Плериксафор-Рус

Взрослые Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ пациентам с лимфомой или множественной миеломой. Дети в возрасте от 1 до 18 лет Для усиления мобилизации гемопоэтических стволовых клеток в периферический кровоток с целью их сбора и последующей аутотрансплантации в комбинации с Г-КСФ детям с лимфомой или солидными опухолями: • при низком количестве циркулирующих стволовых клеток в день, запланированный 4 для сбора после мобилизации с помощью Г-КСФ (с или без химиотерапии), или • для пациентов, которым ранее не удалось провести сбор достаточного количества гемопоэтических стволовых клеток.

• Гиперчувствительность к плериксафору или любым вспомогательным веществам препарата; • Беременность (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»); • Период грудного вскармливания (см. раздел «Беременность и период грудного вскармливания»).

Лечение препаратом Плериксафор-Рус должен назначать и проводить квалифицированный онколог и/или гематолог. Мобилизация и аферез клеток должны проводиться в сотрудничестве с онкогематологическим центром, имеющим достаточный опыт в данной области, где есть возможность надлежащего контроля уровня гемопоэтических 5 прогениторных клеток. Режим дозирования Рекомендованная доза плериксафора составляет: взрослые: • фиксированная доза 20 мг/сут или 0,24 мг/кг массы тела/сут для пациентов с массой тела ≤ 83 кг; • 0,24 мг/кг массы тела/сут для пациентов с массой тела > 83 кг. дети в возрасте от 1 до 18 лет: • 0,24 мг/кг массы тела/сут. Препарат вводят подкожно за 6–11 ч до начала афереза после предварительной четырехдневной терапии Г-КСФ. В клинических исследованиях плериксафор обычно использовался в течение 2–4 дней подряд (до 7 дней непрерывного применения). Для расчета необходимого для введения объема препарата Плериксафор-Рус следует использовать массу тела пациента на момент лечения, которая должна быть определена в течение 1 недели до введения первой дозы препарата Плериксафор-Рус. Из каждого флакона получается 1,2 мл раствора препарата с концентрацией 20 мг/мл, а объем, который необходимо ввести пациенту, можно рассчитать на основании следующей формулы: 0,012 × на массу тела пациента на момент лечения (кг) = доза, которую необходимо ввести (мл). В клинических исследованиях доза плериксафора рассчитывалась на основании массы тела пациентов на момент лечения, составляющей до 175% от идеальной массы тела. Доза плериксафора и его применение у пациентов, масса тела которых составляет более 175% от идеальной массы тела, не исследовалась. Идеальная масса тела может быть определена с помощью следующих формул: Мужчины (кг): 50 + 2,3 × ([Рост (см) × 0,394] – 60); Женщины (кг): 45,5 + 2,3 × ([Рост (см) × 0,394] – 60); На основании данных об увеличении экспозиции при увеличении массы тела доза препарата Плериксафор-Рус не должна превышать 40 мг в сутки. Рекомендованные сопутствующие препараты В основных клинических исследованиях плериксафора все пациенты получали Г-КСФ в дозе 10 мкг/кг массы тела утром в течение 4 дней подряд до первого введения плериксафора, а затем каждое утро до проведения афереза. 6 Применение препарата у особых групп пациентов Пациенты с нарушением функции почек При клиренсе креатинина (КК) ≤ 50 мл/мин доза плериксафора должна быть уменьшена на треть, до 0,16 мг/кг массы тела/сут (см. раздел «Фармакокинетика»). При применении уменьшенной на треть дозы плериксафора у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени ожидается, что системная экспозиция препарата будет аналогична той, что наблюдается у пациентов с нормальной функцией почек. Клинические данные по применению скорректированной дозы препарата ограничены. Имеющийся опыт клинического применения плериксафора не позволяет дать рекомендаций по дозированию препарата при КК < 20 мл/мин, а также у пациентов, находящихся на гемодиализе. Учитывая, что экспозиция с увеличением массы тела возрастает, доза плериксафора не должна превышать 27 мг/сут при КК ≤ 50 мл/мин. КК (мл/мин) рассчитывают по формуле: масса тела (кг) × (140 – возраст в годах) Мужчины: КК (мл/мин) = 72 × сывороточный креатинин (мг/дл) Женщины: КК (мл/мин) = 0,85 × значение, рассчитанное по формуле для мужчин. Пациенты пожилого возраста (более 65 лет) У пожилых пациентов с нормальной функцией почек коррекция дозы не требуется. При КК ≤ 50 мл/мин рекомендуется изменить дозу препарата (см. выше подраздел «Пациенты с нарушением функции почек»). Следует учитывать, что с возрастом вероятность снижения функции почек увеличивается, поэтому у пожилых пациентов дозу препарата следует подбирать с осторожностью. Способ применения Препарат вводят подкожно. Один флакон препарата Плериксафор-Рус предназначен для однократного применения. Перед введением необходимо осмотреть флакон. Если в растворе присутствуют механические включения или есть изменения цвета раствора, его вводить нельзя. Препарат Плериксафор-Рус является стерильным препаратом, не содержащим консерванты, поэтому в процессе набора содержимого флакона в шприц для подкожных инъекций необходимо соблюдать правила асептики. Исследования по совместимости препарата Плериксафор-Рус с другими препаратами не проводились, поэтому не следует смешивать его с другими препаратами в одном шприце. Препарат, оставшийся после введения необходимой дозы, должен быть уничтожен. 7

Данные по безопасности применения плериксафора в сочетании с Г-КСФ у пациентов с лимфомой и множественной миеломой были получены в 2 плацебо-контролируемых (фаза III) у 301 пациента и 10 неконтролируемых исследованиях (фаза II) у 242 пациентов. Пациенты получали лечение плериксафором в дозе 0,24 мг/кг массы тела/сут подкожно. Длительность лечения в этих исследованиях составила от 1 до 7 дней непрерывно (медиана — 2 дня). В двух исследованиях (фаза III) с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой (AMD3100-3101 и AMD3100-3102 соответственно) 301 пациент получил лечение комбинацией плериксафора с Г-КСФ и 292 пациента получили терапию плацебо и Г-КСФ. Суточная доза Г-КСФ составляла 10 мкг/кг массы тела утром в течение 4 дней подряд до первой инъекции плериксафора или плацебо, а также каждое утро до проведения афереза. Ниже представлены нежелательные реакции, которые чаще наблюдались в группе, получавшей плериксафор и Г-КСФ, чем в группе плацебо и Г-КСФ. Частота нежелательных реакций, связанных с лечением, составила ≥ 1% среди пациентов, получавших плериксафор при мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и аферезе, а также перед химиотерапией/миелоаблативной терапией при подготовке к трансплантации. Нежелательные реакции указаны в соответствии с системно-органным классом и частотой возникновения. Частоту определяли на основании следующих критериев: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся в группе плериксафора чаще, чем в группе плацебо, связанные с применением плериксафора при проведении мобилизации и афереза в III фазе исследований. Системно- Частота Очень часто Часто Нечасто органный класс неизвестна Нарушения со спленомегалия*, стороны крови и нетравматический лимфатической разрыв селезенки* системы Нарушения со аллергические реакции, стороны анафилактические иммунной реакции, включая системы анафилактический шок* Психические бессонница необычные нарушения сновидения*, ночные кошмары* 8 Нарушения со головная боль, стороны нервной головокружение системы Желудочно- диарея, метеоризм, боль кишечные тошнота в животе, рвота, нарушения вздутие живота, сухость во рту, дискомфорт в эпигастральной области, запор, диспепсия, гипестезия слизистой оболочки полости рта Нарушения со гипергидроз, стороны кожи и эритема подкожных тканей Нарушения со артралгия, стороны скелетно- мышечной, мышечная боль скелетной и соединительной ткани Общие реакции в усталость, нарушения и месте недомогание реакции в месте введения введения • По данным пострегистрационного опыта применения препарата (частоту нежелательных реакций определить было невозможно, так как сообщения о них были получены из популяции с неопределенным количеством пациентов, также, как и возможную взаимосвязь с применением препарата). Нежелательные реакции у пациентов с лимфомой и множественной миеломой, получавших плериксафор в контролируемых исследованиях III фазы и неконтролируемых исследованиях, включая исследование II фазы, в котором плериксафор использовали в режиме монотерапии для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, сходны. У пациентов с лимфомой и множественной миеломой частота нежелательных реакций не отличалась в зависимости от заболевания, возраста или пола. Аллергические реакции В клинических исследованиях менее чем у 1% пациентов наблюдались аллергические реакции, которые включали одну или несколько следующих нежелательных реакций: крапивница (n=2), периорбитальный отек (n=2), одышка (n=1) или гипоксия (n=1). Данные реакции были легкой или умеренной степени тяжести и возникали в течение приблизительно 30 мин после введения плериксафора. Инфаркт миокарда 9 Согласно клиническим исследованиям, 7 из 679 онкологических пациентов перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г- КСФ. Все случаи инфаркта миокарда наблюдались как минимум через 14 дней после последнего введения плериксафора. Кроме того, две пациентки, участвовавшие в программе по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке, перенесли инфаркт миокарда после мобилизации стволовых клеток с помощью плериксафора и Г- КСФ. Один из случаев инфаркта миокарда произошел через 4 дня после последнего введения плериксафора. Отсутствие временной связи у 8 из 9 пациентов и профиль риска участников, перенесших инфаркт миокарда, не позволяют считать плериксафор независимым фактором риска инфаркта миокарда у пациентов, получающих Г-КСФ. Вазовагальные реакции Вазовагальные реакции (ортостатическая гипотензия и/или синкопе) отмечались менее чем у 1% участников клинических исследований по применению плериксафора (онкологических пациентов и здоровых добровольцев), получавших плериксафор в дозе ≤ 0,24 мг/кг массы тела. В большинстве случаев данные реакции наблюдались в течение 1 ч после введения плериксафора. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта В клинических исследованиях по применению плериксафора у онкологических пациентов сообщения о тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта (включая диарею, тошноту, рвоту, боли в животе) регистрировались редко. Парестезии Парестезии часто наблюдаются у онкологических пациентов после аутотрансплантации вследствие проводимых многочисленных медицинских процедур. В плацебо- контролируемых клинических исследованиях III фазы частота парестезий составила 20,6 % и 21,2 % в группах плериксафора и плацебо соответственно. Гиперлейкоцитоз В исследованиях III фазы увеличение количества лейкоцитов за день до афереза или в любой день афереза до 100 × 109/л и выше наблюдалось у 7% пациентов, получавших плериксафор, и у 1% пациентов, получавших плацебо. При этом осложнения или клинические проявления лейкоцитоза отсутствовали. Дети Применение плериксафора в дозе 0,24 мг/кг массы тела изучалось в открытом многоцентровом контролируемом исследовании с участием 30 пациентов. В данном исследовании нежелательные реакции были зарегистрированы у 23 из 30 (76,7%) пациентов в группе терапии плериксафором и у 10 из 15 (66,7%) пациентов в контрольной группе. 10 Наиболее частые нежелательные реакции (> 10 % пациентов) в группе, принимающей плериксафор, были анемия, тромбоцитопения, ринит, фебрильная нейтропения, гипоальбуминемия, диарея, рвота и лихорадка. Наиболее частые нежелательные реакции (> 10 % пациентов) в контрольной группе были: гипокалиемия, повышение активности аланинаминотрансферазы, фебрильная нейтропения, рвота, тромбоцитопения, усталость, тошнота и анемия. Не было прекращено лечение пациентов из-за нежелательных реакций. В ходе данного исследования не было выявлено новых данных по безопасности. Пациенты пожилого возраста 24% участников двух плацебо-контролируемых клинических исследований по применению плериксафора были старше 65 лет. Значимых различий по частоте нежелательных реакций в подгруппе пациентов пожилого возраста (по сравнению с пациентами более молодого возраста) не наблюдалось. Пострегистраиионные наблюдения При пострегистрационном применении плериксафора были отмечены случаи развития спленомегалии и/или нетравматического разрыва селезенки при одновременном применении плериксафора c Г-КСФ (см. раздел «Особые указания».), что следует учитывать в ситуациях, когда пациенты, получающие плериксафор в комбинации с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча.

Исследований по изучению взаимодействий данного препарата не проводилось. Тесты, проведенные in vitro, показали, что плериксафор не метаболизируется изоферментами цитохрома Р450, а также не подавляет и не усиливает их активность. Согласно исследованиям in vitro плериксафор не является субстратом или ингибитором Р- гликопротеина. Добавление ритуксимаба к «режиму мобилизации» (плериксафор и Г-КСФ) в клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой не оказывало влияния на безопасность пациента или концентрацию CD34+ клеток. 11

Контрацепция у мужчин и женщин Женщины с детородным потенциалом во время лечения плериксафором и в течение одной недели после прекращения терапии должны использовать эффективные методы контрацепции. Женщинам не следует планировать беременность во время лечения плериксафором. Мужчинам, получающим лечение плериксафором, необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение одной недели после прекращения лечения. Беременность Адекватные и хорошо контролируемые исследования по применению плериксафлора у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали наличие тератогенного действия препарата. Пациент должен быть проинформирован, что применение плериксафора во время беременности может привести к врожденным порокам развития. Период грудного вскармливания Данные о возможном проникновении плериксафора в грудное молоко отсутствуют, поэтому риск для грудного ребенка не может быть исключен. Во время терапии препаратом Плериксафор-Рус следует прекратить грудное вскармливание. Мобилизация опухолевых клеток у пациентов с лейкозами Плериксафор и Г-КСФ назначали при остром миелоидном и плазмоцитарном лейкозах в рамках программы по применению исследуемого препарата в индивидуальном порядке. При этом в отдельных случаях наблюдалось увеличение числа циркулирующих лейкемических клеток. Плериксафор, назначаемый для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток, может вызвать мобилизацию клеток опухоли с последующим их попаданием в продукт афереза. Поэтому плериксафор не рекомендуется применять при лейкозах для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток и их последующего забора. Гематологические эффекты Гиперлейкоцитоз Плериксафор, назначаемый в сочетании с Г-КСФ, увеличивает не только популяцию гемопоэтических стволовых клеток, но и количество циркулирующих лейкоцитов. Во время применения плериксафора следует контролировать количество лейкоцитов. Следует тщательно оценивать каждый случай назначения плериксафора пациентам, у которых количество нейтрофилов в периферической крови превышает 50000 клеток/мкл. Тромбоцитопения Тромбоцитопения является известным осложнением афереза и наблюдается у пациентов, получающих плериксафор. Число тромбоцитов необходимо контролировать у всех пациентов, которые получают плериксафор и которым планируется проведение афереза. Возможность мобилизации опухолевых клеток у пациентов с лимфомой и множественной миеломой Последствия потенциальной реинфузии опухолевых клеток должным образом не изучены. При использовании плериксафора в комбинации с Г-КСФ (для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток при лимфоме или множественной миеломе) возможно высвобождение клеток опухоли из костного мозга и их последующий забор при лейкоферезе. В клинических исследованиях с участием пациентов с неходжкинской лимфомой и множественной миеломой не наблюдалось мобилизации клеток опухоли при применении плериксафора. Аллергические реакции Легкие и средней степени аллергические реакции (см. раздел «Побочное действие») разрешались спонтанно или купировались соответствующей терапией (например, антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды, гидратация, оксигенотерапия). Серьезные реакции гиперчувствительности, в том числе анафилактические реакции, некоторые из которых были угрожающими жизни с клинически значимым снижением 12 артериального давления и шоком, были зарегистрированы у пациентов, получающих плериксафор. Рекомендуется наблюдение пациентов во время и после введения плериксафора в течение, по крайней мере, 30 минут после каждого применения препарата. Потенциальный риск аллергических реакций требует соблюдения соответствующих мер предосторожности. Вазовагальные реакции После подкожных инъекций плериксафора в дозе ≤ 0,24 мг/кг массы тела онкологическим пациентам и здоровым добровольцам в рамках клинических исследований отмечалось развитие вазовагальных реакций (ортостатическая гипотензия и/или синкопе (см. раздел «Побочное действие»)) менее, чем у 1% субъектов. В связи с возможностью развития таких реакций необходимо соблюдать соответствующие меры предосторожности. В основном эти реакции развивались в течение 1 ч после применения плериксафора. Спленомегалия В доклинических исследованиях наблюдалось увеличение абсолютной и относительной массы селезенки, связанное с экстрамедуллярным кроветворением, при длительном (2– 4 недели) ежедневном введении плериксафора крысам (подкожные инъекции; доза препарата превышала дозу, рекомендованную для человека, в 4 раза). При пострегистрационном применении плериксафора были отмечены случаи развития спленомегалии и/или нетравматического разрыва селезенки при одновременном применении плериксафора с Г-КСФ (см. раздел «Побочное действие»), что следует учитывать в ситуациях, когда пациенты, получающие плериксафор в комбинации с Г-КСФ, предъявляют жалобы на боли в левом подреберье и/или в области лопатки или плеча. Контроль лабораторных показателей У пациентов, получающих плериксафор и проходящих аферез, необходимо контролировать число лейкоцитов и тромбоцитов крови. Натрий Каждая доза плериксафора содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически его не содержит.

1 мл раствора содержит: действующее вещество: плериксафор 20 мг; вспомогательные вещества: натрия хлорид 4,917 мг, 1,0 М раствор натрия гидроксида или 1,0 М раствор хлористоводородной кислоты до рН 6,0 - 7,5, вода для инъекций до 1 мл. Описание Прозрачный бесцветный или светло-желтого цвета раствор.