) пациентов. Колит разрешился у 115 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с КРР, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии 21 (n = 153), частота развития колита составила 6,5 % (все степени тяжести) с 2,0 % 3 степени тяжести и 1,3 % 4 степени тяжести. Иммуноопосредованный гепатит У 70 (1,0 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гепатит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 11 (0,2 %), 47 (0,7 %) и 8 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гепатита составила 3,9 месяца (диапазон от 8 дней до 26,3 месяца). Медиана продолжительности составила 1,2 месяца (диапазон от 1 дня до 22,5+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гепатитом потребовалось у 29 (0,4 %) пациентов. Гепатит разрешился у 54 пациентов. Иммуноопосредованный нефрит У 30 (0,4 %) пациентов, получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, развился нефрит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 8 (0,1 %), 16 (0,2 %) и 2 (< 0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития нефрита составила 4,6 месяца (диапазон от 12 дней до 21,4 месяца). Медиана продолжительности составила 6,9 месяца (диапазон от 6 дней до 28,2 месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с нефритом потребовалось у 13 (0,2 %) пациентов. Нефрит разрешился у 18 пациентов, в 5 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получивших терапию пембролизумабом в комбинации с химиотерапией, включающей пеметрексед и препарат платины (n = 488), частота развития нефрита составила 1,4 % (все степени тяжести) с частотой 0,8 % для 3 степени тяжести и 0,4 % для 4 степени тяжести. Иммуноопосредованные эндокринопатии У 62 (0,9 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развилась недостаточность функции надпочечников, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 27 (0,4 %), 27 (0,4 %) и 4 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития недостаточности функции надпочечников составила 5,5 месяца (диапазон от 1 дня до 23,7 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 3 дней до 40,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с недостаточностью функции надпочечников потребовалось у 5 (0,1 %) пациентов. Недостаточность функции надпочечников разрешилась у 24 пациентов, в 10 случаях наблюдались осложнения. У 40 (0,6 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипофизит, в том числе 2, 3 или 4 степени тяжести у 15 (0,2 %), 21 (0,3 %) и 1 (<0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипофизита составила 5,9 месяца (диапазон от 1 дня до 17,7 месяца). Медиана продолжительности составила 3,3 месяца (диапазон от 3 дней до 48,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипофизитом потребовалось у 10 (0,1 %) пациентов. Гипофизит разрешился у 19 пациентов, в 8 случаях наблюдались осложнения. У 344 (4,8 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипертиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 93 (1,3 %) и 8 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипертиреоза составила 1,4 месяца (диапазон от 1 дня до 23,2 месяца). Медиана продолжительности составила 1,6 месяца (диапазон от 4 дней до 43,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипертиреозом потребовалось у 3 (< 0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 282 (82,0 %) пациентов, в 11 случаях наблюдались осложнения. В адъювантном исследовании пациентов с ПКР и 22 меланомой, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии при адъювантном лечении (n = 1480), частота развития гипертиреоза составила 10,9 %, большая часть которого была 1 или 2 степени тяжести. У 856 (12,0 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развился гипотиреоз, в том числе 2 или 3 степени тяжести у 630 (8,8 %) и 8 (0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития гипотиреоза составила 3,4 месяца (диапазон от 1 дня до 25,9 месяца). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон от 2 дней до 62,9+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с гипотиреозом потребовалось у 4 пациентов (< 0,1 %). Гипотиреоз разрешился у 199 (23,2 %) пациентов, в 16 случаях наблюдались осложнения. У пациентов с кЛХ (n = 389) частота развития гипотиреоза составила 17 %, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ, (n = 909), получивших пембролизумаб в качестве монотерапии, частота развития гипотиреоза составила 16,1 % (все степени тяжести) с частотой 0,3 % для 3 степени тяжести. У пациентов с ПРГШ (n = 276), получивших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, включавшей препарат платины и 5-ФУ, частота развития гипотиреоза составила 15,2 %, все случаи были 1 или 2 степени тяжести. У пациентов, получавших лечение пембролизумабом в комбинации с акситинибом и ленватинибом (n = 1456), частота развития гипотиреоза была 46,2 % (все степени тяжести) с долей 0,8 % 3 и 4 степеней тяжести. У пациентов с ПКР и меланомой, получавших пембролизумаб в виде монотерапии при адъювантном лечении (n = 1480), частота возникновения гипотиреоза была 17,7 %, большая часть которого была 1 или 2 степени тяжести. Иммуноопосредованные кожные нежелательные реакции У 116 (1,6 %) пациентов, получивших пембролизумаб, развились иммуноопосредованные тяжелые кожные реакции, в том числе 2, 3 или 5 степени тяжести у 11 (0,2 %), 91 (1,3 %) и 1 (< 0,1 %) пациентов соответственно. Медиана времени до начала развития тяжелых кожных реакций составила 3,3 месяца (диапазон от 3 дней до 25,5 месяца). Медиана продолжительности составила 1,9 месяца (диапазон от 1 дня до 47,1+ месяца). Прекращение терапии пембролизумабом в связи с тяжелыми кожными реакциями потребовалось у 15 (0,2 %) пациентов. Тяжелые кожные реакции разрешились у 83 пациентов, в 2 случаях наблюдались осложнения. Наблюдались редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, некоторые из них с летальным исходом (см. «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Другие злокачественные опухоли Монотерапия Нежелательные явления у пациентов с рецидивирующим или метастатическим ПКРК или местнораспространенным ПКРК, как правило, были сходны с таковыми у пациентов с меланомой или НМРЛ. Осложнения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток при кЛХ Из 14 пациентов в КЕУNОТЕ-013, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 6 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 1 пациента хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. У 2 пациентов развился облитерирующий 23 эндофлебит печёночных вен, в одном случае с летальным исходом. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации. Из 32 пациентов в KEYNOTE-087, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 16 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 7 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», в двух случаях с летальным исходом. Ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печёночных вен. Ни у одного пациента не наблюдался синдром приживления после трансплантации. Из 14 пациентов в KEYNOTE-204, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток после лечения пембролизумабом, у 8 пациентов сообщалась острая реакция «трансплантат против хозяина» и у 3 пациентов хроническая реакция «трансплантат против хозяина», ни одна из них не привела к летальному исходу. Ни у одного пациента не наблюдался облитерирующий эндофлебит печёночных вен. У 1 пациента развился синдром приживления после трансплантации. Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР В клиническом исследовании у ранее нелеченых пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ (20 %) и повышения активности АСТ (13 %) 3 и 4 степени тяжести. Медиана времени до начала повышения активности АЛТ составила 2,3 месяца (диапазон от 7 дней до 19,8 месяца). У пациентов с повышением активности АЛТ выше ВГН ≥ 3 раз (2-4 степень тяжести, n = 116) в 94 % случаев нежелательная реакция уменьшилась до 0-1 степени тяжести. 59 % пациентов с повышенной активностью АЛТ получали системные кортикостероиды. В случае разрешения 92 пациентам (84 %) была повторно назначена монотерапия пембролизумабом (3 %) или акситинибом (31 %) или комбинированная терапия (50 %). Среди этих пациентов у 55% не наблюдалось повторного повышения активности АЛТ выше ВГН ≥ 3 раз, у всех пациентов с повторным повышением активности АЛТ выше ВГН ≥3 раз наступило разрешение. Явлений со стороны печени 5 степени тяжести зарегистрировано не было. Отклонение лабораторных показателей Среди пациентов, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии, процент пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа лимфоцитов 9,9 %, снижение концентрации натрия 7,9 %, снижение концентрации гемоглобина 6,2 %, повышение концентрации глюкозы 5,5 %, снижение концентрации фосфатов 5,4 %, повышение активности АЛТ 3,3 %, повышение активности АСТ 3,2 %, повышение активности щелочной фосфатазы 2,7 %, снижение концентрации калия 2,4 %, повышение концентрации калия 2,1 %, снижение числа нейтрофилов 2,0 %, снижение числа тромбоцитов 1,9 %, повышение концентрации кальция 1,9 %, повышение концентрации билирубина 1,8 %, снижение концентрации альбумина 1,5 %, снижение концентрации кальция 1,5 %, повышение концентрации креатинина 1,4 %, 24 снижение концентрации глюкозы 1,0 %, снижение числа лейкоцитов 0,9 %, повышение концентрации магния 0,8 %, повышение концентрации гемоглобина 0,5 %, повышение концентрации натрия 0,5 % и снижение концентрации магния 0,2 %. Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с химиотерапией, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: снижение числа нейтрофилов 44,0 %, снижение числа лейкоцитов 29,4 %, снижение числа лимфоцитов 26,9 %, снижение концентрации гемоглобина 22,1 %, снижение числа тромбоцитов 13,2 %, снижение концентрации натрия 11,0 %, снижение концентрации фосфатов 7,7 %, повышение активности АЛТ 6,8 %, снижение концентрации калия 6,8 %, повышение концентрации глюкозы 6,1 %, повышение активности АСТ 5,6 %, снижение концентрации кальция 3,5 %, повышение концентрации калия 3,2 %, повышение концентрации креатинина 2,9 %, снижение концентрации альбумина 2,2 %, повышение активности щелочной фосфатазы 2,1 %, повышение концентрации билирубина 2,0 %, повышение концентрации кальция 2,0 %, повышение МНО 1,3 %, снижение концентрации глюкозы 1,2 %, повышение концентрации натрия 0,5 %. Среди пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом или ленватинибом, доля пациентов, у которых наблюдалось отклонение лабораторных показателей от исходных значений до 3 или 4 степени тяжести, составил: повышение активности липазы 23,0 % (не измерялось у пациентов, получавших пембролизумаб и акситиниб), снижение числа лимфоцитов 12,0 %, снижение концентрации натрия 11,4 %, повышение активности амилазы 11,2 %, повышение концентрации триглицеридов 11,2 %, повышение активности АЛТ 10,4 %, повышение активности АСТ 8,9 %, повышение концентрации глюкозы 7,8 %, снижение концентрации фосфора 7,3 %, снижение концентрации фосфатов 6,8 %, снижение концентрации калия 6,1 %, повышение концентрации калия 5,1 %, повышение концентрации холестерина 4,5 %, повышение концентрации креатинина 4,4 %, снижение концентрации гемоглобина 4,2 %, снижение концентрации магния 4,0 %, снижение числа нейтрофилов 3,5 %, повышение активности щелочной фосфатазы 3,1 %, снижение числа тромбоцитов 3,0 %, повышение концентрации билирубина 2,8 %, снижение концентрации кальция 2,2 %, снижение числа лейкоцитов 1,7 %, повышение концентрации магния 1,6 %, повышение МНО 1,5 %, снижение концентрации глюкозы 1,4 %, снижение концентрации альбумина 1,2 %, повышение концентрации кальция 1,2 %, повышение концентрации натрия 0,4 %, повышение концентрации гемоглобина 0,1 %. Иммуногенность У 36 (1,8 %) из 2034 подлежащих оценке пациентов, получивших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях в дозах 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели в качестве монотерапии, результаты тестирования на антитела к пембролизумабу были положительными, среди них у 9 (0,4 %) пациентов были нейтрализующие антитела против пембролизумаба. Признаков изменения фармакокинетического профиля или профиля безопасности после появления связывающих или нейтрализующих антител против пембролизумаба не наблюдалось. Дети 25 Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии в режиме дозирования 2 мг/кг массы тела каждые 3 недели оценивалась в исследовании I/II фазы КЕУNОТЕ-051 у 161 пациентов детского возраста в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1. Популяция с кЛХ (n = 22) включала пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20 % у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела (33 %), рвота (30 %), головная боль (26 %), боль в животе (22 %), анемия (21 %), кашель (21 %) и запор (20 %). Большинство сообщенных нежелательных реакций при применении в качестве монотерапии были 1 или 2 степени тяжести. У 76 (47,2 %) пациентов была одна или больше нежелательных реакций 3-5 степени тяжести, из которых у 5 (3,1 %) пациентов была одна или больше нежелательных реакций, которые привели к летальному исходу. Частота приведена на основании всех зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций независимо от оценки исследователем причинно-следственной связи. Сообщение о предполагаемых нежелательных реакциях Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза / риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях. ПЕРЕДОЗИРОВКА Информация о передозировке пембролизумабом отсутствует. Максимально переносимая доза для пембролизумаба не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/ кг. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия препарата Китруда с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий. Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии препаратом Китруда, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность препарата Китруда. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций (см. «Особые указания»). При лечении препаратом 26 Китруда в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве премедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ Применение препарата Китруда возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. Иммуноопосредованные нежелательные реакции У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии препаратом Китруда. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии пембролизумабом, применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции, необходимо временно отменить терапию препаратом Китруда и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере, 1 месяца. Согласно ограниченным данным, полученным в клинических исследованиях, у пациентов, у которых иммуноопосредованные нежелательные реакции не поддавались контролю при применении кортикостероидов, может быть рассмотрена возможность назначения других системных иммунодепрессантов. Возобновление терапии препаратом Китруда возможно в случае, если выраженность нежелательной реакции остается 1 или менее степени тяжести после постепенного уменьшения дозы кортикостероидов. При возникновении другого эпизода нежелательной реакции тяжелой степени необходимо полностью прекратить применение препарата Китруда (см. «Способ применения и дозы» и «Побочное действие»). Иммуноопосредованный пневмонит У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития пневмонита (включая случаи с летальным исходом). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо провести рентгенологическое исследование для исключения других причин. Терапию кортикостероидами назначают при пневмоните 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1 - 2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию препаратом 27 Китруда при пневмоните 2 (умеренной) степени тяжести и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести пневмонита или рецидиве пневмонита 2 (умеренной) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»). Иммуноопосредованный колит У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития колита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить активное наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов колита и исключить другие причины его развития. Терапию кортикостероидами назначают при 2 или выше степени тяжести (начальная доза 1- 2 мг/кг/сутки преднизона или аналога с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют применение препарата Китруда при 2 (умеренной) или 3 (тяжелой) степени тяжести колита и полностью отменяют при колите 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести (см. «Способ применения и дозы»). Иммуноопосредованный гепатит У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития гепатита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении динамики функциональных показателей печени (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и симптомов гепатита и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при гепатите 2 степени тяжести (начальная доза 0,5 - 1 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы) и при гепатите 3 степени тяжести или выше (1 - 2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда в соответствии с уровнем повышения активности ферментов печени (см. «Способ применения и дозы»). Иммуноопосредованный нефрит У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития нефрита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении изменения функции почек и исключить другие причины. Терапию кортикостероидами назначают при развитии нежелательных явлений 2 и выше степени тяжести (начальная доза 1 - 2 мг/кг/сутки преднизона (или аналогичная) с последующим постепенным уменьшением дозы). Временно отменяют терапию препаратом Китруда в случае развития 2 (умеренной) степени тяжести нефрита и полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести нефрита (см. «Способ применения и дозы»). Иммуноопосредованные эндокринопатии У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития недостаточности функции надпочечников (первичной и вторичной). У пациентов, получавших пембролизумаб, также сообщалось о случаях развития гипофизита (см. «Побочное действие»). Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении признаков и симптомов недостаточности функции надпочечников и гипофизита (включая гипопитуитаризм) и исключить другие причины. В случае проявления вторичной надпочечниковой недостаточности назначают терапию кортикостероидами или другую заместительную 28 гормональную терапию в соответствии с клинической оценкой. Временно отменяют терапию препаратом Китруда в случае 2 (умеренной) степени тяжести гипофизита, полностью отменяют при 3 (тяжелой) или 4 (жизнеугрожающей) степени тяжести недостаточности функции надпочечников или гипофизита (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития сахарного диабета 1 типа, включая случаи развития диабетического кетоацидоза. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении гипергликемии или других признаков и симптомов сахарного диабета. При сахарном диабете 1 типа назначают инсулин, а в случаях тяжелой гипергликемии терапию препаратом Китруда временно отменяют до достижения контроля над метаболизмом. У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о нарушениях со стороны щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит; они могут развиться в любой момент времени на протяжении лечения. Исходя из этого, требуется наблюдение за пациентами в отношении изменения функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически на протяжении терапии, а также на основании клинической оценки) и клинических признаков и симптомов нарушений функции щитовидной железы. Лечение гипотиреоза может осуществляться посредством заместительной терапии без прерывания лечения и без применения кортикостероидов. При гипертиреозе возможно симптоматическое лечение. Временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда при тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степени тяжести гипертиреоза (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с тяжелой (3) или жизнеугрожающей (4) степенью тяжести эндокринопатии при улучшении до 2 или ниже степени тяжести и контроле посредством заместительной гормонотерапии может рассматриваться продолжение применения препарата Китруда. Кожные реакции тяжелой степени У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития иммуноопосредованных кожных реакций тяжелой степени. Необходимо проводить наблюдение за пациентами в отношении предполагаемых кожных реакций тяжелой степени и исключить другие причины. Исходя из степени тяжести нежелательной реакции временно или полностью отменяют терапию препаратом Китруда и назначают терапию кортикостероидами (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов, получавших пембролизумаб, сообщалось о случаях развития ССД и ТЭН, в том числе с летальным исходом. При появлении признаков или симптомов развития ССД или ТЭН временно отменяют терапию препаратом Китруда и направляют пациента за специализированной помощью для обследования и лечения. Если ССД или ТЭН подтверждены, полностью отменяют терапию препаратом Китруда (см. «Способ применения и дозы»). Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции Следующие дополнительные клинически значимые иммуноопосредованные нежелательные реакции отмечались в клинических исследованиях или пострегистрационном периоде применения препарата: увеит, артрит, миозит, миокардит, панкреатит, синдром Гийена-Барре, миастенический синдром, гемолитическая анемия, саркоидоз, энцефалит, миелит, васкулит, склерозирующий холангит, гастрит и гипопаратиреоз. 29 Исходя из степени тяжести и типа нежелательной реакции, применение препарата Китруда следует временно отменить при нежелательных реакциях 2 степени и 3 степени и назначить применение кортикостероидов. Применение препарата Китруда можно возобновить в течение 12 недель после введения последней дозы препарата, если степень нежелательной реакции ≤ 1 и доза кортикостероидов уменьшена до ≤ 10 мг в день преднизона или эквивалента. Применение препарата Китруда следует полностью отменить в случае любой повторной иммуноопосредованной нежелательной реакции 3 степени, а также в случае любой иммуноопосредованной нежелательной реакции 4 степени. При 3 или 4 степени тяжести миокардита, энцефалита или синдрома Гийена-Барре применение препарата Китруда следует полностью отменить. Связанные с трансплантацией нежелательные реакции Сообщалось об отторжении трансплантированных органов в пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение пембролизумаб. Лечение препаратом Китруда может увеличить риск отторжения трансплантированных органов у реципиентов. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда по сравнению с риском возможного отторжения органов у этих пациентов. Сообщалось об острой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ), включая летальный РТПХ, после лечения пембролизумабом у пациентов с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в анамнезе. У пациентов, у которых возникала РТПХ после процедуры трансплантации, может быть повышен риск РТПХ после лечения препаратом Китруда. Необходимо рассмотреть преимущества от лечения препаратом Китруда по сравнению с риском возможного РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. Повышение активности ферментов печени при терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом при ПКР При терапии пембролизумабом в комбинации с акситинибом у пациентов с распространенным ПКР наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести (см. «Побочное действие»). До начала и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением лекарственных препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению пациентов для обоих лекарственных препаратов (см. «Способ применения и дозы» и инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата акситиниб). Повышенная смертность при множественной миеломе, когда пембролизумаб добавляется к аналогу талидомида и дексаметазону В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление пембролизумаба к аналогу талидомида и дексаметазону приводило к увеличению 30 смертности, данное показание к применению отсутствует для антител, блокирующих PD-1 или PD-Ll. Лечение пациентов с множественной миеломой антителом, блокирующим PD-1 или PD-Ll, в комбинации с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется вне контролируемых клинических исследований. Инфузионные реакции Тяжелые инфузионные реакции, включая реакцию гиперчувствительности и анафилаксию, сообщались у 6 (0,2 %) из 2799 пациентов, получавших лечение пембролизумабом в клинических исследованиях КЕYNОТЕ-001, КЕYNОТЕ-002, КЕYNОТЕ-006 и КЕYNОТЕ-010. При тяжелой степени тяжести инфузионной реакции необходимо прервать инфузию и полностью прекратить терапию препаратом Китруда (см. «Способ применения и дозы»). У пациентов с легкой или умеренной степенью тяжести инфузионных реакций может рассматриваться возможность продолжения терапии препаратом Китруда под тщательным наблюдением врача; премедикацией посредством применения жаропонижающих и антигистаминных препаратов. Меры предосторожности при конкретных заболеваниях Применение пембролизумаба у пациентов с уротелиальным раком, которые ранее получали химиотерапию, включающую препараты платины Врач до начала лечения должен учитывать отсроченное начало действия пембролизумаба у пациентов с плохим прогнозом и / или агрессивным заболеванием. При уротелиальном раке наблюдалось более высокое число смертей в течение 2 месяцев при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией. Факторами, связанными с ранней смертью, были быстро прогрессирующее заболевание на фоне предшествующей терапии препаратами платины и наличие метастазов в печени. Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с НМРЛ В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Нет данных прямого сравнения пембролизумаба в комбинации с химиотерапией с монотерапией пембролизумабом. Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у ранее нелеченных пациентов с НМРЛ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками. В исследовании KEYNOTE-042 наблюдалось более высокое число смертей в течение 4 месяцев после начала лечения с последующим преимуществом в отношении долгосрочной выживаемости при монотерапии пембролизумабом по сравнению с химиотерапией. Данные по эффективности и безопасности у пациентов в возрасте ≥ 75 лет ограничены. У пациентов в возрасте ≥ 75 лет комбинированную терапию пембролизумабом следует применять с осторожностью после тщательной оценки потенциальной пользы/риска в индивидуальном порядке. Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с ПРГШ 31 В целом наблюдалась более высокая частота нежелательных реакций при комбинированной терапии пембролизумабом по сравнению с монотерапией пембролизумабом или только химиотерапией, что отражает вклад каждого из этих компонентов. Врач должен учитывать соотношение польза/риск существующих вариантов терапии (монотерапия пембролизумабом или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией) до начала лечения у пациентов с ПРГШ с экспрессией PD-L1 опухолевыми клетками. Применение пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой Наблюдалась тенденция к увеличению частоты тяжелых и серьезных нежелательных реакций у пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Данные по безопасности применения пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с меланомой в возрасте ≥ 75 лет ограничены. Применение пембролизумаба в комбинации с акситинибом в качестве терапии первой линии у пациентов с ПКР У пациентов с распространенным ПКР при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом наблюдалась более высокая, чем ожидаемая, частота повышения активности АЛТ и АСТ 3 и 4 степени тяжести. До начала лечения и периодически в течение лечения следует проводить мониторинг активности ферментов печени. Следует рассмотреть более частое проведение мониторинга активности ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по медицинскому применению для обоих лекарственных препаратов. Применение пембролизумаба в качестве терапии первой линии у пациентов с КРР с MSI-H/dMMR В исследовании КЕУNОТЕ-177 наблюдалось более высокое отношение рисков событий общей выживаемости при применении пембролизумаба по сравнению с химиотерапией в течение первых 4 месяцев лечения с последующим преимуществом пембролизумаба в отношении долгосрочной выживаемости. Применение у детей (< 18 лет) В исследовании КЕYNОТЕ-051 161 пациент детского возраста (62 ребенка в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 подростков в возрасте от 12 до 17 лет) с распространенной меланомой, лимфомой или распространенными, рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями с положительной экспрессией PD-L1 получили терапию пембролизумабом. Пациенты получили 4 дозы (медиана) пембролизумаба (диапазон от 1 до 35 доз), 138 пациентов (86 %) получили 2 и более доз пембролизумаба. Концентрации пембролизумаба у пациентов детского возраста были сопоставимыми с таковыми у взрослых пациентов в таком же режиме дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели). Профиль безопасности у пациентов детского возраста был сходным с таковым у взрослых пациентов, получивших пембролизумаб. Наиболее частыми нежелательными реакциями (сообщенными с частотой не менее 20 % у пациентов детского возраста) были повышение температуры тела, рвота, головная боль, боль в животе, анемия, кашель и запор. 32 Вывод об эффективности у пациентов детского возраста с кЛХ получен на основании результатов у соответствующей взрослой популяции. ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ Препарат Китруда может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось об усталости после введения пембролизумаба (см. «Побочное действие»). ФОРМА ВЫПУСКА Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл. По 4,0 мл препарата во флаконы из бесцветного боросиликатного стекла (тип I), укупоренных эластомерными пробками и закрытых колпачком комбинированным алюминиевым с пластмассовой отщелкивающейся крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку. УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ При температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке (пачке картонной). Хранить в недоступном для детей месте. СРОК ГОДНОСТИ 2 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке. УСЛОВИЯ ОТПУСКА Отпускают по рецепту. ВЛАДЕЛЕЦ РЕГИСТРАЦИОННОГО УДОСТОВЕРЕНИЯ/ ОРГАНИЗАЦИЯ, ПРИНИМАЮЩАЯ ПРЕТЕНЗИИ ОТ ПОТРЕБИТЕЛЕЙ АО «Р-Фарм», Российская Федерация 123154, г. Москва, ул. Берзарина, д. 19, корп. 1 Тел. +7 (495) 956-79-37, факс +7(495) 956-79-38 Е-mail: info@rpharm.ru ПРОИЗВОДИТЕЛЬ АО «Р-Фарм», Российская Федерация Ярославская обл., г.о.г. Ярославль, г. Ярославль, ул. Громова, д. 15 Тел./факс: +7 (4852) 40-30-20 33 При упаковке на ООО «Спутник Технополис» дополнительно указывают: УПАКОВАНО/ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА ООО «Спутник Технополис», Российская Федерация г. Москва, вн.тер.г. муниципальный округ Печатники, проспект Волгоградский, д. 42, к. 5, помещ. 1Н 34

1 флакон содержит действующее вещество: пембролизумаб – 100,0 мг; вспомогательные вещества: L-гистидин – 1,2 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат – 6,8 мг, полисорбат-80 – 0,8 мг, сахароза - 280 мг, вода для инъекций - до 4 мл. Описание Прозрачный или опалесцирующий от бесцветного до светло-желтого цвета раствор.