САКВИНАВИР-ТЛ

Лечение ВИЧ-1 инфицированных взрослых пациентов в составе комбинированной терапии с ритонавиром и другими антиретровирусными лекарственными препаратами.

Для ознакомления с возможными противопоказаниями необходимо изучить инструкцию по медицинскому применению ритонавира, используемого в комбинации с саквинавиром. • Гиперчувствительность к саквинавиру или любому другому компоненту препарата. • Декомпенсированное заболевание печени. • Одновременный прием терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дифеманила, пимозида, амиодарона, флекаинида, пропафенона, атазанавира, лопинавира, бепридила, лидокаина (системно), хинидина, ибутилида, соталола, амитриптилина, имипрамина, кломипрамина, мапротилина, кларитромицина, эритромицина, галофантрина, пентамидина, спарфлоксацина, метадона, силденафила, тадалафила, варденафила, клозапина, галоперидола, хлорпромазина, мезоридазина, фенотиазина, сертиндола, сультоприда, тиоридазина, зипрасидона, винкамина для внутривенного введения, дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, алфентанила, такролимуса, дофетилида (возможно развитие жизнеугрожающих аритмий); рифампицина (тяжелая гепатоцеллюлярная токсичность); алкалоидов спорыньи (например, дигидроэрготамина, эргоновина, эрготамина, метилэргоновина (острая токсичность)); симвастатина, ловастатина (рабдомиолиз); мидазолама для перорального применения (длительная седация); триазолама (продолжительная/чрезмерная седация и угнетение дыхания); кветиапина (увеличение токсичности кветиапина); алфузозина (возможно развитие 11 артериальной гипотензии); тразодона (потенциальное развитие жизнеугрожающих аритмий, артериальной гипотензии, тошноты, головокружения и обморока). • Врожденное или документально подтвержденное приобретенное удлинение интервала QT. • Электролитные нарушения, особенно нескорректированная гипокалиемия. • Клинически значимая брадикардия. • Клинически значимая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка. • Симптоматическая аритмия в анамнезе. • Одновременное использование с препаратами, способными удлинять интервал QT и/или PR (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Детский возраст до 18 лет.

Препарат САКВИНАВИР-ТЛ назначается только в комбинации с ритонавиром (усиленный режим)! У пациентов, уже получающих ритонавир в составе антиретровирусной терапии, дополнительный прием ритонавира не требуется. Рекомендуется строго соблюдать предписанный режим приема препаратов. Внутрь, во время или не позднее 2 часов после приема пищи. Стандартный режим дозирования Взрослые: • в комбинации с ритонавиром (усиленный режим): препарат САКВИНАВИР-ТЛ 1000 мг 2 раза в сутки и ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами; препарат САКВИНАВИР-ТЛ и ритонавир принимают внутрь одновременно и не позднее 2 часов после приема пищи. У пациентов, ранее не получавших терапию и начинающих лечение препаратом САКВИНАВИР-ТЛ, рекомендованная начальная доза составляет 500 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней терапии. Через 7 дней от начала терапии рекомендуется увеличение дозы препарата САКВИНАВИР-ТЛ/ритонавира до 1000/100 мг 2 раза в сутки. 13 При переходе с терапии другими ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы рекомендуется начать терапию препаратом САКВИНАВИР-ТЛ в стандартной рекомендованной дозе 1000 мг 2 раза в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки без периода вымывания; • в комбинации с другими ингибиторами протеазы ВИЧ: для ознакомления с рекомендованными дозами и возможными побочными эффектами других антиретровирусных препаратов следует изучить инструкции по их применению. Дозирование в особых случаях При возникновении тяжелых явлений токсичности лечение препаратом САКВИНАВИР-ТЛ следует прервать. Вследствие возможного увеличения плазменных концентраций при комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (например, с ритонавиром) может потребоваться изменение доз ингибиторов протеазы ВИЧ. Дозирование у особых групп пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы препарата САКВИНАВИР-ТЛ не требуется. В связи с высокой вариабельностью экспозиции в данной популяции пациентов рекомендуется тщательное наблюдение за профилем безопасности (включая симптомы аритмии) и вирусологическим ответом. Декомпенсированное заболевание печени является противопоказанием к назначению препарата САКВИНАВИР-ТЛ. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности коррекции дозы препарата САКВИНАВИР-ТЛ не требуется. При применении препарата САКВИНАВИР-ТЛ у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью следует соблюдать осторожность. Детский возраст Эффективность и безопасность препарата САКВИНАВИР-ТЛ у детей до 18 лет не установлены. Для данной популяции не установлены дозы препарата САКВИНАВИР-ТЛ, не вызывающие удлинение интервалов QT и PR и одновременно отвечающие параметрам эффективности. Существует ограниченная информация об использовании препарата САКВИНАВИР-ТЛ в мягких желатиновых капсулах (неусиленный режим) у детей. Информация о применении препарата САКВИНАВИР-ТЛ без ритонавира (неусиленный режим) у детей отсутствует. Пожилой возраст Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Данные для рекомендации режима дозирования отсутствуют. 14

Данные клинических исследований Самыми частыми нежелательными явлениями с как минимум возможной связью с режимом, усиленным ритонавиром, были диарея, тошнота, утомляемость, рвота, метеоризм и боли в животе. Для описания частоты побочных реакций, возникающих при применении саквинавира, усиленного ритонавиром, используются следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1 000, но <1/100), редко (≥1/10 000, но <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Таблица 5. Резюме нежелательных реакций Система организма Нежелательные реакции Со стороны кожи и Часто Приобретенная липодистрофия, алопеция, подкожной жировой сухость кожи, экзема, липоатрофия, сыпь, клетчатки зуд Нечасто Синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит Со стороны нервной Часто Головная боль, периферическая нейропатия, системы парестезия, головокружение, изменение вкусовых ощущений Нечасто Сонливость, судороги Со стороны органа Нечасто Нарушение зрения зрения Со стороны Часто Снижение либидо, нарушение сна психической сферы Со стороны Очень часто Диарея, тошнота желудочно-кишечного Часто Рвота, вздутие живота, метеоризм, тракта абдоминальные боли, боль в верхних отделах живота, запор, сухость во рту, диспепсия, отрыжка, сухость губ, неоформленный стул Нечасто Панкреатит Со стороны печени и Нечасто Гепатит, желтуха желчевыводящих путей 15 Со стороны костно- Часто Мышечный спазм мышечной системы Частота Миалгия, миозит, рабдомиолиз неизвестна Со стороны почек и Нечасто Нарушение функции почек мочевыводящих путей Со стороны иммунной Часто Реакции гиперчувствительности системы Нарушения питания и Очень часто Гиперхолестеринемия, метаболизма гипертриглицеридемия Часто Сахарный диабет, анорексия, повышение аппетита Нечасто Снижение аппетита Частота Инсулинорезистентность, гиперлактатемия, неизвестна гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом Со стороны Часто Одышка дыхательной системы С стороны системы Очень часто Снижение числа тромбоцитов крови и органов Часто Анемия, снижение уровня гемоглобина, кроветворения снижение числа лимфоцитов, снижение числа лейкоцитов Нечасто Нейтропения Частота Усиление кровотечений, в том числе неизвестна спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ Со стороны Очень часто Повышение активности лабораторных аланинаминотрансферазы и показателей аспартатаминотрансферазы; повышение концентрации холестерина, липопротеидов низкой плотности и триглицеридов; тромбоцитопения Часто Повышение активности амилазы, 16 концентрации билирубина, креатинина; снижение гемоглобина; лимфоцитопения, лейкоцитопения Прочее Часто Общая слабость (астения), утомляемость, недомогание, увеличение жировой ткани Нечасто Изъявление слизистой оболочки Ниже приведены нежелательные реакции, наблюдавшиеся при приеме саквинавира в неусиленном режиме. Со стороны нервной системы: гипестезия, нарушение координации, внутричерепное кровоизлияние. Со стороны психики: спутанность сознания, депрессия, тревога, попытка самоубийства, бессонница, нарушение либидо. Со стороны кожи и подкожной-жировой клетчатки: синдром Стивенса-Джонсона, буллезный дерматит, лекарственная сыпь, тяжелые кожные реакции, связанные с нарушением функции печени. Со стороны органов гепатобилиарной системы: желтуха, портальная гипертензия, обострение хронических заболеваний печени (с нарушением функции печени 4-й степени). Со стороны организма в целом: лихорадка, изъязвления слизистой оболочки, боль в грудной клетке. Со стороны костно-мышечной системы: мышечная слабость и полиартрит. Со стороны системы крови и органов кроветворения: гемолитическая анемия и нейтропения. Со стороны органов желудочно-кишечного тракта: асцит, панкреатит и кишечная непроходимость. Нарушения питания и метаболизма: сниженный аппетит. Доброкачественные и злокачественные новообразования (включая кисты и полипы): папилломы кожи, острый миелолейкоз. Со стороны мочевыделительной системы: нефролитиаз. Со стороны сердечно-сосудистой системы: спазм периферических сосудов. Со стороны лабораторных показателей: повышение активности КФК, гипергликемия, гипогликемия. Постмаркетинговое наблюдение Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности. Нарушения питания и метаболизма: 17 • сахарный диабет или гипергликемия, иногда сопровождающаяся кетоацидозом; • липодистрофия: у ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия ассоциируется с перераспределением жировой ткани – липодистрофией, включающей атрофию подкожного жира на лице и конечностях, увеличение висцерального и интрабдоминального жира, увеличение молочных желез и отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («бычий горб»); • гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Со стороны нервной системы: сонливость, судороги. Со стороны системы крови и органов кроветворения: усиление кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов. Со стороны органов гепатобилиарной системы: гепатит. Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: повышение активности КФК, миалгия, миозит и редко рабдомиолиз. Зарегистрированы случаи остеонекроза. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек. Описание отдельных побочных эффектов Нарушение метаболизма В ходе антиретровирусной терапии возможно повышение уровня липидов, концентрации глюкозы в крови, а также увеличение массы тела. У пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы ВИЧ, сообщалось о случаях усиления кровотечения, включая спонтанное образование кожных гематом и гемартрозов. У пациентов, получающих терапию ингибиторами протеазы ВИЧ (в частности, в комбинации с нуклеозидными аналогами), сообщалось о повышении активности КФК, миалгии, миозите и редко рабдомиолизе. Отмечались случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепринятыми факторами риска, распространенной ВИЧ-инфекцией или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может развиться воспалительный ответ на асимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции (синдром иммунной реактивации). Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно также спустя много месяцев после начала терапии. 18

В большинстве проведенных исследований по лекарственному взаимодействию изучалось применение препарата САКВИНАВИР-ТЛ без ритонавира (неусиленный режим). Результаты, полученные в ходе исследований по применению препарата САКВИНАВИР-ТЛ в неусиленном режиме, могут полностью не отражать эффекты применения саквинавира в комбинации с ритонавиром. В данном разделе представлена полная информация о взаимодействии лекарственных препаратов, включая данные исследований, проводимых с применением саквинавира в мягких желатиновых капсулах, ранее представленного на рынке. Саквинавир метаболизируется изоферментом CYP3A4 системы цитохрома Р450 и является субстратом для Р-гликопротеина (P-gp). Препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или влияют на активность изофермента CYP3A4 и/или Р- гликопротеина, могут изменить фармакокинетику препарата САКВИНАВИР-ТЛ. Аналогично саквинавир может изменить фармакокинетику других препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина. Ритонавир, как мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов. При назначении комбинированной терапии следует учитывать возможные взаимодействия с ритонавиром. Учитывая результаты, полученные при применении препарата САКВИНАВИР-ТЛ в комбинации с ритонавиром здоровыми добровольцами в отношении дозозависимого удлинения интервалов QT и PR (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»), аддитивные эффекты в отношении удлинения интервалов QT и PR могут возникать при применении препаратов следующих классов: антиаритмические средства IA или III класса, 19 нейролептики, трициклические антидепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5), отдельные антибактериальные и антигистаминные препараты, а также другие лекарственные препараты (см. ниже). Эти аддитивные эффекты могут привести к увеличению риска возникновения желудочковых аритмий, особенно аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsades de pointes). Таким образом, следует избегать совместного приема препарата САКВИНАВИР-ТЛ в комбинации с ритонавиром и перечисленных лекарственных препаратов, при наличии других альтернативных терапевтических возможностей. Строго противопоказаны лекарственные препараты, одновременно обладающие фармакокинетическим взаимодействием с саквинавиром в комбинации с ритонавиром и способностью удлинять интервалы QT и PR. Не рекомендуется комбинировать препарат САКВИНАВИР-ТЛ и ритонавир с другими лекарственными препаратами, обладающими известным пролонгирующим действием в отношении интервалов QT и PR. Следовательно, в случае крайней необходимости подобная комбинация должна использоваться с осторожностью. Таблица 6. Примеры известных и потенциальных взаимодействий с другими лекарственными препаратами. Лекарственный препарат и терапевтическая область Рекомендации применения Взаимодействие относительно совместного (доза саквинавира, применения используемая в исследованиях) Антиретровирусные препараты Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Залцитабин и/или Завершенные Взаимодействие с зидовудин исследования, изучающие залцитабином фармакокинетическое маловероятно вследствие взаимодействие, различных путей отсутствуют. метаболизма и выведения. Согласно результатам Коррекции дозы не исследований у взрослых требуется. пациентов одновременное применение саквинавира (неусиленный режим) в комбинации с залцитабином и/или зидовудином не оказывает влияния на всасывание, распределение и выведение препаратов. Диданозин AUC саквинавира ↓ 30% Изменения не имеют Однократный прием 400 Сmax саквинавира↓ 25% определенной клинической мг Сmin саквинавира ↔ значимости. 20 (саквинавир/ритонавир 1600/100 мг 4 раза в день Коррекции дозы не на протяжении 2 недель, 8 требуется. здоровых добровольцев) Тенофовир AUC саквинавира ↓ 1% Отсутствует клинически 300 мг один раз в день Сmax саквинавира ↓ 7% значимое влияние на (саквинавир/ритонавир Сmin саквинавира ↔ экспозицию саквинавира. 1000/100 мг 2 раза в день,18 ВИЧ- Коррекции дозы не инфицированных требуется. пациентов) Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Делавирдин Взаимодействие с Необходимо тщательно саквинавиром/ритонавиром контролировать функцию не изучалось. печени. Информация о Одновременный прием безопасности применения только в случае, если такой комбинации потенциальная польза лекарственных препаратов превышает риск. ограничена, данные по эффективности отсутствуют. AUC саквинавира ↑ 348% Согласно предварительным результатам исследований, увеличение «печеночных» трансаминаз наблюдалось у 13% добровольцев в течение первых недель применения комбинации саквинавир/ делавирдин (у 6% 3 или 4 степени). Эфавиренз Саквинавир ↔ Коррекции дозы не 600 мг 1 раз в день Эфавиренз ↔ требуется. (саквинавир/ритонавир Необходимо 1600/200 мг 1 раз в день контролировать функцию или печени. саквинавир/ритонавир 1000/100 мг 2 раза в день (n=32) или саквинавир/ритонавир 1200/100 мг 1 раз в день) Невирапин Взаимодействие с Изменения не являются препаратом САКВИНАВИР-ТЛ/ клинически значимыми. ритонавиром не изучалось. Коррекции дозы не Неусиленный режим: требуется. 21 AUC саквинавира ↓ 24% AUC невирапина ↔ Ингибиторы протеазы ВИЧ Атазанавир AUC саквинавира ↑ 60% Одновременный прием 300 мг 1 раз в день Cmax саквинавира↑ 42% саквинавира в комбинации (саквинавир/ритонавир AUC ритонавира ↑ 41% с ритонавиром и 1600/100 мг 1 раз в день) Cmax ритонавира ↑ 34% атазанавиром Атазанавир ↔ противопоказан в связи с возможным развитием Клинические данные о жизнеугрожающих применении атазанавира в аритмий. комбинации с саквинавиром/ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в день отсутствуют. Фосампренавир AUC саквинавира ↓ 15% Коррекции дозы 700 мг 2 раза в день Сmax саквинавира↓ 9% саквинавира/ (саквинавир/ритонавир Сmin саквинавира ↓ 24%, ритонавира не требуется. 1000/100 мг 2 раза в день, оставалась выше порога 18 ВИЧ-инфицированных терапевтической пациентов) эффективности Индинавир Прием низких доз Увеличение концентрации 800 мг 3 раза в день ритонавира приводит к индинавира может (однократная доза увеличению концентрации привести к развитию саквинавира 600–1200 мг, индинавира. нефролитиаза. 6 здоровых добровольцев) Неусиленный режим: Данные по безопасности и AUC саквинавира↑ в 4.6–7.2 эффективности такой раза комбинации препаратов Концентрация индинавира в отсутствуют. плазме ↔ Соответствующие дозы для данной комбинации лекарственных препаратов не установлены. Одновременный прием только в случае, если потенциальная польза превышает риск. Лопинавир Саквинавир ↔ Возможно развитие (саквинавир/ритонавир Ритонавир ↓ аддитивного эффекта на 1000/100 мг 2 раза в день в (эффективность как удлинение интервалов QT комбинации с двумя или усиливающего агента не и/или PR при применении тремя нуклеозидными изменялась) лопинавира/ ингибиторами обратной Лопинавир ↔ (по Ритонавира. транскриптазы у 32 ВИЧ- сравнению с данными инфицированных предыдущих исследований Одновременный прием пациентов) комбинации саквинавира в комбинации (саквинавир 1000 мг 2 лопинавир/ритонавир) с ритонавиром и раза в день и лопинавиром 22 фиксированная противопоказан в связи с комбинация возможным развитием лопинавира/ритонавира жизнеугрожающих 400/100 мг 2 раза в день у аритмий. 45 ВИЧ-инфицированных пациентов) У пациентов, уже принимающих ритонавир, как часть антиретровирусной терапии, дополнительный прием ритонавира не требуется. Нелфинавир AUC саквинавира ↑ 13% Применение саквинавира в 1250 мг 2 раза в день (90% ДИ: ↓27 - ↑74) комбинации с ритонавиром (саквинавир/ритонавир Сmax саквинавира ↑ 9% и нелфинавиром не 1000/100 мг 2 раза в день) (90% ДИ: ↓27 - ↑61) рекомендуется. AUC нелфинавира ↓ 6% (90% ДИ: ↓28 - ↑22) Сmax нелфинавира ↓ 5% (90% ДИ: ↓23 - ↑16) Ритонавир Саквинавир ↑ Одобренный режим 100 мг 2 раза в день Ритонавир ↔ дозирования: саквинавир (саквинавир 1000 мг 2 1000 мг 2 раза в день и раза в день) У ВИЧ-инфицированных ритонавир 100 мг 2 раза в пациентов применение день. саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах Применение более высоких 1000/100 мг 2 раза в день доз ритонавира может приводило к суточной приводить к увеличению системной экспозиции частоты развития саквинавира, сходной или нежелательных явлений. большей, чем таковая при применении саквинавира в В некоторых случаях дозе 1200 мг 3 раза в день одновременное (мягкие капсулы). применение саквинавира и ритонавира приводило к развитию тяжелых нежелательных явлений кетоацидоза и нарушений со стороны печени, особенно у пациентов с заболеванием печени в анамнезе. Коррекции дозы не требуется. Типранавир Сmin саквинавира ↓ 78% Одновременное Двойная комбинированная применение типранавира, терапия ингибитором усиленного небольшими протеазы у ВИЧ- дозами ритонавира, с положительных саквинавиром/ритонавиром пациентов, получавших не рекомендуется, так как 23 ранее терапию клиническая значимость снижения Сmin саквинавира не изучалась. Если, тем не менее, принято решение о необходимости назначения данной комбинации препаратов, настоятельно рекомендуется проводить мониторирование концентраций саквинавира в плазме. Ингибиторы слияния Энфувиртид Саквинавир ↔ Клинически значимое (саквинавир/ритонавир Энфувиртид ↔ взаимодействие 1000/100 мг 2 раза в день, отсутствует. 12 ВИЧ-инфицированных пациентов) Коррекции дозы не требуется. Антагонисты хемокиновых рецепторов CCR5 Маравирок AUC12 маравирока ↑ Коррекции дозы 100 мг 2 раза в в 8.77 раз саквинавира/ день (саквинавир/ритонавир Cmax маравирока ↑ ритонавира не требуется. 1000/100 мг 2 раза в сутки) в 3.78 раз Влияние на концентрацию Доза маравирока должна саквинавира и ритонавира быть снижена до 150 мг 2 не измерялось и не раза в сутки, необходимо ожидается. наблюдение за пациентом. Антиаритмические средства Бепридил, лидокаин, При совместном Данные антиаритмические хинидин, амиодарон, применении средства противопоказаны флекаинид, пропафенон саквинавира/ритонавир для совместного возможно увеличение применения с концентрации бепридила, саквинавиром в лидокаина (при системном комбинации с ритонавиром применении), хинидина, в связи с возможным амиодарона, флекаинида, развитием пропафенона. жизнеугрожающих аритмий. Дофетилид Одновременное Дофетилид противопоказан (саквинавир/ритонавир) применение для совместного саквинавира/ритонавира с применения с препаратами, саквинавиром/ преимущественно ритонавиром в связи с метаболизирующимися возможным развитием изоферментом CYP3A4, жизнеугрожающих может привести к аритмий. повышению концентрации таких препаратов в плазме крови. 24 Ибутилид, соталол Клинических исследований Совместное применение (саквинавир/ритонавир) не проводилось, противопоказано в связи с фармакокинетического возможным развитием взаимодействия не жизнеугрожающих ожидается. аритмий. Антикоагулянты Варфарин Возможное изменение Необходимо (саквинавир/ритонавир) концентрации варфарина. контролировать международное нормализованное отношение (МНО). Противоэпилептические средства Карбамазепин, Взаимодействие с Применять с фенобарбитал, фенитоин саквинавиром/ритонавиром осторожностью. не изучалось. Рекомендуется мониторинг Карбамазепин, концентрации саквинавира фенобарбитал, фенитоин - в плазме крови. индукторы микросомальных ферментов печени (изофермента CYP3A4) могут снижать концентрацию саквинавира в плазме при неусиленном режиме дозирования. Антидепрессанты Трициклические Саквинавир/ритонавир Совместное применение с антидепрессанты могут увеличивать саквинавиром и (амитриптилин, концентрацию ритонавиром имипрамин, кломипрамин) трициклических противопоказано в связи с антидепрессантов. возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Мапротилин Метаболизм мапротилина Совместное применение с осуществляется c саквинавиром и вовлечением изоферментов ритонавиром CYP2D6 и CYP1A2. противопоказано в связи с Ассоциируется с возможным развитием удлинением интервала QTc. жизнеугрожающих аритмий. Нефазодон Одновременный прием Применение данной (саквинавир/ритонавир) нефазодона и саквинавира в комбинации не комбинации с ритонавиром рекомендуется в связи с не изучался. возможным развитием аритмии. Нефазодон ингибирует изофермент CYP3А4 и Рекомендуется мониторинг может увеличивать проявлений токсичности концентрацию саквинавира. саквинавира. 25 Тразодон Одновременный прием При одновременном тразодона и саквинавира в применении тразодона и комбинации с ритонавиром ритонавира наблюдались может приводить к такие нежелательные увеличению концентраций реакции как тошнота, тразодона в плазме крови. головокружение, артериальная гипотензия и обморок. Тразодон противопоказан для применения с саквинавиром в комбинации с ритонавиром в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Противоподагрические средства Колхицин Совместное применение Совместное применение колхицина и саквинавир/ колхицина и саквинавира в ритонавир может вызвать комбинации с ритонавиром повышение концентрации не рекомендуется в связи с колхицина в плазме крови возможным увеличением вследствие ингибирования токсичности колхицина Р-гликопротеина и/или (нейромышечные изофермента CYP3А4 за нарушения, в частности счет ингибиторов протеазы рабдомиолиз), особенно у ВИЧ. пациентов с нарушением функции печени и почек. Противомикробные средства Кларитромицин Взаимодействие между Совместное применение с (саквинавир/ритонавир) саквинавиром в саквинавиром и комбинации с ритонавиром ритонавиром и кларитромицином не противопоказано в связи с изучалось. возможным развитием жизнеугрожающих Кларитромицин является аритмий. субстратом изофермента CYP3A4, его применение ассоциируется с удлинением интервала QT. Кларитромицин AUC саквинавира ↑ 177% Совместное применение с 500 мг 2 раза в день Cmax саквинавира↑ 187% саквинавиром и (неусиленный режим, AUC кларитромицина ↑ ритонавиром саквинавир 1200 мг 3 раза 40% противопоказано в связи с в день) Cmax кларитромицина ↑ 40% возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Эритромицин Взаимодействие между Возможно развитие (саквинавир/ритонавир) саквинавиром в аддитивного эффекта в комбинации с ритонавиром отношении удлинения и эритромицином не интервалов QT и/или PR 26 изучалось. при применении с саквинавиром в Эритромицин является комбинации с субстратом изофермента ритонавиром. CYP3A4, его применение ассоциируется с Одновременное удлинением интервала QT. применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Эритромицин AUC саквинавира ↑ 99% Одновременное 250 мг 4 раза в день Cmax саквинавира↑ 106% применение с (неусиленный режим, саквинавиром в саквинавир 1200 мг 3 раза комбинации с ритонавиром в день) противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Фузидовая кислота Взаимодействие между Одновременное саквинавиром и фузидовой использование фузидовой кислотой не изучалось. кислоты и саквинавира/ритонавира не Одновременное рекомендуется из-за применение этих возможного увеличения препаратов может вызвать токсичности обоих увеличение плазменной препаратов. концентрации фузидовой кислоты и саквинавира/ритонавира. Стрептограмины Одновременное При одновременном (хинупристин/ применение с саквинавиром применении этих далфопристин) /ритонавиром не изучалось. препаратов рекомендуется контролировать состояние Стрептограмины (такие как пациента с целью хинупристин/ выявления токсичности далфопристин) ингибируют саквинавира. изофермент CYP3А4, могут увеличивать концентрацию Следует применять с саквинавира в плазме осторожностью из-за крови. возможного развития аритмий. Галофантрин, Одновременное Одновременное пентамидин, применение с применение с спарфлоксацин саквинавиром/ритонавиром саквинавиром в не изучалось. комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих 27 аритмий. Противогрибковые средства Кетоконазол AUC саквинавира ↔ При применении 200 мг в сутки Cmax саквинавира ↔ кетоконазола в дозе ≤200 (саквинавир/ритонавир AUC ритонавира ↔ мг коррекции дозы 1000/100 мг 2 раза в день) Cmax ритонавира ↔ саквинавира/ритонавира не AUC кетоконазола ↑ 168% требуется. (90% ДИ: 146–193) Сmax кетоконазола ↑ 45% Не рекомендуется (90% ДИ: 32–59) назначение кетоконазола в дозах более 200 мг в день. Итраконазол Взаимодействие между Рекомендуется саквинавиром /ритонавиром контролировать состояние и итраконазолом не пациента с целью изучалось. выявления токсичности Итраконазол является саквинавира. относительно мощным ингибитором изофермента CYP3А4, в связи с чем возможно потенциальное взаимодействие. Флуконазол, миконазол Специальные исследования Рекомендуется данной комбинации контролировать состояние препаратов не проводились. пациента с целью выявления токсичности Флуконазол и миконазол саквинавира. являются ингибиторами изофермента CYP3А4 и могут увеличивать плазменные концентрации саквинавира. Антимикобактериальные препараты Рифабутин AUC0-12 саквинавира ↓ 13% Рекомендованная доза 150 мг один раз в 3 дня (90% ДИ: ↓31 - ↑9) рифабутина при (саквинавир/ритонавир Сmax саквинавира ↓ 15% применении в комбинации 1000/100 мг 2 раза в день) (90% ДИ: ↓32 - ↑7) с саквинавиром и у здоровых добровольцев AUC 0–12 ритонавира↔ ритонавиром составляет (90% ДИ: ↓10 - ↑9) 150 мг через день. Сmax ритонавира ↔ (90% ДИ: ↓8 - ↑7) Рекомендуется Активное вещество мониторирование рифабутина (рифабутин + активности «печеночных» 25-О-дезацетил- ферментов, а также числа рифабутин): нейтрофилов (для AUC0-72 ↑ 134% выявления нейтропении) в (90% ДИ: 109–162) крови. Сmax ↑ 130% (90% ДИ: 98–167) Информация по AUC0-72 рифабутина ↑ 53% совместному применению (90% ДИ: 36–73) саквинавира, ритонавира и Сmax рифабутина ↑ 86% рифабутина ограничена. 28 (90% ДИ: 57–119) Рифампицин Через 1-5 дней после Применение рифампицина 600 мг ежедневно совместного применения у противопоказано (саквинавир/ритонавир 11 из 17 здоровых пациентам, принимающим 1000/100 мг 2 раза в день) добровольцев (65%) в ходе саквинавир в комбинации с клинического исследования ритонавиром в рамках отмечалась тяжелая антиретровирусной гепатоцеллюлярная терапии, вследствие токсичность с повышением возможности развития «печеночных» трансаминаз тяжелой более чем в 20 раз по гепатоцеллюлярной сравнению с верхней токсичности. границей нормы. Бензодиазепины Мидазолам Данные по одновременному Следует соблюдать (парентерально) приему саквинавира в осторожность при комбинации с ритонавиром одновременном и внутривенному введению применении саквинавира и мидазолама отсутствуют. внутривенном введении мидазолама. На основании данных исследований по Одновременное совместному применению применение саквинавира и модуляторов изофермента внутривенное введение CYP3А4 и мидазолама при мидазолама следует внутривенном пути проводить в палатах введения можно интенсивной терапии или в предположить возможное отделениях с увеличение плазменных возможностью концентраций мидазолама в своевременного 3-4 раза. проведения клинического мониторинга и адекватного лечения в случае угнетения дыхания и/или длительной седации. Необходима коррекция дозы, особенно в случаях неоднократного введения мидазолама. Мидазолам AUC мидазолама ↑ Пероральный прием Однократная доза 7.5 мг в 12.4 раза мидазолама в комбинации перорально Cmax мидазолама ↑ с саквинавиром (саквинавир/ритонавир в 4.3 раза /ритонавиром 1000/100 мг 2 раза в день) t½ мидазолама ↑ противопоказан вследствие с 4.7 до 14.9 часов возможного развития длительной седации. Алпразолам, дикалия При одновременном Необходимо тщательно клоразепат, диазепам и применении с мониторировать пациентов флуразепам саквинавиром /ритонавиром на предмет усиления возможно увеличение седативного эффекта 29 концентрации бензодиазепинов. бензодиазепинов. При необходимости следует уменьшить дозу бензодиазепинов. Триазолам Возможно увеличение Одновременное концентрации триазолама в применение с плазме крови. саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с риском развития более продолжительной/ чрезмерной седации и угнетения дыхания. Блокаторы «медленных» кальциевых каналов Фелодипин, нифедипин, При одновременном Данные препараты следует никардипин, дилтиазем, применении с применять с нимодипин, верапамил, саквинавиром возможно осторожностью, амлодипин, низолдипин, увеличение концентрации рекомендуется исрадипин этих препаратов. клиническое мониторирование состояния пациентов. Глюкокортикостероиды Дексаметазон Взаимодействие между Препарат следует саквинавиром/ритонавиром применять с и дексаметазоном не осторожностью. изучалось. Эффективность Дексаметазон является саквинавира может быть индуктором изофермента снижена при CYP3А4 и может одновременном уменьшать концентрации применении. саквинавира. Флутиказон Флутиказон ↑ Одновременное 50 мкг 4 раза в день, Собственный кортизол ↓ применение саквинавира/ интраназально (ритонавир 86% ритонавира и флутиказона 100 мг 2 раза в день) (90% ДИ: 82–89) (или других Будесонид глюкокортикостероидов) Усиление эффекта не рекомендуется. ожидается при ингаляционном пути Одновременное введения. применение данных Системная экспозиция препаратов возможно флутиказона и будесонида только в случае, если наблюдалась в случае потенциальная польза ингаляционного или терапии превосходит риск интраназального пути развития системных введения одного из эффектов препаратов с низкими глюкокортикостероидов. дозами ритонавира. Описаны несколько случаев Следует уменьшить дозу 30 синдрома Иценко-Кушинга глюкокортикостероидов, а при одновременном также тщательно применении этих мониторировать местные и глюкокортикостероидов. системные эффекты (в том числе и при переходе на При необходимости терапию комбинированной терапии глюкокортикостероидами, следует рассматривать не являющихся субстратом возможность перевода изофермента CYP3A4 пациентов на ингаляции (например, беклометазон)). беклометазона. В случае прекращения терапии глюкокортикостероидами необходимо постепенное уменьшение дозы в течение длительного времени. Неселективные антагонисты эндотелиновых рецепторов Бозентан Взаимодействие между В некоторых случаях саквинавиром и бозентаном может потребоваться не изучалось. коррекция дозы бозентана. При одновременном В случае одновременного применении саквинавира в применения саквинавира/ комбинации с ритонавиром ритонавира и бозентана и бозентана возможно необходимо увеличение концентрации контролировать бозентана и уменьшение переносимость пациентом концентрации бозентана. саквинавира/ритонавира в плазме. Рекомендуется контролировать концентрацию саквинавира и сопутствующей противовирусной терапии в плазме крови. Алкалоиды спорыньи и их производные Дигидроэрготамин, При одновременном Одновременное эргоновин, эрготамин, применении применение этих метилэргоновин саквинавиром/ритонавиром препаратов с саквинавиром возможно увеличение в комбинации с экспозиции алкалоидов ритонавиром спорыньи. противопоказано, вследствие возможности развития острой токсичности. Препараты, являющиеся субстратами P-гликопротеина Сердечные гликозиды Дигоксин AUC0-72 дигоксина ↑ 49% Данные препараты Однократная доза 0,5 мг Сmax дигоксина↑ 27% рекомендуется применять с 31 после двух недель приема осторожностью. саквинавира в Возможно изменение комбинации с концентрации дигоксина со Необходимо уменьшить ритонавиром (1000/100 мг временем. дозу дигоксина и 2 раза в день) у 16 проводить здоровых добровольцев в Существенное повышение мониторирование его перекрестном концентрации дигоксина концентраций в плазме. исследовании возможно при одновременном применении саквинавира/ритонавира у пациентов, уже получающих терапию дигоксином. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов Ранитидин Взаимодействие между Коррекции дозы не саквинавиром в требуется. комбинации с ритонавиром и ранитидином не изучалось. При одновременном приеме саквинавира (неусиленный режим), ранитидина и пищи увеличивалась экспозиция саквинавира (AUC на 67%) по сравнению с приемом только препарата САКВИНАВИР-ТЛ и пищи. Данные изменения не являются клинически значимыми. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы Симвастатин, Симвастатин ↑↑ Одновременное ловастатин Ловастатин ↑↑ применение может привести к рабдомиолизу. Применение симвастатина и ловастатина в комбинации с саквинавиром/ ритонавиром противопоказано. Правастатин и Взаимодействие не Механизм взаимодействия флувастатин изучалось. неизвестен. Правастатин и флувастатин При невозможности не метаболизируются альтернативной терапии изоферментом CYP3A4. необходимо наблюдать за Взаимодействия с состоянием пациента. 32 ингибиторами протеазы, включая ритонавир, не Если показано применение ожидается. ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы, рекомендуется Нельзя исключить использовать правастатин взаимодействия, влияющего или флувастатин. на транспорт белков. Аторвастатин и В меньшей степени зависит В комбинации их следует церивастатин от активности изофермента использовать в меньших CYP3A4. дозах, пациентов тщательно наблюдают на предмет развития миопатии (мышечная слабость, боль в мышцах, увеличение активности КФК). Иммунодепрессанты Циклоспорин, сиролимус Возможно многократное Рекомендуется мониторинг (рапамицин) увеличение концентрации терапевтических иммунодепрессантов. концентраций данных иммунодепрессантов при одновременном приеме. Такролимус Одновременное применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Селективные бета2-адреномиметики продолжительного действия Салметерол При одновременном Одновременное применении салметерола и применение не саквинавира/ритонавира рекомендуется из-за возможно увеличение повышения риска развития концентрации салметерола сердечно-сосудистых в плазме. осложнений, в частности удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии. Наркотические анальгетики Метадон AUC метадона ↓ 19% Возможно развитие 60–120 мг ежедневно 1 (90% ДИ: 9–29) аддитивного эффекта на раз в день удлинение интервалов QT (саквинавир/ритонавир Симптомов, приводящих к и/или PR. 1000/100 мг 2 раза в день) выбыванию из у 12 ВИЧ-негативных исследования, ни у кого из Одновременное пациентов, получающих пациентов не наблюдалось. применение с метадон саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с 33 возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол Возможно снижение Следует использовать концентрации другие или этинилэстрадиола. дополнительные методы контрацепции при одновременном применении с эстроген- содержащими контрацептивами. Ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) Силденафил Одновременное Совместное применение с применение с саквинавиром и саквинавиром/ ритонавиром ритонавиром не изучалось. противопоказано в связи с возможным развитием Одновременное жизнеугрожающих применение саквинавира аритмий. (1200 мг 3 раза в день) и силденафила (однократный прием 100 мг), являющегося субстратом изофермента CYP3A4, привело к увеличению: Сmax силденафила↑140% AUC силденафила ↑ 210% Саквинавир ↔ Силденафил не оказывал влияния на фармакокинетические параметры саквинавира. Тадалафил Одновременное Совместное применение с применение с саквинавиром и саквинавиром/ ритонавиром ритонавиром не изучалось. противопоказано в связи с возможным развитием При одновременном приеме жизнеугрожающих возможно увеличение аритмий. концентраций тадалафила. Варденафил Одновременное Совместное применение с применение с саквинавиром и саквинавиром/ ритонавиром ритонавиром не изучалось. противопоказано в связи с возможным развитием При одновременном приеме жизнеугрожающих возможно увеличение аритмий. концентраций варденафила. Ингибиторы протонного насоса Омепразол AUC саквинавира ↑ 82% Применение саквинавира в 34 40 мг ежедневно (90% ДИ: 44–131) комбинации с ритонавиром (саквинавир/ритонавир Сmax саквинавира ↑ 75% одновременно с 1000/100 мг у 8 здоровых (90% ДИ: 38–123) омепразолом или другими добровольцев 2 раза в Ритонавир ↔ ингибиторами протонного день) насоса не рекомендуется. Другие ингибиторы Данные об одновременном протонного насоса применении саквинавира в комбинации с ритонавиром и другими ингибиторами протонного насоса отсутствуют. Другие взаимодействия Грейпфрутовый сок Взаимодействие не (саквинавир/ритонавир) изучалось. Грейпфрутовый сок Саквинавир ↑ 50% (сок Увеличение экспозиции не (однократный прием) стандартной концентрации) является клинически (неусиленный режим Саквинавир ↑ 100% (сок значимым. саквинавира) двойной концентрации) Коррекции дозы саквинавира не требуется. Лекарственные Взаимодействие с Лекарственные препараты препараты и биологически саквинавиром/ритонавиром и БАД, содержащие активные добавки (БАД), не изучалось. экстракт чеснока, не содержащие экстракт следует применять у чеснока При неусиленном режиме: пациентов, принимающих AUC саквинавира↓ 51% саквинавир, так как это Сthrough ↓ 49% (8 ч после может привести к принятия дозы) уменьшению концентрации Сmax саквинавира ↓ 54% саквинавира в плазме, потере вирусологического ответа и появлению резистентности к одному из компонентов антиретровирусной терапии. Фитопрепараты, Взаимодействие с Фитопрепараты, содержащие зверобой саквинавиром/ритонавиром содержащие зверобой продырявленный не изучалось. продырявленный (Hypericum perforatum) (Hypericum perforatum), не Применение следует применять у фитопрепаратов, пациентов, принимающих содержащих зверобой саквинавир, так как продырявленный возможно уменьшение (Hypericum perforatum), концентрации препарата в может привести к плазме, потеря снижению концентрации в вирусологического ответа плазме крови вследствие и появление наличия в них ингибиторов резистентности к одному или индукторов из компонентов изофермента CYP3A4 или антиретровирусной Р-гликопротеина. терапии. 35 Индуцирующий эффект препаратов зверобоя продырявленного может сохраняться не менее 2-х недель после их отмены. Другие возможные взаимодействия Препараты, являющиеся субстратами изофермента CYP3A4 Дапсон, дизопирамид, Хотя специальных Прием таких комбинаций хинин, фентанил, исследований не противопоказан в связи с алфентанил проводилось, возможным развитием одновременный прием жизнеугрожающих саквинавира/ритонавира и аритмий. других препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, может повысить концентрации в плазме этих препаратов. Препараты, повышающие моторику желудочно-кишечного тракта Метоклопрамид Нет данных об уменьшении плазменной концентрации саквинавира при одновременном применении препаратов, стимулирующих прохождение пищи по пищеварительному тракту. Цизаприд Ожидается увеличение Цизаприд экспозиции цизаприда метаболизируется (AUC) и удлинение преимущественно интервала QTc. изоферментом CYP3A4. Цизаприд противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром, из-за возможного возникновения жизнеугрожающих аритмий. Дифеманил Одновременное Совместное применение с применение не изучалось. саквинавиром и ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Антипсихотические средства (нейролептики) Пимозид Увеличение экспозиции Пимозид является пимозида. субстратом изофермента 36 CYP3A4 и ассоциируется с удлинением интервала QT. Пимозид противопоказан у пациентов, принимающих саквинавир в комбинации с ритонавиром, в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Кветиапин Возможно увеличение Одновременное концентрации кветиапина применение с при одновременном саквинавиром применении с противопоказано саквинавиром/ вследствие риска ритонавиром. увеличения токсичности кветиапина и тяжести нежелательных реакций. Клозапин, галоперидол, Одновременное Одновременное мезоридазин, фенотиазин, применение саквинавира/ применение с сертиндол, сультоприд, ритонавира с данными саквинавиром в тиоридазин, зипрасидон, препаратами не изучалось. комбинации с ритонавиром хлорпромазин противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Вазодилататоры Винкамин (для Одновременное внутривенного введения) применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Αльфа1-адреноблокаторы Алфузозин Возможно повышение Совместное применение концентрации алфузозина в алфузозина и саквинавира плазме крови. в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием артериальной гипотензии. Антигистаминные средства Терфенадин, астемизол AUC терфенадина ↑ Терфенадин ассоциируется с противопоказан пациентам, удлинением интервала QTс. принимающим саквинавир в комбинации с ритонавиром, в связи с возможным развитием жизнеугрожающих 37 аритмий. Из-за высокой вероятности аналогичного взаимодействия, саквинавир в комбинации с ритонавиром также не следует назначать вместе с астемизолом. Мизоластин Одновременное (саквинавир/ритонавир) применение с саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий. Условные обозначения: ↓ - уменьшение, ↑ - увеличение, ↔ - не изменяется, ↑↑ - значительное увеличение. Другие возможные взаимодействия Хотя специальных исследований не проводилось, одновременный прием саквинавира/ритонавира и других препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (дапсона, дизопирамида, хинина, фентанила, альфентанила) может повысить концентрации в плазме этих препаратов, поэтому применение таких комбинаций противопоказано в связи с возможным развитием жизнеугрожающих аритмий (см. раздел «Противопоказания»). Одновременный прием препарата САКВИНАВИР-ТЛ в комбинации с ритонавиром и препаратов, являющихся субстратами Р-гликопротеина (например, азитромицина) может привести к увеличению концентраций этих препаратов в плазме, поэтому при применении таких комбинаций следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления симптомов токсичности. К увеличению концентраций саквинавира в плазме приводит также назначение комбинаций с ингибиторами изофермента CYP3A4. В ходе клинических исследований при одновременном применении кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и препарата САКВИНАВИР-ТЛ в комбинации с ритонавиром, не отмечалось увеличение фармакокинетической экспозиции саквинавира. Предполагается, что применение второго ингибитора изофермента CYP3A4 в составе терапии препятствуют увеличению концентрации саквинавира в плазме. В таком случае рекомендуется наблюдать за состоянием пациентов, получающих препарат САКВИНАВИР-ТЛ в комбинации с ингибиторами изофермента CYP3A4, на предмет появления симптомов токсичности. 38 Одновременный прием с препаратами, являющимися индукторами изофермента CYP3A4 или Р-гликопротеина, напротив, может снизить концентрации саквинавира в плазме. Информация об уменьшении концентрации препарата САКВИНАВИР-ТЛ в плазме при совместном приеме с препаратами, уменьшающими время прохождения пищи по желудочно-кишечному тракту, отсутствует. Ритонавир может оказывать влияние на фармакокинетику других препаратов, так как сам является мощным ингибитором изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, а также индуктором энзима некоторых изоферментов цитохрома Р450.

Одновременный прием делавирдина (увеличение «печеночных» трансаминаз); колхицина (нейромышечные нарушения, в частности рабдомиолиз); нефазодона, хинупристина, далфопристина (возможно развитие аритмий); омепразола (увеличение концентрации саквинавира) и других ингибиторов протонного насоса; салметерола (риск сердечно- сосудистых осложнений, удлинения интервала QT, сердцебиения, синусовой тахикардии); фузидовой кислоты (увеличение токсичности); рифабутина (увеличение концентрации рифабутина); фитопрепаратов, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), лекарственных препаратов и биологически активных добавок (БАД), содержащих экстракт чеснока; типранавира, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, дексаметазона (снижение концентрации саквинавира); алпразолама, дикалия клоразепата, диазепама, флурозепама (увеличение седативного эффекта); мидазолама парентерально; фелодипина, нифедипина, никардипина, дилтиазема, нимодипина, верапамила, амлодипина, низолдипина, исрадипина, циклоспорина, сиролимуса (рапамицина) (увеличение концентрации препаратов); флутиказона; будесонида; аторвастатина, церивастатина (возможное развитие мышечной слабости, боли в мышцах, увеличения активности креатинфосфокиназы (КФК)); правастатина, флувастатина (возможное влияние на транспорт белков); дигоксина (увеличение концентрации дигоксина); этинилэстрадиола (снижение концентрации препарата); нелфинавира; индинавира (развитие нефролитиаза). Беременность 12 Эксперименты на животных не свидетельствуют о прямом или косвенном повреждающем эффекте саквинавира на развитие эмбриона или плода, течение беременности, пери- и постнатальное развитие. Опыт клинического применения препарата у беременных женщин ограничен. При применении препарата САКВИНАВИР-ТЛ в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у беременных, редко сообщалось о врожденных пороках развития, врожденных аномалиях, а также других нарушениях, не сопровождавшихся врожденными аномалиями. Во время беременности препарат САКВИНАВИР-ТЛ следует применять только в том случае, если возможная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания Данных, полученных на животных и у человека относительно возможного проникновения саквинавира в грудное молоко, нет. Оценить возможные побочные действия препарата САКВИНАВИР-ТЛ у грудных детей не представляется возможным, следовательно, кормление грудью следует прекратить до начала лечения препаратом САКВИНАВИР-ТЛ. ВИЧ- инфицированным женщинам не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи вируса ВИЧ ребенку. Перед началом терапии Саквинавир применяется только в комбинации с ритонавиром. Пациентов нужно информировать, что саквинавир не излечивает ВИЧ-инфекцию и что у них могут развиваться ассоциированные с ней заболевания, включая оппортунистические инфекции. Также необходимо сообщить о возможности развития нежелательных явлений при комбинированном применении нескольких препаратов. Несмотря на прием антиретровирусных препаратов, нельзя исключить риск передачи ВИЧ половым путем. Необходимо соблюдать меры предосторожности. Нарушения проводимости сердца и реполяризации Наблюдалось дозозависимое удлинение интервалов QT и PR у здоровых добровольцев, получавших саквинавир. Саквинавир противопоказан пациентам с врожденным или документально подтвержденным приобретенным удлинением интервала QT, электролитными нарушениями, особенно с нескорректированной гипокалиемией. Наличие в семейном анамнезе пациента случаев внезапной смерти в молодом возрасте позволяет предположить наличие врожденного удлинения интервала QT. Совместное применение саквинавира с препаратами, обладающими одновременно фармакокинетическим взаимодействием и способностью удлинять интервал QT и/или PR, противопоказано (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Не рекомендуется применение саквинавира у пациентов, одновременно получающих другие лекарственные препараты, обладающие способностью к удлинению интервала QT. В случае необходимости совместного использования следует соблюдать осторожность и провести электрокардиографическое исследование (ЭКГ) при возникновении симптомов аритмии. Следует соблюдать осторожность при применении саквинавира у пациентов с сопутствующими структурными заболеваниями сердца, нарушениями проводимости 39 сердца, ишемической болезнью сердца или кардиомиопатией, поскольку такие пациенты имеют повышенный риск развития нарушений сердечной проводимости. Следует прекратить терапию саквинавиром в случае возникновения значимых аритмий, удлинения интервала QT или PR. Чаще всего изменения интервала QT, связанные с приемом саквинавира, возможны у женщин и лиц пожилого возраста. Не следует превышать рекомендованные дозы саквинавира, поскольку степень удлинения интервалов QT и PR может возрастать с увеличением концентрации препарата. Применение саквинавира в дозе 2000 мг 1 раз в сутки и ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки не рекомендуется, поскольку влияние подобной комбинации на риск удлинения интервала QT не изучалось. Пациенты, начинающие терапию саквинавиром До начала терапии следует провести ЭКГ. Не следует начинать терапию саквинавиром, если длительность интервала QT >450 мс. Пациентам с длительностью интервала QT <450 мс до начала лечения рекомендуется в ходе терапии проводить ЭКГ. Пациентам, ранее не получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию саквинавиром, рекомендуется назначать саквинавир в дозе 500 мг и ритонавир в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение первых 7 дней с последующим изменением дозы до 1000 мг и 100 мг 2 раза в сутки соответственно. При исходной длительности интервала QT <450 мс пациентам, ранее не получавшим терапию саквинавиром и начинающим терапию саквинавиром, рекомендуется провести повторное ЭКГ-исследование через 10 дней после начала терапии. Терапию саквинавиром следует прекратить, если интервал QT увеличен >480 мс или если интервал QT увеличился на более чем 20 мс по сравнению с исходным значением (см. раздел «Фармакодинамика», подраздел «Влияние на показатели электрокардиографии»). Пациенты, продолжающие терапию саквинавиром, при необходимости назначения сопутствующей терапии препаратами, способными удлинять интервал QT, или пациенты, получающие терапию препаратами, способными удлинять интервал QT, при необходимости назначения терапии саквинавиром и если альтернативная терапия отсутствует, а польза превышает риск До начала сопутствующей терапии необходимо провести ЭКГ. Не следует назначать сопутствующую терапию, если интервал QT ≥450 мс (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Необходимо провести повторное ЭКГ- исследование, если исходно длительность интервала QT <450 мс. При увеличении длительности интервала QT >480 мс или более чем 20 мс после присоединения 40 сопутствующей терапии лечащий врач в зависимости от клинической ситуации должен принять решение об отмене саквинавира и/или сопутствующей терапии. Пациенты с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести Терапия саквинавиром в комбинации с ритонавиром противопоказана пациентам с декомпенсированными заболеваниями печени (см. раздел «Противопоказания»). У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, повышен риск развития нежелательных явлений (в том числе фатальных) со стороны печени. В случае одновременного применения у пациента антиретровирусной терапии гепатита B или C необходимо тщательно ознакомиться с медицинской информацией по используемым лекарственным препаратам. При одновременном использовании комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с нарушением функции печени в анамнезе (включая хронический активный гепатит) повышается частота развития нарушения функций печени. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки нарушения функций печени. При появлении признаков ухудшения функции печени следует прервать или отменить терапию. У ВИЧ-инфицированных пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции дозы не требуется (данные ограничены). Тем не менее, в силу различной экспозиции препарата в данной популяции рекомендуется тщательное мониторирование профиля безопасности (включая признаки аритмии) и вирусологического ответа (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). После начала терапии саквинавиром у пациентов с гепатитом B или C, циррозом, хроническим алкоголизмом и/или другими заболеваниями печени наблюдались случаи ухудшения заболевания печени или развитие портальной гипертензии, сопровождавшейся желтухой, асцитом, отеками и варикозным расширением вен пищевода (у нескольких пациентов – с летальным исходом). Причинно-следственная связь между развитием портальной гипертензии и терапией саквинавиром не установлена. Следует тщательно мониторировать симптомы и признаки гепатотоксичности. Пациенты с нарушением функции почек Через почки выводится незначительная часть препарата, поэтому первоначально корректировать дозу препарата у пациентов с нарушением функции почек не нужно. Однако исследований у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не проводилось, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении саквинавира такими пациентами. Детский и пожилой возраст 41 Для ВИЧ-инфицированных детей в возрасте от 2 до 16 лет эффективные дозы саквинавира, потенциально не вызывающие удлинение интервалов QT и PR, не установлены. Опыт применения у пациентов старше 60 лет ограничен. Пациенты пожилого и старческого возраста могут быть более восприимчивы к влиянию препарата на интервал QT и/или PR. Сахарный диабет У пациентов, получающих ингибиторы протеазы ВИЧ, описаны случаи впервые выявленного сахарного диабета, гипергликемии или декомпенсации сопутствующего сахарного диабета. В некоторых случаях гипергликемия была резко выраженной, иногда сопровождалась кетоацидозом. При этом у многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, иногда требовавшие назначения препаратов, обладающих способностью повышать концентрацию глюкозы в крови и вызывать развитие сахарного диабета или гипергликемии. Причинно-следственная связь между терапией ингибиторами протеазы ВИЧ и развитием гипергликемии и сахарного диабета не установлена. Гемофилия При лечении ингибиторами протеазы ВИЧ описаны случаи усиления кровотечений, в том числе спонтанное образование подкожных гематом и гемартрозов у больных гемофилией типа A и В. Некоторым пациентам приходилось увеличивать дозу фактора свертывания крови VIII. Более чем в половине случаев лечение ингибитором протеазы ВИЧ было продолжено или возобновлено. Можно предположить причинно-следственную связь этих нежелательных явлений с применением ингибиторов протеазы ВИЧ, хотя механизм подобного эффекта не изучен. Больных гемофилией необходимо предупредить о возможном усилении кровотечений. Перераспределение жировой ткани При проведении комбинированной антиретровирусной терапии отмечалось перераспределение или отложение жира, в том числе ожирение по центральному типу, отложение жира на дорзальной поверхности шеи и спины («бычий горб»), уменьшение подкожной жировой клетчатки на конечностях, увеличение молочных желез за счет жировых отложений, а также «кушингоид» (округлое, лунообразное лицо, гиперемия лица, туловищный тип ожирения, отложение жировой ткани в надключичных ямках). Перераспределение жировой ткани ассоциируется с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность и гипергликемия. Тяжесть этих нарушений варьирует как внутри класса, так и между классами антиретровирусных препаратов (ингибиторы протеазы ВИЧ, ненуклеозидные 42 ингибиторы обратной транскриптазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы). К факторам, повышающим риск развития липодистрофии, относятся: пожилой возраст, длительность терапии, применение ставудина, гипертриглицеридемия, гиперлактатемия. Диагностика включает оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, исследование гликемии и липидов крови. В случае обнаружения данных изменений следует рассмотреть вопрос об изменении антиретровирусной терапии и/или принять меры, направленные на коррекцию подобных отклонений (например, назначение гиполипидемических средств). В настоящее время механизм развития метаболических нарушений и отдаленные последствия, такие как повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний, неизвестны. Применение саквинавира в комбинации с ритонавиром в дозах больше 1000/100 мг 2 раза в день обычно сопровождается увеличением частоты нежелательных явлений, так как концентрации саквинавира в плазме в присутствии ритонавира увеличиваются. В некоторых случаях совместное применение саквинавира и ритонавира приводило к тяжелым нежелательным явлениям, в основном к развитию диабетического кетоацидоза и нарушению функций печени, особенно у пациентов, ранее страдавших заболеваниями печени. Синдром иммунной реактивации (синдром воспалительного восстановления иммунитета) В ходе начальной фазы комбинированной антиретровирусной терапии, в том числе саквинавиром, у пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть системная воспалительная реакция на ранее бессимптомно протекавшие или оппортунистические инфекции и аутоантигены или усиление симптоматики. Данная реакция может вызвать серьезные клинические состояния или обострение симптомов, которые, в свою очередь, могут потребовать дальнейшей оценки и лечения. Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например, болезнь Грейвса и аутоиммунного гепатита), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много месяцев после начала терапии. Характерными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. При возникновении любого симптома воспаления следует провести диагностику и назначить лечение. Остеонекроз Несмотря на то, что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, потребление алкоголя, тяжелую 43 иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с распространенной ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли в суставах, скованности в суставах или затруднении движения. Хроническая диарея или мальабсорбция Информация о применении саквинавира в усиленном режиме у пациентов, страдающих хронической диареей или мальабсорбцией, отсутствует. Данные об эффективности и безопасности применения саквинавира в неусиленном режиме у таких пациентов ограничены и не позволяют судить о возможности получения ими субтерапевтических концентраций саквинавира. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и/или пищевыми продуктами Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении саквинавира и препаратов, являющихся субстратом изофермента CYP3A4 или Р-gp, так как саквинавир может оказывать влияние и изменять фармакокинетику последних. Препараты, потенциально взаимодействующие с саквинавиром, представлены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Состав на 1 таблетку Действующее вещество Саквинавир - 500,0 мг (в виде саквинавира мезилата - 571,5 мг) Вспомогательные вещества Ядро: гипромеллоза - 4,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (примогель) - 45,0 мг, коповидон - 38,0 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил марка А-300) - 10,0 мг, кроскармеллоза натрия - 38,0 мг, магния стеарат - 8,0 мг, полисорбат 80 (твин-80) - 3,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 92,0 мг. Готовая водорастворимая пленочная оболочка - 15,0 мг (Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) - 11,13 мг, полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000) - 2,145 мг, титана диоксид - 0,525 мг, тальк - 0,345 мг, краситель железа оксид красный - 0,21 мг, краситель железа оксид желтый - 0,645 мг). Описание Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, двояковыпуклые, овальной формы, от светло- коричневого до коричневого цвета. На поперечном разрезе таблетка белого или белого с желтоватым оттенком цвета.