Невирапин

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии. Для предупреждения передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку, у женщин, которые не получают антиретровирусную терапию в период родов, невирапин показан и может применяться у матери в качестве монотерапии, в виде однократной дозы, принимаемой внутрь во время родов.

• гиперчувствительность к невирапину и другим компонентам препарата; • невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее, в ходе терапии невирапином потребовалась его отмена вследствие выраженной сыпи, реакций гиперчувствительности или развития клинически выраженного гепатита, вызванного приемом препарата; • тяжелые нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) или случаи исходного увеличения активности аспартатаминотрансферазы (ACT) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), более чем в 5 раз превышающих верхнюю границу нормы (до тех пор, пока активность АСТ/АЛТ не снизится устойчиво до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы); • невирапин не следует повторно назначать пациентам, у которых ранее отмечалось повышение активности ACT или АЛТ до уровня, более чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы, или пациентам, у которых после повторного применения невирапина отмечалось возобновление нарушений функции печени; • во время приема невирапина не должны применяться растительные препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вследствие риска снижения концентрации невирапина в плазме и уменьшения его клинического эффекта; 3 • невирапин не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром; а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира); • детский возраст до 16 лет или вес менее 50 кг, или площадь поверхности тела менее 1,25 квадратного метра; • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Внутрь. Невирапин должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ инфекции. Препарат должен приниматься только в комбинации не менее чем с двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. Таблетки следует принимать с водой, не ломать и не разжевывать. Невирапин можно принимать независимо от приема пищи. Суммарная суточная доза у любого пациента не должна превышать 400 мг. Лечение ВИЧ-инфекции Взрослые и дети от 16 лет с массой тела более 50 кг или с площадью поверхности тела (ППТ по 2 формуле Мостеллера) более 1,25 м2 Рекомендуемая доза невирапина составляет 200 мг в течение первых 14 дней лечения (показано, что использование такого вводного периода уменьшает частоту появления сыпи), с последующим переходом на прием таблеток 200 мг два раза в день в комбинации с не менее чем двумя дополнительными антиретровирусными препаратами. Пропуск приема препарата Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата, и с момента пропуска прошло не более 8 часов, следует принять пропущенную дозу как можно скорее. Если с момента пропуска очередной дозы прошло более 8 часов, пациенту следует принять только следующую дозу в обычное время. Если в этом периоде развивается кожная сыпь, то следует немедленно обратиться к врачу за консультацией и не повышать дозу. Дети Детям до 16-ти лет с массой тела менее 50 кг или площадью поверхности тела менее 1,25 м2 (ППТ по формуле Мостеллера) рекомендуется использовать суспензию для перорального применения. Формула Mosteller: Общие рекомендации Пациентам, у которых в течение начального 14-дневного вводного периода приема препарата в дозе 200 мг в день появилась кожная сыпь, не должны увеличивать дозу невирапина до исчезновения сыпи. Появление сыпи при приеме невирапина всегда требует пристального наблюдения. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту следует своевременно подобрать альтернативную терапию, в связи с риском развития устойчивости на фоне применения недостаточных доз препарата. Пациенты, прервавшие прием препарата на срок более 7 дней, должны начинать терапию снова с двухнедельного вводного периода по 200 мг один раз в день. 5 Предупреждение передачи ВИЧ-1 от матери ребенку Для предупреждения вертикальной передачи инфекции ВИЧ-1 во время родов, беременная женщина должна получить однократно одну таблетку 200 мг как можно быстрее после начала родов. Особые группы пациентов Пожилые пациенты Специальные исследования применения невирапина пациентами старше 65 лет не проводились. Нарушения функции почек Пациентам с нарушением функции почек, требующим проведения гемодиализа (клиренс креатинина < 20 мл/мин), рекомендуется дополнительный прием 200 мг препарата после каждой процедуры гемодиализа. Пациентам, клиренс креатинина у которых более 20 мл/мин, не требуется коррекции дозы невирапина. Нарушения функции печени Применение невирапина противопоказано пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако за такими пациентами необходимо тщательное наблюдение в целях регистрации нежелательных реакций.

Наиболее часто описываемыми нежелательными реакциями на фоне терапии невирапином во всех клинических исследованиях были сыпь, аллергические реакции, гепатит, изменение функциональных печеночных проб, тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, лихорадка, головная боль и миалгия. По данным пострегистрационного наблюдения наиболее серьезными нежелательными реакциями были: синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, тяжелый гепатит/печеночная недостаточность и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами, характеризующимися сыпью с такими общими симптомами, как лихорадка, артралгия, миалгия и лимфаденопатия, а также вовлечение внутренних органов, а именно развитие гепатита, панкреатита, эозинофилии, гранулоцитопении и нарушение функции почек. Первые 18 недель терапии являются критическими и требуют тщательного наблюдения. Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто – гранулоцитопения; Нечасто – анемия. Нарушения со стороны иммунной системы Часто – гиперчувствительность (включая анафилактические реакции, ангионевротический отек, крапивницу); Нечасто – анафилактическая реакция; 6 Редко – эозинофилия и системные проявления. Нарушения со стороны нервной системы Часто – головная боль. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто – тошнота, рвота, боль в животе, диарея. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто – гепатит (включая тяжелую угрожающую жизни гепатотоксичность) (1,9 %), Нечасто – желтуха; Редко – фульминантный гепатит (возможен летальный исход). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто – сыпь (12,5 %); Нечасто – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (возможен летальный исход) (0,2 %), ангионевротический отек, крапивница. Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани Нечасто – артралгия, миалгия; Редко – рабдомиолиз (у пациентов, у которых при приеме невирапина наблюдались реакции со стороны кожи и печени). Общие нарушения и реакции в месте введения Часто – лихорадка, утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные Часто – повышение активности функциональных проб печени (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, трансаминаз; гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), печеночных ферментов; гипертрансаминаземия); Нечасто – гипофосфатемия, повышение артериального давления. Описание отдельных нежелательных реакций По данным клинического исследования 1100.1090, из которого было получено большинство нежелательных реакций (n=28), у пациентов, получающих плацебо, гранулоцитопения развивалась чаще (3,3 %), чем у пациентов, получающих невирапин (2,5 %). Анафилактические реакции наблюдались в пострегистрационном периоде, но не были зафиксированы в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. Частота их развития была определена статистическим подсчетом, на основании общего количества пациентов, принявших участие в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n=2718). Повышение артериального давления и снижение уровня фосфора в крови наблюдалось во время клинических исследований при сопутствующем применении тенофовира или эмтрицитабина. Показатели метаболизма Сообщалось о повышении веса, уровня липидов и глюкозы крови во время антиретровирусной терапии. В случае применения невирапина в комбинации с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии таких нежелательных реакций, как панкреатит, 7 периферическая нейропатия и тромбоцитопения. Эти явления часто ассоциируются с другими антиретровирусными препаратами. Их возникновение можно ожидать при использовании невирапина в комбинации с другими препаратами; вероятность связи этих реакций с применением невирапина невелика. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые появлялись на фоне иммунной реактивации; однако, описываемое время до их начала очень вариабельно, и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии. Кожа и подкожно-жировая клетчатка Наиболее частым клиническим признаком токсичности невирапина является сыпь. Сыпь обычно слабо или умеренно выражена, характеризуется макулопапулезными эритематозными элементами, сопровождающимися или не сопровождающимися зудом, локализуется на туловище, лице и конечностях. Сообщалось об аллергических реакциях (включая анафилаксию, ангионевротический отек и крапивницу). Сыпь возникает изолированно или в рамках лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями, характеризующейся общими симптомами (такими, как лихорадка, артралгии, миалгии и лимфаденопатия) и признаками поражения внутренних органов (такими, как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и дисфункция почек). У пациентов, получающих невирапин, могут развиться такие тяжелые и жизнеугрожающие реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сообщалось также и о смертельных исходах синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями. Наибольший риск развития тяжелых дерматологических реакций существует в первые 6 недель терапии невирапином, некоторые из них требуют госпитализации. Сообщалось об одном пациенте, которому потребовалось хирургическое вмешательство. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Наиболее частыми нежелательными реакциями были нарушения биохимических показателей функции печени, включая повышение концентрации АЛТ, АСТ, ГГТ, общего билирубина и щелочной фосфатазы. Наиболее часто встречалось бессимптомное повышение концентрации ГГТ. Сообщалось об отдельных случаях развития желтухи и случаях развития тяжелой и жизнеугрожающей гепатотоксичности, включая фульминантный гепатит с летальным исходом. Наилучшим предиктором тяжелых осложнений со стороны печени является повышение концентрации биохимических показателей функции печени. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Применение в педиатрии Данные по безопасности невирапина у детей получены в клинических исследованиях с участием 361 пациента, большинство из которых получали невирапин в комбинации с зидовудином или диданозином, или с зидовудином и диданозином. Наиболее часто сообщавшиеся нежелательные явления, связанные с невирапином, были сходны с нежелательными явлениями, наблюдавшимися у взрослых, за исключением гранулоцитопении, которая чаще отмечалась у детей. В открытом клиническом исследовании (ACTG 180) частота развития гранулоцитопении, оцененной как связанная с исследуемым препаратом, составила 13,5 %. В двойном слепом плацебо-контролируемом 8 клиническом исследовании ACTG 245 частота развития гранулоцитопении составила 1,6 %. Сообщалось об отдельных случаях развития синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома, переходного между синдромом Стивенса-Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом.

Невирапин является индуктором изоферментов цитохрома Р450 печени (CYP3A, CYP2B) и может приводить к снижению концентраций в плазме других одновременно применяющихся лекарственных препаратов, которые интенсивно метаболизируются изоферментами CYP3A или CYP2B. Поэтому, если у пациента, которому ранее был подобран режим дозирования какого-либо препарата, метаболизирующегося с помощью изофермента CYP3A или CYB2B, начинается лечение невирапином, может возникнуть необходимость в коррекции дозы этого препарата. Максимальная индукция наблюдается в течение 2–4 недель после начала терапии. При одновременном назначении с невирапином концентрации в плазме лекарственных препаратов, которые метаболизируются также посредством цитохрома Р450. могут снижаться. Прием пищи, антацидов или лекарственных средств, в составе которых имеется щелочной буфер, не влияют на абсорбцию невирапина. Данные о взаимодействии представлены в виде геометрического среднего значения с 90 % доверительным интервалом, независимо от времени получения этих данных. НО = не определялось, ↑ = повышенный, ↓ = сниженный, ↔ = нет воздействия. Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению Противоинфекционные Антиретровирусные препараты НИОТ (Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) Диданозин 100 – 150 мг Диданозин AUC ↔ 1,08 Невирапин и диданозин могут 2 раза в день (0,92–1,27) быть назначены одновременно без Сmin диданозина не определима (НО) коррекции дозы Cmax диданозина ↔ 0,98 (0,79–1,21) Эмтрицитабин Эмтрицитабин не является Невирапин и эмтрицитабин могут ингибитором фермента быть назначены одновременно без CYP 450 у человека коррекции дозы Абакавир Абакавир не угнетает изоформы Невирапин и абакавир могут быть цитохрома P 450 в микросомах назначены одновременно без печени человека коррекции дозы Ламивудин 150 мг Изменений кажущегося клиренса и Невирапин и ламивудин могут 2 раза в день объема распределения ламивудина быть назначены одновременно без не происходит коррекции дозы Ставудин 30/40 мг Ставудин AUC ↔ 0,96 Невирапин и ставудин могут быть 9 Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению 2 раза в день (0,89–1,03) назначены одновременно без Сmin ставудина, НО коррекции дозы Cmax ставудина ↔ 0,94 (0,86–1,03) Невирапин: в сравнении с ретроспективными данными контроля уровни остаются неизменными Тенофовир 300 мг ежедневно При одновременном назначении с Невирапин и тенофовир могут невирапином уровни тенофовира в быть назначены одновременно без плазме остаются неизменными. коррекции дозы Зидовудин 100–200 мг Зидовудин AUC ↓ 0,72 Невирапин и зидовудин могут 3 раза в день (0,60–0,96) быть назначены одновременно без Сmin зидовудина, НО коррекции дозы. На фоне приема Cmax зидовудина ↓ 0,70 зидовудина часто развивается (0,49–1,04) гранулоцитопения, поэтому у Невирапин: зидовудин не оказывает таких пациентов следует влияния на его фармакокинетику проводить тщательный контроль гематологических показателей. ННИОТ Эфавиренз 600 мг ежедневно Эфавиренз AUC ↓ 0,72 Одновременное назначение (0,66–0,86) эфавиренза и невирапина не Сmin эфавиренза ↓ 0,68 рекомендуется в связи с (0,65 – 0,81) усилением токсических эффектов Cmax эфавиренза ↓ 0,88 и отсутствием улучшения (0,77–1,01) эффективности по сравнению с назначением только ННИОТ. Делавирдин Взаимодействие не изучалось. Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется Этравирин Одновременный прием этравирина и Одновременное назначение невирапина может вызывать невирапина и ННИОТ не значительное снижение в плазме рекомендуется концентраций этравирина и потерю его терапевтического эффекта. Рилпивирин Взаимодействие не изучалось. Одновременное назначение невирапина и ННИОТ не рекомендуется ИП (Ингибиторы протеазы) Атазанавир/ритонавир Атазанавир/ритонавир Одновременное назначение 300/100 мг ежедневно 300/100 мг: атазанавира/ритонавира и 400/100 мг ежедневно Атазанавир/ритонавир AUC ↓ 0,58 невирапина не рекомендуется. (0,48–0,71) Сmin ↓ 0,28 (0,20–0,40) Сmax ↓ 0,72 (0,60–0,86) Атазанавир/ритонавир 400/100 мг: Атазанавир/ритонавир AUC ↓ 0,81 (0,65–1,02) Сmin ↓ 0,41 (0,27–0,60) Сmax ↔ 1,02 (0,85–1,24) (в сравнении с 300/100 мг без невирапина) Невирапин AUC ↑ 1,25 (1,17–1,34) Сmin ↑ 1,32 (1,22–1,43) Сmax↑ 1,17 (1,09–1,25) Дарунавир/ритонавир Дарунавир AUC ↑ 1,24 Дарунавир и невирапин могут 400/100 мг (0,97–1,57) быть назначены одновременно без 2 раза в день Сmin ↔ 1,02 (0,79–1,32) коррекции дозы 10 Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению Сmax ↑ 1,40 (1,14–1,73) Невирапин AUC ↑ 1,27 (1,12–1,44) Сmin ↑ 1,47 (1,20–1,82) Сmax↑ 1,18 (1,02–1,37) Фосампренавир Ампренавир AUC ↓ 0,67 Одновременное назначение 1400 мг (0,55–0,80) фосампренавира и невирапина не 2 раза в день Сmin ↓ 0,65 (0,49–0,85) рекомендуется, если Сmax ↓ 0,75 (0,63–0,89) фосампренавир назначается без Невирапин AUC ↑ 1,29 ритонавира (1,19–1,40) Сmin ↑ 1,34 (1,21–1,49) Сmax↑ 1,25 (1,14–1,37) Фосампренавир/ритонавир Ампренавир AUC ↔ 0,89 Фосампренавир/ритонавир и 700/100 мг (0,77–1,03) невирапин могут назначаться 2 раза в день Сmin ↓ 0,81 (0,69–0,96) одновременно без коррекции Сmax ↔ 0,97 (0,85–1,10) дозы. Невирапин AUC ↑ 1,14 (1,05–1,24) Сmin ↑ 1,22 (1,10–1,35) Сmax↑ 1,13 (1,03–1,24) Лопинавир/ритонавир Взрослые: При одновременном назначении с (капсулы) Лопинавир AUC ↓ 0,73 невирапином рекомендуется 400/100 мг (0,53–0,98) увеличение дозы 2 раза в день Сmin ↓ 0,54 (0,28–0,74) лопинавира/ритонавира до Сmax ↓ 0,81 (0,62–0,95) 533/133 мг (4 капсулы) или 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг каждая) два раза в день во время еды. При одновременном назначении с лопинавиром коррекции дозы невирапина не требуется. Лопинавир/ритонавир Дети: При одновременном применении (раствор для перорального Лопинавир AUC ↓ 0,78 с невирапином у детей следует приема) (0,56–1,09) решить вопрос об увеличении 300/75 мг/м2 Сmin ↓ 0,45 (0,25–0,82) дозы лопинавира/ритонавира до 2 раза в день Сmax ↓ 0,86 (0,64–1,16) 300/75 мг/м2 два раза в день, особенно если есть подозрения на снижение чувствительности к лопинавиру/ритонавиру. Ритонавир 600 мг Ритонавир AUC ↔ 0,92 Невирапин и ритонавир можно 2 раза в день (0,79–1,07) назначать одновременно без Сmin ↔ 0,93 (0,76–1,14) коррекции дозы Сmax ↔ 0,93 (0,78–1,07) Невирапин: одновременное назначение ритонавира не ведет к каким-либо клинически значимым изменениям уровней невирапина в плазме. Саквинавир/ритонавир Имеющиеся ограниченные данные о Саквинавир/ритонавир и применении мягких гелевых капсул невирапин могут быть назначены саквинавира, усиленных одновременно без коррекции ритонавиром, не свидетельствуют о дозы. каком-либо клинически значимом взаимодействии саквинавира, усиленного ритонавиром, и невирапина Типранавир/ритонавир Никаких специальных исследований Типранавир и невирапин могут 500/200 мг лекарственного взаимодействия не быть назначены одновременно без 2 раза в день проводилось. Ограниченные данные, коррекции дозы. 11 Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению полученные в исследовании фазы IIа у пациентов, инфицированных ВИЧ, показали клинически не значимое 20 % снижение Cmin типранавира. Ингибиторы слияния/проникновения Энфувиртид В связи с особенностями путей Энфувиртид и невирапин могут метаболизма никаких клинически быть назначены одновременно без значимых фармакокинетических коррекции дозы. взаимодействий между энфувиртидом и невирапином не ожидается. Маравирок 300 мг ежедневно Маравирок AUC ↔ 1,01 Маравирок и невирапин могут (0,6–1,55) быть назначены одновременно без Сmin, НО коррекции дозы. Сmax ↔ 1,54 (0,94–2,52) по сравнению с ранее известными данными контроля. Концентрации невирапина не измерялись, никакого воздействия не ожидается. Ингибиторы интегразы Элвитегравир/кобицистат Взаимодействие не изучалось. Одновременное назначение Кобицистат, ингибитор цитохрома невирапина и комбинации Р450 3А, выраженно угнетает элвитегравира и кобицистата не печеночные ферменты, а также рекомендуется. другие пути метаболизма. Поэтому при одновременном назначении вероятно изменение уровней в плазме кобицистата и невирапина. Ралтегравир 400 мг Нет доступных клинических Ралтегравир и невирапин могут 2 раза в день данных. В связи с особенностями быть назначены одновременно без путей метаболизма ралтегравира коррекции дозы. никаких взаимодействий не ожидается. Антибиотики Кларитромицин 500 мг Кларитромицин AUC ↓ 0,69 Концентрации кларитромицина 2 раза в день (0,62–0,76) значительно снижались, Сmin ↓ 0,44 (0,30–0,64) концентрации метаболита 14-ОН Сmax ↓ 0,77 (0,69–0,86) значительно повышались. Метаболит кларитромицина 14-ОН Поскольку действие активного AUC ↑ 1,42 (1,16–1,73) метаболита кларитромицина на Сmin ↔ 0 (0,68–1,49) Mycobacterium avium-intracellulare Сmax ↑ 1,47 (1,21–1,80) complex было снижено, общая Невирапин AUC ↑ 1,26 активность в отношении Сmin ↑ 1,28 патогенов может изменяться. Сmax↑ 1,24 Следует рассмотреть применение По сравнению с имеющимися альтернативных препаратов, данными исторического контроля. таких как азитромицин. Рекомендуется проводить тщательный контроль изменений со стороны печени. Рифабутин 150 или 300 мг Рифабутин AUC ↑ 1,17 Никакого значимого влияния на ежедневно (0,98–1,40) фармакокинетические параметры Сmin ↔ 1,07 (0,84–1,37) рифабутина и невирапина не Сmax ↑ 1,28 (1,09–1,51) наблюдалось. Рифабутин и Метаболит невирапин могут назначаться 25-О- дезацетилрифабутин одновременно без коррекции AUC ↑ 1,24 (0,84–1,84) дозы. Однако, в связи с высокой Сmin ↑ 1,22 (0,86–1,74) межиндивидуальной Сmax ↑ 1,29 (0,98–1,68) вариабельностью, у некоторых 12 Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению Сообщалось о клинически пациентов может иметь место незначимом увеличении кажущегося усиление действия рифабутина, клиренса невирапина (на 9 %) по что может привести к повышению сравнению с известными ранее риска развития токсических данными. эффектов рифабутина. Поэтому при одновременном назначении следует проявлять осторожность. Рифампицин 600 мг Рифампицин AUC ↔ 1,11 Одновременное назначение ежедневно (0,96–1,28) рифампицина и невирапина не Сmin, НО рекомендуется. Для лечения Сmax ↔ 1,06 (0,91–1,22) пациентов с туберкулезной Невирапин AUC ↓ 0,42 инфекцией следует рассмотреть Сmin ↓ 0,32 применение рифабутина вместо Сmax ↓ 0,50 по сравнению с рифампицина. известными ранее данными контроля. Противогрибковые препараты Флуконазол 200 мг Флуконазол AUC ↔ 0,94 Риск усиления действия ежедневно (0,88–1,01) невирапина. Пациенты должны Сmin ↔ 0,93 (0,86–1,01) находиться под тщательным Сmax ↔ 0,92 (0,85–0,99) наблюдением. Невирапин: воздействие: ↑100 % по сравнению с ранее известными данными, когда назначался только один невирапин. Итраконазол 200 мг Итраконазол AUC ↓ 0,39 При одновременном назначении ежедневно Сmin ↓ 0,13 этих двух препаратов следует Сmax ↓ 0,62 рассматривать возможность Невирапин: существенного отличия увеличения дозы итраконазола. параметров фармакокинетики невирапина не было. Кетоконазол 400 мг Кетоконазол AUC ↓ 0,28 Одновременное назначение ежедневно (0,20–0,40) кетоконазола и невирапина не Сmin, НО рекомендуется. Сmax ↓ 0,56 (0,42–0,73) Невирапин: уровни в плазме: ↑ 1,15–1,28 по сравнению с известными ранее данными контроля. Противовирусные препараты для лечения хронических гепатитов В и С Адефовир Результаты in vitro исследований Адефовир и невирапин могут показали слабый антагонизм быть назначены одновременно без невирапина и адефовира. Это не коррекции дозы. было подтверждено клиническими исследованиями, и снижения эффективности не ожидается. Адефовир не влияет на обычные изоформы CYP, которые, как известно, участвуют в метаболизме лекарственных средств у человека, и выводится почками. Клинически значимого лекарственного взаимодействия не ожидается. Боцепревир Боцепревир частично Одновременное назначение метаболизируется ферментом боцепревира и невирапина не CYP3А4/5. Одновременное рекомендуется. назначение с препаратами, которые активируют или угнетают изофермент CYP3А4/5, может увеличивать или уменьшать 13 Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению воздействие. Остаточные концентрации в плазме боцепревира снижались при введении ННИОТ с аналогичным путем метаболизма, как у невирапина. Клинический исход такого снижения остаточной концентрации боцепревира напрямую не изучался. Энтекавир Энтекавир не является субстратом, Энтекавир и невирапин могут индуктором или ингибитором быть назначены одновременно без цитохрома P450. В связи с коррекции дозы. особенностями путей метаболизма энтекавира никаких клинически значимых взаимодействий не ожидается. Интерфероны Интерфероны не оказывают Интерфероны и невирапин могут (пегилированные известных эффектов на CYP 3А4 быть назначены одновременно без интерфероны альфа 2а и или 2В6. Никаких клинически коррекции дозы. альфа 2b) значимых взаимодействий не ожидается. Рибавирин Рибавирин не угнетает цитохром Рибавирин и невирапин могут P450. В исследованиях токсичности быть назначены одновременно без рибавирин не вызывал индукцию коррекции дозы. печеночных ферментов. Никаких клинически значимых взаимодействий не ожидается. Телапревир Телапревир метаболизируется в При одновременном назначении печени ферментом CYP3А и телапревира и невирапина следует является субстратом проявлять осторожность и иметь в P-гликопротеина. В данном виду возможность коррекции метаболизме могут участвовать и дозы телапревира. другие ферменты. Одновременное назначение телапревира и лекарственных препаратов, которые индуцируют CYP3А и/или P-гликопротеин может снижать концентрации в плазме телапревира. Никаких исследований взаимодействия телапревира и невирапина не проводилось, однако, исследования взаимодействия ННИОТ с аналогичным невирапину путем метаболизма показали снижение уровня обоих препаратов. Телбивудин Телбивудин не является субстратом, Телбивудин и невирапин могут индуктором или ингибитором быть назначены одновременно без цитохрома P450. В связи с коррекции дозы. особенностями путей метаболизма телбивудина никаких клинически значимых взаимодействий не ожидается. Антациды Циметидин Циметидин: никакого значимого Циметидин и невирапин могут влияния на параметры быть назначены одновременно без фармакокинетики циметидина не коррекции дозы. наблюдалось. Невирапин Cmin ↑1,07 Антикоагулянты Варфарин Взаимодействие между Требуется тщательный антикоагулянтом варфарином и мониторинг уровней 14 Лекарственные средства Взаимодействия Рекомендации по назначению невирапином является свертываемости. комплексным; при этом существует вероятность как увеличения, так и снижения времени свертывания при их одновременном применении. Контрацептивные средства Депо – ДМПА AUC ↔ При одновременном назначении медроксипрогестерона ацетат Сmin ↔ невирапин не влияет на (ДМПА) Сmax ↔ подавление овуляции, вызываемое 150 мг каждые 3 месяца Невирапин AUC ↑ 1,20 ДМПА. ДМПА и невирапин могут Сmax↑ 1,20 быть назначены одновременно без коррекции дозы. Этинилэстрадиол (ЭЭ) ЭЭ AUC ↓ 0,80 (0,67–0,97) Оральные гормональные 0,035 мг Сmin НО контрацептивы не должны Сmax ↔ 0,94 (0,79–1,12) использоваться как единственный Норэтиндрон (НЭТ) НЭТ AUC ↓ 0,81 (0,70–0,93) метод контрацепции у женщин, 1,0 мг в сутки Сmin НО принимающих невирапин. Сmax ↓ 0,84 (0,73–0,97) Безопасность и эффективность допустимых доз гормональных контрацептивов (оральных или других форм применения), помимо ДМПА, установлены не были. Анальгетики /опиоиды Метадон, индивидуальное Метадон AUC ↓ 0,40 Пациенты, принимающие дозирование (0,31–0,51) метадон, перед терапией Сmin, НО невирапином должны находиться Сmax ↓ 0,58 (0,50–0,67) под контролем для выявления синдрома отмены, а доза метадона должна корректироваться соответствующим образом. Препараты растительного происхождения Зверобой продырявленный При одновременном применении Нельзя одновременно назначать (Hypericum perforatum) растительного препарата зверобоя растительные препараты зверобоя продырявленного (Hypericum и невирапин. Если пациент уже perforatum) уровни невирапина в принимает эти препараты, следует сыворотке могут снижаться. проверить концентрацию невирапина и, если возможно, уровень вирусной нагрузки, и прекратить применение препаратов, содержащих экстракт травы зверобоя. После их отмены концентрация невирапина может повышаться. Может потребоваться изменение дозы невирапина. После прекращения приема препаратов, содержащих экстракт травы зверобоя, индуцирующий эффект может сохраняться в течение, как минимум, 2 недель. 15

Печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести (класса А и В по калассификации Чайлд-Пью); одновременная терапия с телапревиром, рифабутином, варфарином, метадоном, лопинавиром/ритонавиром, кларитромицином, флуконазолом, интраконазолом, этинилэстрадиолом, индинавиром. У женщин, принимающих невирапин, не следует применять пероральные противозачаточные средства и другие гормональные методы в качестве единственного метода контрацепции, так как невирапин может снижать их концентрацию в плазме. По этой причине рекомендуется применение барьерных методов контрацепции. Кроме того, в случае применения гормональной терапии в постменопаузальный период во время лечения невирапином необходим контроль терапевтического эффекта гормональной терапии. Установлена безопасность и эффективность невирапина, используемого в целях предотвращения трансмиссии ВИЧ-1 от матери к ребенку, при применении дозы 200 мг однократно матерью во время родов. Данные, полученные у беременных женщин во время I, II, III-го триместров (в соответствии с данными US Antiretroviral Pregnancy Registry), указывают на отсутствие нарушений развития плода или токсичности в отношении эмбриона/плода. Специальных и хорошо контролируемых исследований лечения у ВИЧ-1- инфицированных беременных женщин до сих пор не проводилось. Невирапин должен применяться во время беременности только в тех случаях, когда возможная польза превосходит потенциальный риск для плода. Беременность В исследованиях показано, что во время родов у ВИЧ-1- инфицированных женщин период полувыведения невирапина после однократного приема внутрь в дозе 200 мг, удлиняется (до 60–70 часов), а клиренс в значительной степени варьирует (2,1 ±1,5 л/ч) в зависимости от степени физиологического стресса во время родов. Невирапин быстро проникает через плацентарный барьер. Концентрация невирапина в крови пупочного канатика после приема матерью дозы препарата, составлявшей 200 мг, превышала 100 нг/мл, а соотношение концентраций в крови пупочного канатика и в крови матери составляло 0,84 ±0,19. Лактация ВИЧ-инфицированные матери не должны кормить грудью новорожденных детей во избежание риска постнатальной передачи ВИЧ. Невирапин свободно проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке, поэтому женщины, принимающие невирапин, должны прекратить грудное вскармливание. 4 Фертильность В исследованиях по репродуктивной токсикологии на животных, наблюдалось снижение фертильности у крыс. Первые 18 недель терапии невирапином являются критическими и требуют тщательного наблюдения за пациентами для выявления возможных тяжелых и угрожающих жизни кожных реакций (включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз) и серьезной печеночной/почечной недостаточности. Наибольший риск развития реакций со стороны печени и кожи приходится на первые 6 недель терапии. Также следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу ВИЧ-1. Клинические биохимические тесты, включая функциональные печеночные пробы, следует проводить до начала терапии невирапином и через определенные промежутки времени во время терапии – каждые две недели в течение первых 2 месяцев терапии, на третий месяц терапии и затем регулярно. Контроль печеночных проб следует проводить, если у пациента имеются симптомы или признаки гепатита и/или гиперчувствительности. Если активность ферментов ACT или АЛТ выше более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. Невирапин нельзя назначать пациентам с повышением активности ACT или АЛТ в более чем 5 раз от верхней границы нормы до стабилизации исходных значений ACT или АЛТ до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы. Заболевания печени Невирапин не должен применяться у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью). Все пациенты, а особенно с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести должны находиться под тщательным контролем для своевременного выявления токсических реакций, т.к. риск появления каких-либо реакций со стороны печени сохраняется и по прошествии первых 18 недель терапии, поэтому мониторинг следует продолжать с частыми интервалами. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска тяжелых и жизнеугрожающих нежелательных явлений со стороны гепатобилиарной системы. В случае одновременного применения противовирусных препаратов для лечения вирусного гепатита В или С, следует руководствоваться информацией инструкций по применению этих препаратов. У пациентов с изначально имеющимся нарушением функции печени, включая активную форму хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени при комбинированной антиретровирусной терапии. Таким пациентам необходимо наблюдение в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в случае проявлений ухудшения заболевания печени у таких пациентов. Принадлежность к женскому полу и/или повышение количества CD4 клеток (>250/мм3 у взрослых женщин и 400/мм3 у взрослых мужчин) в начале терапии невирапином ассоциированы с более высоким риском нежелательных реакций со стороны печени, если в плазме пациента определяется рибонуклеиновая кислота (РНК) ВИЧ, т.е. концентрация >50 копий/мл в начале терапии невирапином. Вследствие возможного развития тяжелых и жизнеугрожающих гепатотоксических реакций, терапию невирапином не следует начинать у взрослых женщин с количеством CD4 клеток более 250 в 1 мл3 или взрослых мужчин с количеством CD4 клеток более 400 в 1 мм3, у которых в плазме определяется РНК ВИЧ-1, если польза не превышает риск. Рабдомиолиз: в редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз. 16 Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с установленными факторами риска, прогрессированием ВИЧ-инфекции или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота развитии неизвестна. Пациентам следует рекомендовать обратиться за медицинской помощью при появлении ломоты и боли в суставах или затруднениях при движении. Реакции со стороны кожи Невирапин должен отменяться у любого пациента в случае развития выраженной сыпи или сыпи, сопровождавшейся общими симптомами (лихорадка, образование пузырей, изменения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отек лица, боли в суставах и мышцах, общее недомогание), при синдроме Стивенса-Джонсона или токсическом эпидермальном некролизе. Невирапин должен быть отменен и не должен назначаться вновь у любого пациента в случае развития реакции гиперчувствительности, характеризующихся сыпью и общими симптомами поражения внутренних органов, такими как гепатит, эозинофилия, гранулоцитопения и нарушение функции почек, а также в случае других изменений внутренних органов. Пациентов необходимо информировать, что основным проявлением токсичности препарата невирапин является сыпь. Должен использоваться вводный начальный период лечения, так как установлено, что это уменьшает частоту сыпи. В большинстве случаев сыпь, связанная с приемом препарата, возникает в первые шесть недель терапии, поэтому именно в течение этого периода необходимо тщательное наблюдение пациентов в отношении дерматологических реакций. Пациенты должны быть проинформированы о том, что в случае развития какой-либо сыпи во время начального вводного периода лечения, дозу препарата не следует повышать до двух раз в день до тех пор, пока сыпь не исчезнет. Режим дозирования с применением 200 мг препарата один раз в день не должен продолжаться более 28 дней, к этому моменту времени следует разработать другой режим. В редких случаях у пациентов с реакциями со стороны кожи и печени, связанными с использованием невирапина, наблюдался рабдомиолиз. Показано, что одновременное применение преднизолона (40 мг/день, в течение первых 14 дней приема невирапина) не уменьшает частоту возникновения сыпи, а, напротив, может увеличивать частоту дерматологических реакций в течение первых 6 недель терапии. К числу факторов риска развития серьезных кожных реакций относиться нарушение рекомендаций о применении препарата в дозе 200 мг в день в течение вводного начального периода лечения. Риск развития более серьезных исходов дерматологических реакций возрастает в случае промедления с обращением за медицинской консультацией после начала симптомов. Риск развития сыпи у женщин выше, чем у мужчин, как в случае применения невирапина, так и в случае терапии, не содержащей невирапин. Гранулоцитопения Пациенты, получающие невирапин в комбинации с зидовудином особенно в педиатрии, пациенты, получающие высокие дозы зидовудина и пациенты с низким резервом костного мозга, в частности, ВИЧ-инфицированные, имеют повышенный риск развития гранулоцитопении. У таких пациентов следует периодически осуществлять мониторинг показателей крови. Реакции со стороны печени Необходимо проинформировать пациента о том, что реакции со стороны печени являются основным видом токсичности препарата невирапин. Пациентам, у которых отмечаются признаки или симптомы гепатита, следует прекратить прием препарата и немедленно обратиться в медицинское учреждение для обследования, которое должно включать оценку 17 показателей функции печени. При использовании многократных доз препарата невирапин с целью постконтактной профилактики лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, сообщалось о тяжелых проявлениях гепатотоксичности, в том числе о развитии печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени. Постконтактная профилактика лиц, которые не были инфицированы ВИЧ, не относится к числу одобренных показаний для применения препарата и поэтому категорически не рекомендуется. Высокий риск нежелательных реакций со стороны печени во время проведения любой антиретровирусной терапии (в том числе и во время терапии, включающей невирапин) отмечается при исходном увеличении активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы, и/или при наличии гепатита В и/или С. Контроль состояния печени Бессимптомное повышение активности ферментов печени и ГГТ описывается часто и не является безусловным противопоказанием для применения невирапина. Рекомендуется строгий контроль показателей функции печени через короткие интервалы времени, в зависимости от клинического состояния пациентов, особенно в течение первых 18 недель лечения. Клинический и лабораторный контроль должен продолжаться на протяжении всего периода лечения. Врачи и пациенты должны настороженно относиться к таким продромальным признакам или симптомам гепатита, как анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, обесцвечивание кала, гепатомегалия или болезненность печени. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской консультацией в таких случаях. В случае повышения активности ферментов ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза по сравнению с верхней границей нормы до начала или в процессе лечения, показатели функции печени должны контролироваться чаще во время регулярных обследований. Невирапин не должен назначаться пациентам, у которых исходная активность ACТ или АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (до тех пор, пока она стабильно не снизится до уровня менее чем в 5 раз превышающего верхнюю границу нормы). Если активность ферментов ACT или АЛТ повышается более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы в ходе лечения, невирапин должен быть немедленно отменен. Если активность ферментов ACT и АЛТ возвращается к исходным значениям и, если у пациента не возникают какие-либо клинические признаки или симптомы гепатита, или общие симптомы или другие явления, указывающие на нарушения функции внутренних органов, применение препарата невирапин может быть возобновлено (если существует клиническая необходимость). Решение об этом должно приниматься в каждом отдельном случае, исходя из клинической необходимости. Повторное назначение препарата невирапин должно осуществляться в условиях повышенной клинической и лабораторной настороженности, в начальной дозе 200 мг/день (в течение 14 дней), с последующим ее повышением до 400 мг/день. Если нарушения функции печени возобновляются, невирапин должен быть окончательно отменен. В случае развития гепатита, сопровождающегося такими клиническими проявлениями, как анорексия, тошнота, рвота, желтуха и изменением лабораторных показателей (умеренные или значительные изменения показателей функции печени, без учета активности ГГТ), невирапин должен отменяться окончательно. Невирапин не должен назначаться повторно тем пациентам, у которых потребовалась его отмена вследствие развития клинически выраженного гепатита, вызванного невирапином. 18 Вес и метаболические параметры На фоне проводимой антиретровирусной терапии может наблюдаться увеличение массы тела и повышение концентрации глюкозы и липидов в крови. Данные изменения частично могут быть связаны с самим заболеванием и образом жизни. В некоторых случаях доказано влияние проводимой терапии на повышение концентрации липидов, но нет убедительных данных, свидетельствующих о влиянии терапии на увеличение массы тела. Мониторинг концентрации глюкозы и липидов в крови следует проводить, руководствуясь информацией рекомендаций по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в случае клинической необходимости. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на не вызывающие симптомов или резидуальные условно-патогенные микроорганизмы, что может приводить, к развитию серьезных клинических состояний или ухудшать симптомы заболевания. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусные ретиниты, генерализованные и/или локальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы должны выявляться, и при необходимости должно быть начато лечение. Также сообщалось о развитии аутоиммунных заболеваний (таких как болезнь Грейвса), которые появлялись на фоне иммунной реактивации: однако описываемое время до их начала очень вариабельно и эти явления могут появиться через много месяцев после начала терапии. Невирапин не рекомендуется применять с эфавирензом, рифампицином, кетоконазолом, делавирдином, этравирином, рилпивирином, элвитегравиром (совместно с кобицистатом), боцепревиром, а также с фосампренавиром, саквинавиром, атазанавиром (в случае, когда они не применяются совместно с низкой дозой ритонавира). Невирапин не следует использовать в качестве единственного препарата (монотерапия) для лечения ВИЧ-1 инфекции в связи с возможностью развития резистентности. Следует помнить, что невирапин не предотвращает передачу ВИЧ-1 здоровым людям через кровь и при незащищенном половом контакте. Вспомогательные вещества Препарат Невирапин содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, то есть по сути, «не содержит натрия».

1 таблетка содержит: Действующее вещество: невирапин – 200 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат – 220,10 мг; целлюлоза микрокристаллическая (МКЦ-101) – 165,00 мг; карбоксиметилкрахмал натрия – 22,00 мг; повидон-К25 – 22,00 мг; магния стеарат – 6,40 мг; кремния диоксид коллоидный – 4,50 мг. Описание: круглые плоскоцилиндрические таблетки белого или почти белого цвета с риской и фаской.