Терифлуномид Канон

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС).

 Гиперчувствительность к терифлуномиду, лефлуномиду или какому-либо из вспо- могательных веществ препарата.  Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд- Пью).  Беременность. Перед началом терапии терифлуномидом необходимо исключить бе- ременность.  Женщины с детородным потенциалом, не использующие надежные методы контра- цепции во время лечения терифлуномидом; после завершения лечения терифлуно- мидом женщинам нельзя беременеть до тех пор, пока плазменная концентрация те- рифлуномида остается выше 0,02 мкг/мл (см. раздел «Фармакокинетика»).  Период грудного вскармливания.  Тяжелый иммунодефицит, например, СПИД.  Тяжелое нарушение костномозгового кроветворения или клинически значимая ане- мия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.  Почечная недостаточность тяжелой степени, требующая проведения гемодиализа (недостаточность клинического опыта применения).  Тяжелые активные инфекции до момента выздоровления.  Тяжелая гипопротеинемия (например, при нефротическом синдроме).  Дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.  Возраст до 18 лет.

Рекомендованная доза препарата Терифлуномид Канон составляет 14 мг 1 раз в сутки. Таблетки следует принимать внутрь целиком, запивая водой, независимо от приема пищи. Особые группы пациентов Пациенты в возрасте 65 лет и старше Препарат Терифлуномид Канон необходимо назначать с осторожностью пациентам в возрасте 65 лет и старше в связи с недостаточным количеством данных об эффективности и безопасности терифлуномида в данной возрастной группе. Пациенты с почечной недостаточностью Для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени, не находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. Пациенты с почечной недо- статочностью тяжелой степени, находящиеся на гемодиализе, не принимали участия в кли- нических исследованиях. Терифлуномид противопоказан данной категории пациентов. Пациенты с нарушением функции печени Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. Дети Безопасность и эффективность терифлуномида у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Резюме нежелательных реакций 12 В общей сложности в клинических исследованиях терифлуномида принимали уча- стие 2267 пациентов (1155 пациентов принимали ежедневную дозу 7 мг, а 1112 пациентов • дозу 14 мг). В четырех плацебо-контролируемых исследованиях (1045 и 1002 пациента в группах 7 мг и 14 мг терифлуномида, соответственно) и одном исследовании с активным препаратом сравнения (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) сред- няя продолжительность применения препарата у пациентов с рецидивирующим рассеян- ным склерозом (РРС) составила около 672 дней. Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Информация о про- филе безопасности лефлуномида у пациентов с ревматоидным или псориатическим артри- том может быть применима к терифлуномиду, принимаемому пациентами с рассеянным склерозом. Анализ объединённых данных плацебо-контролируемых исследований основывался на опыте применения терифлуномида один раз в день 2047 пациентами с рецидивирую- щими формами рассеянного склероза. У пациентов, получающих терапию терифлуноми- дом, наиболее часто сообщалось следующих о нежелательных реакциях: головная боль, диарея, повышение активности АЛТ, тошнота и алопеция. Обычно головная боль, диарея, тошнота и алопеция были легкой или умеренной степени тяжести, преходящими и редко приводящими к прекращению лечения. Ниже приведены нежелательные реакции, развивающиеся при применении те- рифлуномида в дозе 7 мг и 14 мг и возникавшие с частотой ≥1 % и на ≥1 % чаще, чем при приеме плацебо, в ходе плацебо-контролируемых исследований. Частоту определяли сле- дующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (определить ча- стоту встречаемости по имеющимся данным не представляется возможным). Инфекции и инвазии: часто - грипп, инфекции верхних дыхательных путей, инфек- ции мочевыводящих путей, бронхит, синусит, фарингит, цистит, вирусный гастроэнтерит, герпес полости рта, инфекции зубов, ларингит, микоз кожи стоп; частота неизвестна - тя- желые инфекции, включая сепсис. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - нейтропения, ане- мия; нечасто: тромбоцитопения легкой степени тяжести (тромбоциты <100 • 109/л). Нарушения со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции легкой степени тяжести; частота неизвестна - реакции гиперчувствительности (немедленного типа и замедленного типа), включая анафилаксию и ангионевротический отек (отек Квинке). Нарушения метаболизма и питания: частота неизвестна - дислипидемия. Психические нарушения: часто - чувство тревоги. 13 Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - па- рестезия, пояснично-крестцовый радикулит, запястный туннельный синдром; нечасто - ги- перестезия, невралгия, периферическая нейропатия. Нарушения со стороны сердца: часто - учащенное сердцебиение. Нарушения со стороны сосудов: часто - артериальная гипертензия. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средосте- ния: частота неизвестна - интерстициальные заболевания лёгких. Желудочно-кишечные нарушения: очень часто - диарея, тошнота; часто - боли в эпи- гастральной области, рвота, зубная боль; частота неизвестна - панкреатит, стоматит (афтоз- ный или язвенный), колит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности АЛТ; часто: повышение активности гамма-глютамилтрансферазы (ГТТ), повы- шение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ); частота неизвестна: острый гепатит, лекарственное поражение печени. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; часто: сыпь, акне (угревые высыпания); нечасто - болезни ногтей; частота неизвестна - тяжелые кожные реакции, включая эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона, ле- карственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), псо- риаз (в том числе пустулезный псориаз и псориаз ногтей). Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - мы- шечно-скелетные боли, миалгия, артралгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - поллакиурия (уча- щенное мочеиспускание). Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто - менор- рагия (обильные менструации). Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - боль, астения. Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение массы тела, умень- шение количества нейтрофилов в периферической крови, уменьшение количества лейкоци- тов в периферической крови, повышение активности креатининфосфокиназы в крови. Травмы, интоксикации и осложнения процедур: нечасто - посттравматическая боль. Описание отдельных нежелательных реакций Алопеция Алопеция была описана, как истончение волос, снижение плотности волосяного по- крова, потеря волос, связанная или не связанная с изменениями в текстуре волос у 13,9 % 14 пациентов, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг по сравнению с 5,1 % пациентов, при- нимавших плацебо. Большая часть случаев была описана как диффузное или генерализо- ванное поражение всего скальпа (без полной потери волос). В большинстве случаев данная нежелательная реакция отмечалась в течение первых 6 месяцев, с ее спонтанным разреше- нием у 121 из 139 (87,1 %) пациентов. В группе терифлуномида 1,3 % пациентов прекратили лечение в связи с развитием алопеции по сравнению с 0,1 % в группе плацебо. Нежелательные реакции со стороны печени (данные из плацебо-контролируемых исследо- ваний) В группах пациентов, получавших терифлуномид, по сравнению с плацебо чаще наблюдалось увеличение активности АЛТ менее или равное 3 ВГН (таблица 1). Процент пациентов, у которых отмечалось повышение АЛТ выше 3 ВГН, был сопоставим в обеих группах. Такое повышение активности АЛТ отмечалось в основном в первые 6 месяцев ле- чения. После прекращения лечения активность фермента АЛТ возвращалась к норме. Время до нормализации активности фермента АЛТ варьировало от нескольких месяцев до нескольких лет. Таблица 1. Изменение активности АЛТ в проведенных плацебо-контролируемых ис- следованиях Повышение активности АЛТ - Популяция пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях, в которой оценивалась безопасность Плацебо (n=997) Терифлуномид 14 мг (n=1002) >3 ВГН 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %) >5 ВГН 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %) >10 ВГН 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %) >20 ВГН 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %) АЛТ >3 ВГН и общий билиру- бин >2 ВГН 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %) Также при пострегистрационном применении терифлуномида отмечались случаи лекарственного поражения печени. Влияние на артериальное давление (данные из плацебо-контролируемых исследований) • Повышение систолического артериального давления выше 140 мм рт. ст. у 19,9 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 15,5 % при приеме плацебо. • Повышение систолического артериального давления выше 160 мм рт. ст. у 3,8 % па- циентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг в сравнении с 2,0 % при приеме плацебо. • Повышение диастолического артериального давления выше 90 мм рт. ст. у 21,4 % пациентов, принимавших ежедневно терифлуномид в дозе 14 мг, в сравнении с 13,6 % при 15 приеме плацебо. Инфекции В плацебо-контролируемых исследованиях в группе терифлуномида 14 мг не наблю- далось увеличения количества случаев тяжелых инфекций (2,7 % против 2 % в группе пла- цебо). Тяжелые оппортунистические инфекции (инфекции, вызываемые условно-патоген- ными микроорганизмами) развивались в 0,2 % случаев в каждой из групп. При постмаркетинговом применении наблюдались тяжелые инфекции, включая сеп- сис, иногда с летальным исходом. Гематологические эффекты В плацебо-контролируемых исследованиях на фоне применения терифлуномида наблюдалось умеренное уменьшение количества лейкоцитов в периферической крови (<15 % от исходного уровня, в основном уменьшение количества нейтрофилов и лимфоцитов). В то же время у некоторых пациентов отмечалось более выраженное уменьшение количе- ства лейкоцитов. Данная нежелательная реакция возникала в течение первых 6 недель. За- тем на фоне продолжающегося лечения количество лейкоцитов в периферической крови стабилизировалось на сниженном уровне (<15 % уменьшение от исходного уровня). Влия- ние на снижение количества эритроцитов в периферической крови (<2 %) и количества тромбоцитов в периферической крови (<10 %) было менее выраженным. Периферическая нейропатия Периферическая нейропатия (полинейропатии и мононейропатии (туннельный за- пястный синдром) развивались чаще в группе пациентов, принимавших терифлуномид 14 мг по сравнению с группой пациентов, принимавших плацебо в плацебо-контролируемых исследованиях. В основных плацебо-контролируемых исследованиях периферическая по- линейропатия, подтверждённая исследованиями нервной проводимости, была отмечена у 1,9 % пациентов (17 из 898 пациентов) в группе терифлуномида 14 мг в сравнении с 0,4 % пациентов (4 из 898 пациентов) в группе плацебо. У 5 пациентов с периферической нейро- патией, принимавших терифлуномид в дозе 14 мг, было прекращено лечение; у 4 из них сообщалось выздоровлении после прекращения лечения. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) В клинических исследованиях на фоне приёма терифлуномида не зафиксировано повышения риска возникновения злокачественных опухолей. Риск возникновения злокаче- ственных опухолей, а именно лимфопролиферативных заболеваний, увеличивается при 16 применении некоторых других лекарственных препаратов, влияющих на иммунную си- стему (класс-эффект). Тяжелые кожные реакции Во время пострегистрационного применения терифлуномида сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, син- дром Стивенса-Джонсона, лекарственно-обусловленную реакцию с эозинофилией и си- стемными симптомами (DRESS-синдром). Астения В ходе плацебо-контролируемых исследований в группах применения плацебо, те- рифлуномида в дозе 7 мг и терифлуномида в дозе 14 мг частота развития астении составила 2,0 %, 1,6 % и 2,2 %, соответственно.

ствий Взаимодействия, связанные с воздействием других лекарственных средств на фарма- кокинетику терифлуномида Главный путь биотрансформации терифлуномида - гидролиз; второстепенный путь - окисление, с минимальным участием в нем изоферментов цитохрома системы Р450 (CYP) и изоферментов моноаминоксидазы, содержащих флавин. Мощные индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP) Одновременное ежедневное применение рифампицина (индуктора изоферментов CYP2B6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА) в дозе 600 мг один раз в сутки в течение 22 дней, а также 17 прием индуктора эффлюксных переносчиков Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентно- сти к раку молочной железы [BCRP] и терифлуномида (разовая доза, составляющая 70 мг) приводили к снижению системной экспозиции терифлуномида приблизительно на 40 %. Во время лечения терифлуномидом рифампицин и другие известные индукторы CYP и пере- носчиков белков, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, продыряв- ленный следует назначать с осторожностью. Колестирамин или активированный уголь Не рекомендован одновременный прием терифлуномида и колестирамина или акти- вированного угля, поскольку это ведёт к быстрому и существенному уменьшению концен- трации терифлуномида в плазме крови, за исключением случаев, когда необходимо уско- ренное выведение терифлуномида. Считается, что механизм ускоренного выведения обу- словлен прерыванием печеночно - кишечной рециркуляции терифлуномида и/или желу- дочно-кишечным диализом терифлуномида. Взаимодействия, связанные с влиянием терифлуномида на фармакокинетику других лекарственных средств Воздействие терифлуномида на субстрат CYP2C8 Было отмечено увеличение среднего значения Сmах и AUC для репаглинида (1,7- и 2,4- кратное, соответственно) после приема повторных доз терифлуномида, что позволяет пред- положить, что терифлуномид является ингибитором изофермента CYP2C8 in vivo. Поэтому на фоне приема терифлуномида лекарственные средства, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, следует применять с осторожностью. Воздействие терифлуномида на пероральные контрацептивы На фоне приема повторных доз терифлуномида было отмечено увеличение средних значений Сmах и AUC0-24 для этинилестрадиола (1,58- и 1,54-кратное, соответственно) и Сmах и AUC0-24 левоногрестрела (1,33- и 1,41-кратное, соответственно). Хотя не ожидается, что взаимодействие с терифлуномидом окажет неблагоприятное воздействие на эффективность пероральных контрацептивов, следует его учитывать при выборе и коррекции доз перо- ральных контрацептивов при их комбинации с терифлуномидом. Воздействие терифлуномида на субстрат изофермента CYP1A2 Прием повторных доз терифлуномида снижал средние значения Сmах и AUC кофеина (субстрата изофермента CYP1A2) на 18 % и 55 %, соответственно, что позволяет предпо- ложить, что терифлуномид in vivo является слабым индуктором изофермента CYP1A2. В связи с этим лекарственные препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента CYP1A2 (такие, как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с 18 осторожностью во время лечения терифлуномидом, поскольку это может привести к сни- жению эффективности этих препаратов. Воздействие терифлуномида на варфарин Прием повторных доз терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику S- варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ингибитором или ин- дуктором изофермента CYP2C9. Тем не менее, было отмечено уменьшение на 25% пико- вого Международного Нормализованного Отношения (МНО) при одновременном приме- нении терифлуномида и варфарина, по сравнению с монотерапией варфарином. Поэтому при одновременном применении варфарина и терифлуномида рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и мониторинг МНО. Влияние терифлуномида на субстраты переносчиков органических анионов 3 (ПОAЗ) На фоне курсового приема терифлуномида наблюдается увеличение Сmах и AUC (1,43 и 1,54-кратное, соответственно) цефаклора, что свидетельствует в пользу того, что in vivo терифлуномид является ингибитором ПОАЗ. Поэтому следует соблюдать осторож- ность при одновременном применении терифлуномида и субстратов ПОАЗ, таких как це- факлор, бензилпеницилин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циме- тидин, метотрексат и зидовудин. Влияние терифлуномида на субстраты BCRP и/или транспортирующие органические ани- оны полипептиды В1 и В3 (ОАТР1В1/ВЗ) На фоне приема повторных доз терифлуномида наблюдалось увеличение средних значений Сmах и AUC (2,64 и 2,51-кратное, соответственно) розувастатина. Однако не наблюдалось заметного влияния данного увеличения системной экспозиции розувастатина в плазме крови на активность HMG-CoA редуктазы. Рекомендуется 50% снижение дозы розувастатина при его одновременном приеме с терифлуномидом. Другие субстраты BCRP (такие как метотрексат, топотекан, сульфасалазин, даунорубицин, доксорубицин) и суб- страты семейства ОАТР, особенно ингибиторы HMG-CoA редуктазы (такие как симваста- тин, аторвастатин, правастатин, метотрексат, натеглинид, репаглинид, рифампицин) одно- временно с терифлуномидом следует применять с осторожностью. Пациенты должны нахо- диться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков и симптомов повы- шения системной экспозиции этих лекарственных средств, и, при необходимости, следует рассмотреть вопрос о снижении их доз. Влияние терифлуномида на субстраты изоферментов CYP2B6, CYP3A, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6 Прием терифлуномида не оказывал влияния на фармакокинетику бупропиона (суб- страта изофермента CYP2B6), мидазолама (субстрата изофермента CYP3A), S-варфарина 19 (субстрата изофермента CYP2C9), омепразола (субстрата изофермента CYP2C19) и мето- пролола (субстрата изофермента CYP2D6).

Беременность В настоящее время имеются ограниченные данные о применении терифлуномида у 9 беременных женщин. В исследованиях на животных препарат оказывал токсическое воз- действие на репродуктивную функцию. Терифлуномид может вызвать серьезные врожденные пороки развития при его при- менении во время беременности, поэтому применение терифлуномида при беременности противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Доступные клинические данные из реестров беременности, клинических исследова- ний, случаев фармаконадзора и опубликованной научной литературы крайне ограничены, поэтому не позволяют сделать какие-либо определенные выводы, но эти данные не указы- вают на увеличение случаев врожденных дефектов или выкидышей в связи с непреднаме- ренным воздействием терифлуномида в начале первого триместра при последующем про- ведении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Отсутствуют клинические данные, касающиеся более позднего воздействия препарата в первом триместре беремен- ности или позднее. Проспективные данные (из клинических исследований и пострегистрационных отче- тов) для более 150 случаев беременности у пациентов, которые получали терифлуномид, и более 300 случаев беременности у пациентов, которые получали лефлуномид, не подтвер- ждают повышенную частоту случаев врожденных пороков развития или выкидышей после приема терифлуномида в раннем первом триместре при последующем проведении проце- дуры ускоренного выведения терифлуномида. Не наблюдалось закономерности развития основных врожденных пороков развития у человека. Ограниченные данные включают в себя недостаточное количество зарегистрированных случаев беременности, небольшую продолжительность воздействия лекарственного препарата в случае зарегистрированной беременности, неполное предоставление данных и неспособность контролировать искажа- ющие факторы (такие как основное заболевание матери и применение сопутствующих ле- карственных средств). Женщины детородного возраста должны использовать эффективные средства контра- цепции во время и после терапии, если концентрация терифлуномида в плазме крови пре- вышает 0,02 мг/л. В течение указанного периода времени женщины должны обсуждать со своим лечащим врачом любые вопросы, связанные с прекращением применения или изме- нением средств контрацепции. В случае задержки менструации на фоне приема терифлу- номида необходимо срочно информировать об этом врача и выполнить тест на беремен- ность. В случае положительного результата врач должен обсудить с пациенткой все риски, связанные с применением препарата во время беременности, проверить остаточную кон- центрацию терифлуномида. В случае если концентрация превышает 0,02 мг/л, рекоменду- ется провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида. Возможно, что быстрое 10 снижение концентрации терифлуномида путем проведения процедуры ускоренного выве- дения препарата при первой задержке менструального цикла может снизить риски для плода. Женщинам, принимающим терифлуномид и планирующим беременность, следует ре- комендовать прекратить прием препарата и провести процедуру ускоренного выведения терифлуномида для быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови ниже 0,02 мг/л. Если процедура ускоренного выведения терифлуномида не проводится, концентрация терифлуномида в плазме крови может превышать 0,02 мг/л в среднем в течение 8 месяцев, однако некоторым пациенткам может потребоваться до 2 лет для достижения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л. Поэтому следует измерить концентрацию терифлуномида в плазме крови, прежде чем планировать беременность. После выявления концентрации терифлуно- мида в плазме ниже 0,02 мг/л необходимо измерить концентрацию в плазме еще раз не ме- нее чем через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг/л, это озна- чает, что риск для плода отсутствует. Процедура ускоренного выведения терифлуномида После прекращения терапии терифлуномидом, его выведение может быть ускорено с по- мощью одной из следующих процедур: • прием внутрь колестирамина по 8 г каждые 8 часов в течение 11 дней. Если прием колестирамина по 8 г 3 раза в сутки плохо переносится, может быть использована схема приема колестирамина по 4 г каждые 8 часов. • прием внутрь 50 г порошка активированного угля каждые 12 часов в течение 11 дней. Если какая-либо процедура ускоренного выведения терифлуномида плохо переносится, и если нет необходимости быстрого снижения концентрации терифлуномида в плазме крови, то колестирамин и активированный уголь не обязательно принимать ежедневно. После проведения процедуры ускоренного выведения препарата выполняют два отдельных теста с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания полтора месяца между первым выявлением в плазме в концентрации ниже 0,02 мг/л и моментом оплодотворения. Колестирамин и активированный уголь могут оказывать влияние на всасывание эстрогенов и прогестагенов, поэтому нельзя гарантировать надежную контрацепцию оральными кон- трацептивами во время процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью ко- лестирамина или активированного угля. Рекомендуется использовать альтернативные ме- тоды контрацепции. Процедуру ускоренного выведения терифлуномида можно также вы- полнять в любое время после прекращения терапии терифлуномидом. 11 Применение у мужчин Риск эмбриофетальной токсичности, связанной с лечением терифлуномидом мужчин, считается низким. Период грудного вскармливания Исследования на животных продемонстрировали, что терифлуномид экскретируется в грудное молоко. Применение терифлуномида противопоказано в период грудного вскармливания. Фертильность Результаты исследований на животных не продемонстрировали какого-либо влияния терифлуномида на фертильность. Хотя отсутствуют соответствующие данные для чело- века, воздействие на мужскую и женскую фертильность считается маловероятным. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с рассеянным склерозом. Мониторинг До начала лечения следует провести следующие исследования: • измерение артериального давления; • определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ); • общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови. Во время лечения терифлуномидом следует регулярно контролировать следующие пара- метры: • артериальное давление; • активность АЛТ. Следует определять активность ферментов печени каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев терапии и каждые 8 недель после этого периода или на основа- нии клинических признаков и симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, повышенная утомляемость, анорексия или желтуха и/или потемнение мочи. При уровнях АЛТ в 2-3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) мониторинг следует проводить еженедельно; • в случае появления новых симптомов и признаков (например, инфекции) во время лечения необходимо выполнить общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением количества тромбоцитов в периферической крови. Процедура ускоренного выведения терифлуномида из организма Терифлуномид медленно выводится из плазмы: концентрации в плазме достигают значений ниже 0,02 мг/л в среднем за 8 месяцев, хотя из-за индивидуальных отклонений в процессе выведения лекарственных веществ выведение может длиться до 2-х лет. Выведение препарата можно ускорить с помощью процедуры ускоренного выведе- ния терифлуномида, описанной в разделе 5.2., приводящей к снижению более чем на 98% концентрации терифлуномида в плазме крови. Печеночная недостаточность У пациентов с печёночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. 20 Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печёночной недостаточно- стью. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности ферментов печени. Повышения активности АЛТ в основном отмечались в течение первых 6 месяцев лечения. В половине случаев показатели вернулись к норме без отмены препарата. В клини- ческих исследованиях применение терифлуномида прекращалось, если повышение актив- ности АЛТ дважды превышало ВГН в 3 раза. Активность трансаминаз в сыворотке крови возвращалась к норме в течение, приблизительно, 2 месяцев после отмены терифлуномида. Следует контролировать показатели активности трансаминаз и концентрации били- рубина в сыворотке крови в течение 6 месяцев до начала лечения терифлуномидом. Актив- ность АЛТ следует определять каждые 2 недели в течение 6 месяцев после начала приме- нения терифлуномида. Вопрос о мониторинге показателей функции печени также следует рассматривать, когда препарат Терифлуномид Канон применяется одновременно с другими потенциально гепатотоксичными препаратами. Вопрос об отмене препарата Терифлуномид Канон следует рассматривать при подтверждении повышения активности трансаминаз в сыворотке крови, более чем в три раза превышающем ВГН. Следует мониторировать ак- тивность трансаминаз и концентрацию билирубина в сыворотке крови на фоне терапии пре- паратом Терифлуномид Канон, особенно у пациентов, у которых развиваются такие симп- томы, указывающие на нарушение функции печени, как необъяснимая тошнота, рвота, боли в животе, повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или потемнение мочи. При по- дозрении на наличие связи между нарушением функции печени и применением терифлу- номида необходимо досрочно прекратить прием препарата и начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида (см. раздел 5.2), а также проводить еженедельный мониторинг активности печеночных ферментов вплоть до их нормализации. Если развитие печеночной недостаточности вследствие приема терифлуномида признано маловероятным, так как была выявлена другая причина, можно рассматривать возобновление терапии терифлуно- мидом с еженедельным контролем показателей функции печени до их нормализации. Кроме случая развития острого гепатита в ходе проведения клинических исследова- ний, при проведении пострегистрационного исследования наблюдались случаи лекарствен- ного поражения печени (иногда жизнеугрожающие), часто в сочетании терифлуномида с другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Злоупотребление алкоголем Терифлуномид Канон необходимо назначать с осторожностью пациентам, злоупо- требляющим алкоголем. 21 Гипопротеинемия Поскольку терифлуномид в высокой степени связывается с белками крови, в основ- ном с альбуминами, концентрация несвязанного терифлуномида в плазме может повы- шаться у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Те- рифлуномид не следует назначать пациентам с выраженной гипопротеинемией. Артериальное давление На фоне применения терифлуномида может повышаться артериальное давление. Необходимо контролировать артериальное давление перед началом лечения терифлуноми- дом, и периодически во время лечения. В случае повышения артериального давления необ- ходимо проводить соответствующую антигипертензивную терапию до и во время лечения терифлуномидом. Инфекции У пациентов с тяжелыми активными инфекциями начало лечения терифлуномидом необходимо отложить до полного выздоровления. В плацебо-контролируемых исследованиях при приёме терифлуномида повышения частоты тяжелых инфекций не наблюдалось. Однако, с учетом иммуномодулирующего эф- фекта препарата Терифлуномид Канон, в случае развития у пациента тяжелой инфекции необходимо рассмотреть необходимость прекращения лечения препаратом, и перед возоб- новлением терапии необходимо оценить возможные преимущества и риски. В связи с дли- тельным периодом полувыведения препарата необходимо рассмотреть необходимость про- ведения процедуры ускоренного выведения терифлуномида с помощью колестирамина или активированного угля. Пациенты, принимающие препарат Терифлуномид Канон, должны немедленно со- общать о симптомах инфекций врачу. Пациентам с активными острыми и хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом Терифлуномид Канон до полного из- лечения. Прием препарата Терифлуномид Канон не рекомендуется при тяжелом иммуно- дефиците, нарушениях со стороны костного мозга или при тяжелых неконтролируемых ин- фекциях. Безопасность препарата Терифлуномид Канон у пациентов с латентной формой ту- беркулеза неизвестна. Скрининг на туберкулёз в клинических исследованиях систематиче- ски не проводился. Пациентам, имеющим положительный тест на туберкулез при скри- нинге, перед началом приёма препарата Терифлуномид Канон необходимо пройти соответ- ствующее лечение. Нарушения функции легких 22 В клинических исследованиях терифлуномида не наблюдалось случаев интерстици- альных легочных нарушений. При пострегистрационном применении терифлуномида, наблюдалось развитие интерстициальных болезней легких, включая острый интерстици- альный пневмонит. Во время лечения лефлуномидом, активным метаболитом которого является те- рифлуномид, сообщалось о развитии интерстициальных болезней легких, обострении ранее существовавших интерстициальных болезней легких. Интерстициальные болезни легких могут развиваться остро в любое время в течение лечения и иметь различные клинические проявления. Интерстициальные болезни легких могут приводить к летальному исходу. Раз- витие новых или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как кашель и одышка, сочетающихся с лихорадкой или без лихорадки, может быть причиной для прекра- щения терапии и для дальнейшего соответствующего обследования пациента. В случае необходимости отмены препарата следует рассмотреть вопрос о начале процедуры уско- ренного выведения терифлуномида (см. раздел 5.2). Гематологические эффекты В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалось уменьшение среднего ко- личества лейкоцитов в крови приблизительно на 15 % от исходного уровня (главным обра- зом, нейтрофильных лейкоцитов и лимфоцитов) и количества тромбоцитов приблизительно на 10 %. Перед началом терапии препаратом Терифлуномид Канон и во время лечения необ- ходимо проводить клинический анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов в периферической крови. На фоне терапии препаратом Терифлу- номид Канон необходимо проводить дополнительный мониторинг при появлении клиниче- ских симптомов и признаков, указывающих на наличие инфекции. У пациентов с существующей анемией, лейкопенией и/или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушениями костномозгового кроветворения или имеющих высокий риск подавления костномозгового кроветворения, имеется повышенный риск развития ге- матологических нарушений при применении терифлуномида. В случае развития указанных нежелательных реакций для уменьшения концентрации терифлуномида в плазме крови необходимо рассмотреть вопрос о применении процедуры ускоренного выведения те- рифлуномида. В случаях выраженных гематологических нарушений, включая панцитопению, при- менение препарата Терифлуномид Канон и любого другого подавляющего костномозговое кроветворение препарата должно быть прекращено, и следует рассмотреть вопрос о прове- дении процедуры ускоренного выведения терифлуномида. Кожные реакции 23 Сообщалось о случаях развития серьезных кожных реакций, иногда с летальным ис- ходом, включая развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза и лекарственно-обусловленной реакции с эозинофилией и системными симпто- мами (DRESS- синдром). Если возникает подозрение, что наблюдаемые со стороны кожи и/или слизистых оболочек реакции (язвенный стоматит) принимают характер тяжелых генерализованных кожных реакций (синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза • синдрома Лайелла, лекарственно-обусловленной реакции с эозинофилией и системными симптомами - DRESS- синдрома), лечение терифлуномидом и любыми другими препара- тами, потенциально вызывающими подобные реакции, должно быть прекращено; следует немедленно начать процедуру ускоренного выведения терифлуномида. В таких случаях па- циенты не должны возобновлять лечение терифлуномидом (см раздел 4.3). Во время терапии терифлуномидом сообщалось о случаях развития псориаза (в том числе пустулезного псориаза) и обострения уже имеющегося псориаза. На основании оценки заболевания и анамнеза пациента может быть рассмотрен вопрос о прекращении приема терифлуномида или начале процедуры его ускоренного выведения. Периферическая нейропатия У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдались случаи периферической нейропатии. После прекращения приёма препарата состояние большинства пациентов улучшалось. Тем не менее, отмечалась значительная вариабельность исхода перифериче- ской нейропатии, т.е. у некоторых пациентов нейропатия разрешилась, а у части пациентов интенсивность симптомов не менялась. Если у пациента, принимавшего препарат Терифлу- номид Канон, диагностирована периферическая нейропатия, следует рассмотреть вопрос о прекращении приёма препарата Терифлуномид Канон и проведение процедуры ускорен- ного выведения терифлуномида. Вакцинация Два клинических исследования показали, что вакцинации инактивированным неоан- тигеном (первая вакцинация) или повторным антигеном (ревакцинация) или сенсибилизи- рующим антигеном (стимуляция) были безопасными и эффективными во время лечения терифлуномидом. Применение живых ослабленных вакцин может быть связано с риском инфицирования и поэтому его следует избегать. Иммуносупрессивная и иммуномодулирующая терапия Поскольку лефлуномид является исходным соединением для терифлуномида, одно- временный приём терифлуномида с лефлуномидом не рекомендован. 24 Одновременное применение терифлуномида с антинеопластическими или иммуно- супрессивными препаратами, применяемыми для лечения рассеянного склероза, не изуча- лось. Исследования по безопасности, в которых терифлуномид принимался одновременно с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом на протяжении до одного года, не выявили проблем с безопасностью. Безопасность этой комбинации при длительном приёме для ле- чения рассеянного склероза не изучалась. Переход на препарат Терифлуномид Канон или с препарата Терифлуномид Канон На основании клинических данных, относящихся к одновременному применению терифлуномида с интерфероном бета или с глатирамера ацетатом, можно сказать, что нет никакой необходимости в периоде ожидания при начале терапии терифлуномидом после интерферона бета или глатирамера ацетата, или при начале терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после терапии терифлуномидом. В связи с длительным периодом полувыведения натализумаба одновременная си- стемная экспозиция, и, следовательно, одновременное воздействие на иммунную систему может произойти в случае начала терапии препаратом Терифлуномид Канон в течение 2-3 месяцев после прекращения приёма натализумаба. Поэтому следует соблюдать меры предо- сторожности при переходе с терапии натализумабом на Терифлуномид Канон. С учетом периода полувыведения финголимода необходим 6-недельный интервал без терапии для элиминации из организма циркулирующих веществ. От 1 до 2 месяцев необходимо для возвращения количества лимфоцитов к норме после прекращения приме- нения финголимода. Начало лечения препаратом Терифлуномид Канон в течение этого вре- менного интервала может привести к одновременной системной экспозиции финголимода и терифлуномида. Это может приводить к аддитивному воздействию на иммунную си- стему. Поэтому следует соблюдать меры предосторожности при переходе с терапии фин- голимодом на терапию препаратом Терифлуномид Канон. У пациентов с рассеянным склерозом медиана периода полувыведения из организма (t1/2z) была приблизительно 19 дней на фоне приема повторных доз препарата в дозе 14 мг. Если принято решение о прекращении лечения препаратом Терифлуномид Канон в течение 5 периодов полувыведения (приблизительно 3,5 месяца, хотя у некоторых пациентов может быть и дольше) начало другой терапии приведёт к одновременной системной экспозиции с препаратом Терифлуномид Канон. Это может привести к аддитивному воздействию на им- мунную систему, что требует обязательного соблюдения мер предосторожности. 25

в 1 таблетке, покрытой пленочной оболочкой, содержится: действующее вещество: терифлуномид 14,00 мг; вспомогательные вещества: гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) 3,50 мг, карбоксиме- тилкрахмал натрия 2,50 мг, крахмал кукурузный 42,00 мг, лактозы моногидрат 76,00 мг, магния стеарат 1,50 мг, целлюлоза микрокристаллическая 10,50 мг; пленочная оболочка: Опадрай 20А 205027 синий 5,00 мг, в том числе: гипролоза (гидрокси- пропилцеллюлоза) 1,6875 мг, гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) 1,6875 мг, тальк 1,0000 мг, титана диоксид 0,5500 мг, индигокармин 0,0700 мг, краситель солнечный закат желтый 0,0050 мг. Описание: таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета. На поперечном разрезе ядро почти белого цвета.