Клопирел

Вторичная профилактика атеротромботических осложнений: • У взрослых пациентов после недавно перенесенного инфаркта миокарда (с давно- стью от нескольких дней до 35 дней), недавно перенесенного ишемического инсульта (с давностью от 7 дней до 6 месяцев) или при диагностированном заболевании перифериче- ских артерий. • У взрослых пациентов с острым коронарным синдромом: • острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которые должны получать медика- ментозное лечение, и пациентов, которым показано чрескожное коронарное вмешатель- ство (со стентированием или без стентирования) или аортокоронарное шунтирование (АКШ). • острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, включая пациентов, получающих медикаментозное лечение, в том числе тромболитическую терапию. 13 Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией). • У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), имеющим хотя бы один фактор риска развития сосудистых осложнений, которые не могут прини- мать антагонисты витамина К (АВК) и имеют низкий риск кровотечений, клопидогрел в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК) показан для профилактики атеротромбо- тических и тромбоэмболических событий, включая инсульт. У взрослых пациентов с транзиторной ишемической атакой (ТИА) среднего или высокого риска или с малым ишемическим инсультом (ИИ) (в комбинации с АСК). Клопидогрел в комбинации с АСК показан: • взрослым пациентам с ТИА среднего или высокого риска (оценка по шкале АВСD2* ≥4) или с малым NIHSS** ≤3) в течение 24 часов после события ТИА или ИИ. * Шкала для оценки риска раннего инсульта после ТИА, базируется на следующих параметрах: возраст, артериальное давление, клинические симптомы, продолжительность ТИА и сахарный диабет. ** Шкала инсульта национального института здоровья.

• Гиперчувствительность к клопидогрелу или любому из вспомогательных веществ пре- парата. • Тяжелая печеночная недостаточность. • Острое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние. • Редкая наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы и глюкозо- галактозная мальабсорбция. • Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»). • Детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Внутрь, независимо от приема пищи. Недавно перенесенный инфаркт миокарда, недавно перенесенный инсульт и диагности- рованное заболевание периферических артерий Рекомендуемая доза − 75 мг 1 раз в сутки. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) Лечение клопидогрелом следует начинать с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг или 600 мг. Нагрузочную дозу 600 мг можно назначать пациентам в возрасте ме- нее 75 лет, когда планируется проведение чрескожного коронарного вмешательства. Ле- чение клопидогрелом следует продолжить в дозировке 75 мг 1 раз в сутки совместно с АСК в дозе 75−325 мг. Поскольку более высокие дозы АСК были связаны с более высо- ким риском кровотечения, рекомендуется, чтобы доза АСК не превышала 100 мг. Опти- мальная продолжительность лечения официально не установлена. Данные клинических исследований подтверждают возможность продолжительности лечения до 12 месяцев; максимальная эффективность терапии наблюдалась через 3 месяца лечения. Острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST Клопидогрел назначают в дозе 75 мг 1 раз в сутки с или без нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, а также с тромболитическими препаратами или без них. У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной до- зы. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать не менее четырех недель. Фибрилляция предсердий Клопидогрел следует принимать в суточной дозе 75 мг. В комбинации с клопидогрелом необходимо принимать АСК в дозировке 75−100 мг еже- дневно (см. раздел «Фармакологические свойства»). Взрослые пациенты с ТИА среднего или высокого риска или с малым ИИ Взрослым пациентам с ТИА среднего или высокого риска (оценка по шкале ABCD2* ≥4) или с малым ИИ (NIHHS** ≤3) назначают нагрузочную дозу клопидогрела 300 мг, после которой назначают клопидогрел в дозе 75 мг 1 раз в сутки и АСК (75−100 мг 1 раз в сутки). Терапию клопидогрелом и АСК следует начинать в течение 24 часов после события и продолжать в течение 21 дня, после чего назначают терапию одним антиагрегантным препаратом. 16 Фармакогенетика (пациенты с генетически обусловленной сниженной активностью изофермента CYP2C19) Низкая активность изофермента CYP2C19 связана с уменьшением антиагрегантного дей- ствия клопидогрела. Режим применения более высоких доз (600 мг − нагрузочная доза, затем 150 мг 1 раз в сутки ежедневно) у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела (см. раздел «Фармаколо- гические свойства» подраздел «Фармакогенетика»). У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 можно рассмотреть вопрос о применении более высоких доз кло- пидогрела. Точный режим дозирования для данной популяции пациентов в клинических исследованиях, учитывающих клинические исходы, не установлен. Пропyск дозы Если пропущен прием препарата в течение: • менее 12 часов после запланированного времени: пациенты должны принять дозу не- медленно, а затем принять следующую дозу в обычное запланированное время; • более 12 часов после запланированного времени: пациенты должны принять следующую дозу в обычное запланированное время и не должны удваивать дозу. Особые группы пациентов Пациенты старше 75 лет Для получения информации о нагрузочной дозе для пациентов старше 75 лет см. раздел «Особые указания». Пациенты с нарушением функции почек Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с нарушением функции печени Коррекции дозы не требуется (см. раздел «Особые указания»). Дети Безопасность и эффективность применения препарата у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Резюме профиля безопасности Безопасность клопидогрела изучена более чем у 44 000 пациентов, в том числе более чем у 12 000 пациентов, получавших лечение в течение года или более. В целом переносимость клопидогрела в дозе 75 мг в сутки в исследовании CAPRIE соответствовала переносимо- сти АСК в дозе 325 мг в сутки, независимо от возраста, пола и расовой принадлежности пациентов. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные реакции, наблюдав- шиеся в пяти больших исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE A. 17 Кровотечение является наиболее частой реакцией, о которой сообщалось как в клиниче- ских исследованиях, так и при пострегистрационном применении препарата. Чаще всего сообщалось о кровотечениях в течение первого месяца лечения. В клиническом исследовании CAPRIE общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составила 9,3 %. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой: 1,4 % и 1,6 %, соответственно. В целом частота развития желудочно-кишечных кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел, и у пациентов, принимавших АСК, составляла 2,0 % и 2,7 %, соответственно. Общая частота кровотечений другой локализации при приеме клопидогрела по сравнению с приемом АСК была выше (7,3 % против 6,5 %, соответственно). Однако частота тяже- лых кровотечений при применении клопидогрела и АСК была сопоставимой (0,6 % или 0,4 % соответственно). Наиболее часто сообщалось о развитии следующих кровотечений: пурпура/кровоподтеки, носовое кровотечение. Реже сообщалось о развитии гематом, ге- матурии и глазных кровоизлияний (главным образом, конъюнктивальных). Частота внутричерепных кровоизлияний при применении клопидогрела и АСК была со- поставимой (0,4 % или 0,5 %, соответственно). В клиническом исследовании CURE у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, наблюдалось увеличение часто- ты развития больших кровотечений (3,7 % по сравнению с 2,7 %), и малых кровотечений (5,1 % по сравнению с 2,4 %). В основном, источниками больших кровотечений являлись желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и места пункции артерий. Частота развития угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидо- грел+АСК по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо+АСК, достоверно не различалась (2,2 % и 1,8 %, соответственно), частота развития фатальных кровотечений была одинаковой (0,2 % при обоих видах терапии). Частота возникновения не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел+АСК, по сравнению с пациентами, при- нимавшими плацебо+АСК (1,6 % и 1 %, соответственно), но частота развития внутриче- репных кровоизлияний была одинаковой (0,1 % при обоих видах терапии). Частота развития больших кровотечений в группе клопидогрел+АСК зависела от дозы АСК, как и частота развития больших кровотечений в группе плацебо+АСК. У пациентов, прекративших терапию клопидогрелом+АСК более чем за 5 дней до аорто- коронарного шунтирования, не отмечалось учащения случаев развития больших кровоте- чений в течение 7 дней после вмешательства. У пациентов, продолжавших антитромбо- 18 цитарную терапию в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтировани- ем, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6 % (в группе клопидо- грел+АСК) и 6,3 % (в группе плацебо+АСК). В клиническом исследовании CLARITY частота больших кровотечений в обеих группах (клопидогрел+АСК и плацебо+АСК) была сопоставимой в обеих группах лечения (1,3 % против 1,1 % в группе клопидогрел+АСК и группе плацебо+АСК, соответственно). Она была одинаковой в подгруппах пациентов, разделенных по исходным характеристикам и по видам фибринолитической терапии или гепаринотерапии. Частота возникновения фатальных кровотечений (0,8 % против 0,6 %) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 % против 0,7 %) при лечении клопидогрел+АСК и плацебо+АСК, со- ответственно, была низкой и сопоставимой в обеих группах лечения. В клиническом исследовании COMMIТ общая частота нецеребральных больших кровоте- чений или церебральных кровотечений была низкой и одинаковой (0,6 % в группе клопи- догрел+АСК и 0,5 % в группе плацебо+АСК). В клиническом исследовании ACТIVE-A частота развития больших кровотечений в груп- пе клопидогрел+АСК была выше, чем в группе плацебо+АСК (6,7 % против 4,3 %, соот- ветственно). Большие кровотечения в основном были внечерепными в обеих группах (5,3 % против 3,5 %), главным образом, из желудочно-кишечного тракта (3,5 % против 1,8 %). В группе клопидогрел+АСК внутричерепных кровоизлияний было больше по сравнению с группой плацебо+АСК (1,4 % против 0,8 %, соответственно). Отсутствовали статистически значимые различия между этими группами лечения в частоте возникнове- ния фатальных кровотечений (1,1 % против 0,7 %) и геморрагического инсульта (0,8 % против 0,6 %). Табличное резюме нежелательных реакций Нежелательные реакции, которые возникли во время клинических исследований или о ко- торых сообщалось спонтанно, представлены в таблице ниже. Их частота определяется с использованием следующих условных обозначений: часто (от >1/100, но <1/10); нечасто (от >1/1000, но <1/100); редко (от >1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В каждом системно-органном классе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности. 19 Системно- Часто Нечасто Редко Очень редко органный класс Частота неизвестна* Нарушения со Тромбоцитопе- Нейтропения, Тромботическая тромбо- ния включая цитопеническая пурпура стороны крови и тяжелую Лейкопения Апластическая анемия лимфатической нейтропению Эозинофилия Панцитопения системы Агранулоцитоз Тяжелая тромбоцитопе- ния Приобретенная гемофилия А Гранулоцитопения Анемия Нарушения со Синдром Коуниса (вазоспастическая стороны сердца аллергическая стено- кардия/аллергический инфаркт миокарда), обу- словленный реакцией гиперчувствительности на клопидогрел* Нарушения со Анафилактоидные реакции стороны Сывороточная болезнь иммунной Перекрестные аллерги- системы ческие и гематологиче- ские реакции с другими тиенопиридинами (таки- ми как тиклопидин, прасугрел)* (см. раздел «Особые указания») Аутоиммунный инсули- новый синдром (может приводить к серьезной гипогликемии, особенно у пациентов с HLA DRA4 серотипом)* Нарушения Спутанность сознания психики Галлюцинации Нарушения со Внутричерепные Нарушения вкусового кровоизлияния восприятия стороны нервной (в некоторых Агевзия системы случаях с ле- тальным исхо- дом) Головная боль Головокружение 20 Парестезия Нарушения со Глазные крово- излияния (конъ- стороны органа юнктивальные, в зрения ткани и сетчатку глаза) Нарушения со Вертиго стороны органа слуха и лабиринта Нарушения со Гематома Случаи серьезных крово- течений стороны сосудов Кровотечения из после- операционных ран Васкулит Артериальная гипотензия Нарушения со Носовое Кровотечения из дыха- кровотечение тельных путей (крово- стороны дыха- харканье, легочное кро- тельной систе- вотечение) мы, органов Бронхоспазм грудной клетки и Интерстициальная пнев- мония средостения Эозинофильная пневмо- ния Желудочно- Желудочно- Язва желудка Забрюшинные Желудочно-кишечные и кишечные кровотечения забрюшинные кровоте- кишечные Язва двенадца- кровотечения чения с летальным исхо- типерстной нарушения дом Диарея кишки Панкреатит Боль в животе Гастрит Колит (включая язвен- Диспепсия Тошнота ный или лимфоцитарный Рвота колит) Запор Стоматит Метеоризм Нарушения со Острая печеночная недо- статочность стороны печени и Гепатит (не инфекцион- желчевыводящих ный) путей Отклонение от нормы лабораторных показате- лей функционального состояния печени Нарушения со Кровоподтеки Кожная сыпь Буллезный дерматит (токсический эпидер- стороны кожи и Кожный зуд мальный некролиз, син- подкожных Кожное крово- дром Стивенса-Джонсона, 21 тканей излияние (пур- многоформная эритема, пура) острый генерализован- ный экзантематозный пустулез (AGEP)) Ангионевротический отек Синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и систем- ными проявлениями (DRESS-синдром) Эритематозная сыпь Эксфолиативная сыпь Крапивница Экзема Плоский лишай Нарушения со Гинекомастия стороны репро- дуктивной си- стемы и молоч- ных желез Нарушения со Скелетно-мышечные кровотечения (гемартроз) стороны мышеч- Артрит ной, скелетной и Артралгия соединительной Миалгия ткани Нарушения со Гематурия Гломерулонефрит стороны почек и Повышение концентра- ции креатинина в крови мочевыводящих путей Общие наруше- Кровотечения Лихорадка в месте инъ- ния и реакции в екции месте введения Лабораторные и Увеличение времени кровоте- инструменталь- чения ные данные Снижение числа нейтрофилов Снижение числа тромбоцитов 22 Описание отдельных нежелательных реакций Нейтропения В исследовании CAPRIE, тяжелая нейтропения (< 0,45 . 109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04 %), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02 %), принимавших АСК. У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 паци- ентов, принимавших АСК. Несмотря на то, что риск развития миелотоксического действия при приеме клопидогрела является достаточно низким, в случае если у пациента, принима- ющего клопидогрел, наблюдается повышение температуры или появляются другие призна- ки инфекции, следует обследовать пациента на предмет возможной нейтропении. Апластическая анемия При лечении клопидогрелом в одном случае наблюдалось развитие апластической анемии. Тромбоцитопения Частота возникновения тяжелой тромбоцитопении (< 80 . 109/л) составила 0,2 % у пациен- тов, принимавших клопидогрел и 0,1 % у пациентов, принимавших АСК, сообщалось об очень редких случаях снижения числа тромбоцитов < 30 . 109/л. В исследованиях CURE и CLARITY наблюдалось сопоставимое количество пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах лечения.

Лекарственные средства, применение которых связано с риском развития кровотечения Имеется повышенный риск развития кровотечения вследствие их потенциального адди- тивного эффекта с клопидогрелом. Лечение следует проводить с осторожностью (см. раз- дел «Особые указания»). Пероральные антикоагулянты (например, варфарин) Одновременное применение клопидогрела и пероральных антикоагулянтов не рекоменду- ется, так как данная комбинация может усилить кровотечение (см. раздел «Особые указа- 23 ния»). Хотя прием клопидогрела 75 мг в сутки не изменял фармакокинетику варфарина (субстрата изофермента СYР2С9) или МНО у пациентов, длительно получающих лечение варфарином, одновременный прием клопидогрела увеличивает риск кровотечения в связи с его независимым дополнительным влиянием на свертываемость крови. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном приеме варфарина и клопидогрела. Блокаторы гликопротеина IIb/IIIa В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия между клопидогрелом и блокаторами гликопротеина IIb/IIIa, их одновременное применение требует осторожно- сти, особенно у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. раздел «Особые указания»). Ацетилсалициловая кислота (АСК) АСК не изменяет ингибирующее действие клопидогрела на АДФ-индуцируемую агрега- цию тромбоцитов, но клопидогрел потенцирует влияние АСК на коллаген-индуцируемую агрегацию тромбоцитов. Тем не менее, одновременный с клопидогрелом прием АСК по 500 мг 2 раза в день в течение одних суток не вызывал существенного увеличения време- ни кровотечения, вызываемого приемом клопидогрела. При одновременном приеме кло- пидогрела и АСК следует соблюдать осторожность, так как между ними возможно фарма- кодинамическое взаимодействие, которое приводит к повышению риска кровотечения (см. раздел «Особые указания»). Тем не менее, в клинических исследованиях пациенты получали комбинированную терапию клопидогрелом и АСК (75−325 мг 1 раз сутки) до одного года. Гепарин По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменения дозы гепарина и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло антиагре- гантное действие клопидогрела. Между клопидогрелом и гепарином возможно фармако- динамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений. При одновременном применении следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Тромболитики Безопасность одновременного применения клопидогрела, фибрин-специфических или фибрин-неспецифических тромболитических средств и гепарина была изучена у пациен- тов с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитиче- 24 ских средств и гепарина с АСК (см. раздел «Побочное действие»). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совмест- ное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Однако, в связи с отсутствием исследований по взаимодействию клопидогрела с другими НПВП, в настоящее время неизвестно, имеется ли повышенный риск желудочно- кишечных кровотечений при приеме клопидогрела вместе с другими НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2 с клопидогрелом, следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Так как СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск развития крово- течения, то при одновременном применении следует соблюдать осторожность. Индукторы изофермента CYP2C19 Так как клопидогрел метаболизируется до своего активного метаболита частично с помо- щью изофермента CYP2C19, ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность этого изофермента, может приводить к увеличению концентра- ции активного метаболита клопидогрела. Рифампицин, являясь мощным индуктором изофермента CYP2C19, при одновременном применении с клопидогрелом, приводит как к увеличению концентрации активного мета- болита клопидогрела, так и к ингибированию тромбоцитов, что может повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется при- менять одновременно мощные индукторы изофермента CYP2C19 и клопидогрел (см. раз- дел «Особые указания»). Ингибиторы изофермента CYP2C19 Так как клопидогрел метаболизируется до образования своего активного метаболита ча- стично при помощи изофермента CYP2C19, применение лекарственных средств, ингиби- рующих этот изофермент, может привести к уменьшению образования активного метабо- лита клопидогрела. Клиническое значение этого взаимодействия не установлено. В каче- стве меры предосторожности следует избегать одновременного применения клопидогрела и мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP2C19. Мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C19 являются омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циме- тидин, карбамазепин, окскарбазепин, хлорамфеникол. Ингибиторы протонной помпы Одновременный прием клопидогрела с омепразолом в дозе 80 мг (одновременно или с пе- 25 рерывом в 12 ч между приемами двух препаратов) снижает экспозицию активного мета- болита клопидогрела на 45 % при приеме нагрузочной дозы и на 40 % при приеме под- держивающей дозы. Снижение было связано с уменьшением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39 % при приеме нагрузочной дозы и на 21 % при приеме поддерживаю- щей дозы. Предполагается, что эзомепразол взаимодействует с клопидогрелом аналогич- ным образом. Данные наблюдений и клинических исследований о клинических последствиях этих фар- макокинетических и фармакодинамических взаимодействий с точки зрения развития ос- новных кардиоваскулярных событий противоречивы. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременный прием клопидогрела с омепразолом или эзомепразо- лом. Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при приеме препарата с пантопразолом или лансопразолом. При одновременном приеме пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрация актив- ного метаболита клопидогрела снижалась на 20 % при приеме нагрузочной дозы и на 14 % при приеме поддерживающей дозы. Это сопровождалось снижением среднего уров- ня ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Полученные результаты указывают на возможность совместного применения клопидогрела и панто- празола. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелом и другими, одновременно применяемыми лекарственными средствами, с целью изучения возможных фармакоди- намических и фармакокинетических взаимодействий, которые показали, что: • при одновременном применении клопидогрела с атенололом и/или нифедипином клини- чески значимого фармакодинамического взаимодействия не наблюдалось; • одновременное применение фенобарбитала и эстрогенов не оказывало существенного влияния на фармакодинамику клопидогрела; • фармакокинетические показатели дигоксина и теофиллина не изменялись при их одно- временном применении с клопидогрелом; • доказательств того, что другие лекарственные средства, понижающие кислотность в же- лудке, такие как блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды, препятствуют антитромбоцитарной активности клопидогрела, нет; антацидные средства не снижают абсорбцию клопидогрела; • фенитоин и толбутамид можно с безопасностью применять одновременно с клопидо- грелом (исследование CAPRIE). Маловероятно, что клопидогрел может влиять на метабо- лизм других лекарственных средств, таких как фенитоин и толбутамид, а также НПВП, 26 которые метаболизируются с помощью изофермента СYР2С9 цитохрома Р450; • ингибиторы АПФ, диуретики, бета-адреноблокаторы, блокаторы «медленных» каль- циевых каналов, гиполипидемические средства, коронарные вазодилататоры, гипоглике- мические средства (в т. ч. инсулин), противоэпилептические средства, гормонозамести- тельная терапия и блокаторы гликопротеина IIb/IIIa: в клинических исследованиях кли- нически значимых нежелательных взаимодействий не выявлено. Лекарственные средства, являющиеся субстратами изофермента СYР2С8 Показано, что клопидогрел увеличивал системную экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение системной экспозиции ре- паглинида является следствием ингибирования изофермента СYР2С8 глюкуронидным метаболитом клопидогрела. Следует соблюдать осторожность при одновременном при- менении клопидогрела и лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью изофермента СYР2С8 (например, репаглинида, паклитаксела) в связи с риском увеличе- ния их плазменных концентраций (см. раздел «С осторожностью»). Опиоидные агонисты Как и в случае других пероральных ингибиторов Р2Y12, одновременное применение опиоидных агонистов может задерживать и уменьшать абсорбцию клопидогрела, вероят- но, из-за замедленного опорожнения желудка. Клиническое значение данного взаимодей- ствия неизвестно. Следует рассмотреть возможность назначения парентерального анти- агрегантного препарата у пациентов с острым коронарным синдромом, требующих одно- временного применения морфина или других опиоидных агонистов. Розувастатин Было показано, что клопидогрел увеличивает экспозицию розувастатина в 2 раза (AUC) и в 1,3 раза (Cmax) после приема клопидогрела в дозе 300 мг и в 1,4 раза (AUC) без влияния на показатель Cmax после повторного приема клопидогрела в дозе 75 мг.

• при умеренной печеночной недостаточности, при которой возможна предрасположен- ность к кровотечению (ограниченный клинический опыт применения); • при почечной недостаточности (ограниченный клинический опыт применения); • при заболеваниях, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (в частности желудочно-кишечных или внутриглазных), и, в особенности, при одновре- менном применении лекарственных средств, которые могут вызвать повреждения слизи- стой оболочки желудочно-кишечного тракта (таких как АСК и нестероидные противовос- 14 палительные препараты (НПВП)); • у пациентов, у которых имеется повышенный риск развития кровотечения: из-за травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также у пациен- тов, получающих лечение АСК, гепарином, варфарином, ингибиторами гликопротеина IIb/IIIa, НПВП, в том числе селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), а также другими лекарственными средствами, применение которых связано с риском раз- вития кровотечений, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Осо- бые указания»); • при одновременном применении с лекарственными средствами, являющимися субстра- тами изофермента CYP2C8 (репаглинид, паклитаксел) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); • у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакологиче- ские свойства», подраздел «Фармакогенетика», разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»); • при указаниях в анамнезе на аллергические и гематологические реакции на другие тие- нопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел) (возможность перекрестных аллергиче- ских и гематологических реакций, см. раздел «Особые указания»); • при недавно перенесенном преходящем нарушении мозгового кровообращения или ишемическом инсульте (при сочетании с АСК, см. раздел «Особые указания»). Беременность Исследования на животных не выявили ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эф- фектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное разви- тие. Так как не всегда по результатам исследований на животных можно предсказать ре- акцию у человека, и вследствие отсутствия данных контролируемых клинических иссле- дований по приему клопидогрела беременными женщинами, в качестве меры предосто- рожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности, за исключением тех случаев, когда, по мнению врача, его применение настоятельно необходимо. Период грудного вскармливания В исследованиях на крысах показано, что клопидогрел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли клопидогрел с грудным молоком человека. Так как многие ле- карственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития по- тенциальных неблагоприятных явлений у ребенка, находящегося на грудном вскармлива- 15 нии, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата с учетом необходимости его применения для матери. Кровотечения и гематологические нарушения В связи с риском развития кровотечения и нежелательных реакций со стороны крови (см. раздел «Побочное действие») в случае появления в ходе лечения клинических симптомов, подозрительных на возникновение кровотечения, следует срочно сделать общий клиниче- ский анализ крови, определить активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), количество тромбоцитов, показатели функциональной активности тромбоцитов и провести другие необходимые исследования. Клопидогрел, как и другие антитромбоцитарные средства, следует применять с осторож- ностью у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения, связанный с 27 травмами, хирургическими вмешательствами или другими патологическими состояния- ми, а также у пациентов, принимающих АСК, НПВП (в том числе ингибиторы ЦОГ-2), гепарин, блокаторы гликопротеина IIb/IIIa, СИОЗС и мощные индукторы изофермента СYР2С19. В связи с повышенным риском кровотечения тройная антитромбоцитарная те- рапия (клопидогрел+АСК+дипиридамол), применяемая для вторичной профилактики ин- сульта, не рекомендуется пациентам с острым некардиоэмболическим ишемическим ин- сультом или ТИА. При лечении клопидогрелом, особенно в течение первых недель лечения и/или после ин- вазивных кардиологических процедур/хирургического вмешательства, необходимо вести тщательное наблюдение за пациентами на предмет исключения признаков кровотечения, в том числе, и скрытого. Не рекомендуется одновременный прием клопидогрела с перо- ральными антикоагулянтами, поскольку это может увеличить интенсивность кровотече- ний (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновремен- ное применение клопидогрела с варфарином может усилить риск кровотечения, поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении клопидогрела и варфа- рина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Если пациенту предстоит плановая хирургическая операция, и при этом нет необходимости в антитромбоцитарном эффекте, то за 7 дней до операции прием клопидогрела следует прекратить. Клопидогрел удлиняет время кровотечения и должен применяться с осторожностью у па- циентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию кровотечений (особенно, же- лудочно-кишечных и внутриглазных). Препараты, которые могут вызывать повреждения слизистой оболочки ЖКТ (такие как АСК, НПВП) у пациентов, принимающих клопидо- грел, следует применять с осторожностью. Пациенты должны быть предупреждены о том, что при приеме клопидогрела (одного или в комбинации с АСК) для остановки кровотечения может потребоваться больше времени, а также о том, что в случае возникновения у них необычного (по локализации или про- должительности) кровотечения, им следует сообщить об этом своему лечащему врачу. Перед любой предстоящей операцией и перед началом приема любого нового лекарствен- ного препарата пациенты должны сообщать врачу (включая стоматолога) о приеме клопи- догрела. Пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST в возрасте старше 75 лет не рекомендуется назначать нагрузочные дозы клопидогрела 600 мг из-за повыше- ния риска развития кровотечения у этой группы пациентов. 28 Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) Очень редко после применения клопидогрела (иногда даже непродолжительного) отмеча- лись случаи развития ТТП, которая характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопа- тической гемолитической анемией, сопровождающимися неврологическими расстрой- ствами, нарушением функции почек и лихорадкой. ТТП является потенциально угрожа- ющим жизни состоянием, требующим немедленного лечения, включая плазмаферез. Приобретенная гемофилия Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии при приеме клопидогрела. При подтвержденном изолированном увеличении АЧТВ, сопровождающемся или не сопро- вождающемся развитием кровотечения, следует рассмотреть вопрос о возможности разви- тия приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны наблюдаться и лечиться специалистами по этому заболеванию и пре- кратить прием клопидогрела. Недавно перенесенный ишемический инсульт Начало терапии • У пациентов с острым малым ИИ или с ТИА среднего или высокого риска двойная антиагрегантная терапия (клопидогрел и АСК) должна начаться не позднее чем через 24 часа после появления симптомов события. • Данные о соотношении пользы и риска кратскосрочной двойной антиагрегантной терапии у пациентов с сотрым малым ИИ или с ТИА среднего или высокого риска с внут- ричерепным кровоизлиянием (нетравматическим) в анамнезе отсутствуют. • Монотерапия клопидогрелом у пациентов с ИИ, не являющимся малым, должна начаться через 7 дней после начала события. Пациенты с ИИ, не являющимся малым (NIHHS > 4) Ввиду отсутствия данных не рекомендуется назначать двойную антиагрегантную тера- пию. Пациенты, недавно перенесшие малый ИИ или ТИА среднего или высокого риска, кото- рым показано или которым запланировано вмешательство Данные в поддержку применения двойной антиагрегантной терапии у пациентов, кото- рым показана каротидная эндартерэктомия или внутрисосудистая тромбэктомия, или у пациентов, которым запланированы тромболизис или антикоагулянтная терапия, отсут- ствуют. В указанных ситуациях не рекомендуется назначать двойную антиагрегантную терапию. 29 Функциональная активность изофермента CYP2C19 У пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмеша- тельстве возможна более высокая частота развития сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента CYP2C19. Ожидается, что применение лекарственных средств, которые индуцируют активность изофермента СYР2С19, может приводить к увеличению концентрации активного метабо- лита клопидогрела и повышать риск возникновения кровотечения. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять одновременно мощные индукторы изо- фермента СYР2С19 и клопидогрел. Имеются тесты для определения генотипа CYP2C19, которые могут быть использованы для помощи в выборе терапевтической стратегии. Следует рассмотреть вопрос о примене- нии более высоких доз клопидогрела у пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19 (см. раздел «Фармакологические свойства» подраздел «Фармакогенетика», раз- дел «Способ применения и дозы»). Перекрестные аллергические и/или гематологические реакции между тиенопиридинами У пациентов следует собирать анамнез на предмет имевшихся ранее аллергических и/или гематологических реакций на другие тиенопиридины (такие как тиклопидин, прасугрел), так как сообщалось о наличии перекрестных аллергических и/или гематологических реак- ций между тиенопиридинами (см. раздел «Побочное действие»). Тиенопиридины могут вызывать умеренные и тяжелые аллергические реакции (такие как кожная сыпь, ангио- невротический отек) или гематологические реакции (такие как тромбоцитопения и нейтропения). Пациенты, у которых ранее наблюдались аллергические и/или гематологи- ческие реакции на один из препаратов группы тиенопиридинов, могут иметь повышенный риск развития подобных реакций на другой препарат группы тиенопиридинов. Рекомен- дуется мониторинг перекрестных аллергических и/или гематологических реакций. Почечная недостаточность Опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью огра- ничен. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у этой группы пациентов. Печеночная недостаточность Имеется ограниченный опыт применения клопидогрела у пациентов с тяжелыми заболева- ниями печени, которые могут быть предрасположены к развитию геморрагического диате- за. Поэтому следует с осторожностью применять клопидогрел у данной группы пациентов. 30 Вспомогательные вещества Препарат Клопидогрел содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо- галактозной мальабсорбцией, не следует принимать этот препарат.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующее вещество: клопидогрела гидросульфат (в пересчете на клопидогрел − 75 мг) − 97,875 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный преже- латинизированный, целлюлоза микрокристаллическая 102, кремния диоксид коллоидный (аэросил), кроскармеллоза натрия, магния стеарат. Вспомогательные вещества оболочки: опадрай® II розовый (32К14834) [лактозы моногидрат, НРМС 2910/гипромеллоза, титана диоксид, триацетин, краситель оксид железа красный]. Описание Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до розовато-коричневого цвета. На поперечном разрезе видны два слоя: ядро от белого до белого со светло-коричневым или желтоватым оттенком цвета. Допускается шероховатость поверхности таблеток.