Уромитексан

Локальная детоксикация уротоксических эффектов цитостатиков – производных оксазафосфоринов, в т.ч. в следующих случаях: • при введении ифосфамида; • при введении оксазафосфоринов в высоких дозах (более 10 мг/кг); • у пациентов группы риска (проведенная ранее лучевая терапия на область малого таза, развитие цистита во время предыдущей терапии оксазафосфоринами, заболевания мочевыводящей системы в анамнезе).

• повышенная чувствительность к месне или любому другому компоненту препарата; • беременность и период грудного вскармливания.

Внутривенно. Для того чтобы надлежащим образом защитить пациента от уротоксических эффектов, должна быть введена достаточная доза месны. Продолжительность лечения препаратом должна соответствовать продолжительности лечения оксазафосфоринами и времени, необходимому для снижения концентрации метаболитов оксазафосфоринов в моче до нетоксичных уровней. Обычно это происходит в течение 8–12 часов после завершения лечения оксазафосфоринами, однако данный диапазон может изменяться в зависимости от режима дозирования оксазафосфоринов. Количество выделяемой мочи необходимо поддерживать на уровне 100 мл/ч (как требуется при лечении 2 оксазафосфоринами), также следует проводить мониторинг на предмет возникновения гематурии и протеинурии в течение всего периода лечения. Лекарственные препараты для парентерального введения должны визуально проверяться на наличие посторонних частиц и изменение цвета до введения. Растворы, изменившие цвет, мутные растворы или растворы, содержащие видимые частицы не должны применяться. При применении ифосфамида или циклофосфамида в очень высоких дозах (болюсное введение) Месна вводится внутривенно одновременно с введением оксазафосфорина в течение 15–30 минут в дозе, составляющей 20 % от разовой дозы оксазафосфорина. Через 4 и 8 часов после первого введения повторно вводят такую же дозу месны. Общая доза месны, таким образом, составляет 60 % от разовой дозы оксазафосфорина. Подобным образом месну используют при каждом применении цитотоксических агентов. Пример режима дозирования: Препарат 0 часов 4 часа 8 часов Циклофосфамид/Ифосфамид 2г - - Месна 400 мг 400 мг 400 мг При необходимости доза месны может быть увеличена до 40 % от разовой дозы оксазафосфорина, вводимой четыре раза с интервалом три часа (0, 3, 6 и 9 часов) (общая доза составляет 160 % разовой дозы оксазафосфорина). Указанная большая доза рекомендуется для введения детям, пациентам, у которых уротелий может быть поврежден в результате предыдущего лечения оксазафосфоринами или лучевой терапии тазовой области, а также пациентам, для которых стандартная доза месны является недостаточной. Пример режима дозирования: Препарат 0 часов 3 часа 6 часов 9 часов Циклофосфамид/Ифосфамид 2г - - - Месна 800 мг 800 мг 800 мг 800 мг При применении ифосфамида в виде 24-часовой инфузии Возможно одновременное введение месны и ифосфамида. Первоначально препарат Месна следует вводить болюсно в дозе, составляющей 20 % от общей дозы ифосфамида. Затем месну необходимо ввести в дозе, составляющей 100 % от разовой дозы ифосфамида в виде 24-часовой инфузии. В последующем месну следует вводить в дозе, составляющей 60 % от разовой дозы ифосфамида в виде 12-часовой инфузии. Общая доза препарата Месна, таким образом, составит 180 % от разовой дозы ифосфамида. Пример режима дозирования: 0 часов 0–24 часа 24 часа 28 часов 32 часа 36 часов Ифосфамид - 5 г/м2 - - - - инфузия Месна 1 г/м2 в/в 5 г/м2 ← 3 г/м2 инфузия → инфузия 1 г/м2 в/в 1 г/м2 в/в 1 г/м2 в/в При применении ифосфамида в виде длительной инфузии Первоначально препарат Месна следует ввести в дозе, составляющей 20 % от разовой дозы ифосфамида, введенной в первые 24 часа, т.е. необходимо провести болюсное введение препарата в момент начала инфузии ифосфамида. Затем каждую 24-часовую инфузию ифосфамида следует сопровождать 24-часовой инфузией препарата Месна в дозе, 3 составляющей 100 % от разовой дозы ифосфамида. После завершения данного цикла инфузии ифосфамида-месны необходимо провести 12-часовую инфузию препаратом Месна в дозе, составляющей 60 % от конечной дозы 24-часовой инфузии ифосфамида. Пример режима дозирования: Препарат День 1 День 2 День 3 День 4 Время 0 0–24 0–24 0–24 24 часа 4 часа 8 часов 12 часов часа часа часа часов Ифосфамид - 2 г/м2 2 г/м2 2 г/м2 - - - - инфузия инфузия инфузия Месна 0,4 2 г/м2 2 г/м2 2 г/м2 ← 1,2 г/м2 инфузия → г/м2 инфузия инфузия инфузия в/в 0,4 0,4 г/м2 0,4 г/м2 в/в г/м2 в/в в/в Завершающая 12-часовая инфузия месны после длительной или 24-часовой инфузии ифосфамида может быть заменена болюсными введениями препарата через 28, 32 и 36 часов от момента старта инфузии ифосфамида. При этом каждое болюсное введение следует проводить в дозе, составляющей 20 % от разовой дозы ифосфамида. Лекарственный препарат может быть добавлен в один инфузионный контейнер с ифосфамидом. При пероральном применении циклофосфамида Используют тот же режим дозирования месны, указанный при применении циклофосфамида в очень высоких дозах (болюсное введение). Применение препарата у пациентов детского возраста Требуется индивидуальное уменьшение интервала между введениями и/или увеличение доз препарата. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Достоверные данные отсутствуют. Клинические исследования проводились с участием пациентов старше 65 лет, и у данной группы пациентов не было отмечено никаких специфических для указанной возрастной группы нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях Следующая информация основана на данных фармакокинетических исследований у здоровых добровольцев, не принимавших другие лекарственные препараты. Частота нежелательных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); 4 частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Системно-органный класс Нежелательная реакция Частота Нарушения со стороны Лимфаденопатия Часто крови и лимфатической Панцитопения Частота неизвестна системы Лейкопения Частота неизвестна Лимфопения Частота неизвестна Тромбоцитопения Частота неизвестна Эозинофилия Частота неизвестна Нарушения со стороны Анафилаксия Частота неизвестна иммунной системы Гиперчувствительность Частота неизвестна Нарушения метаболизма и Снижение аппетита Часто питания Сухость/обезвоживание Часто Психические нарушения Бессонница Часто Ночные кошмары Часто Нарушения со стороны Головная боль Очень часто нервной системы Предобморочное состояние Очень часто Вялость/сонливость Очень часто Головокружение Часто Парестезии Часто Гиперестезия Часто Обморок Часто Гипестезия Часто Нарушение внимания Часто Судороги Частота неизвестна Нарушения со стороны Конъюнктивит Часто органа зрения Светобоязнь Часто Размытость зрения Часто Периорбитальный отек Частота неизвестна Нарушения со стороны Ощущение сердцебиения Часто сердца Атипичные данные электрокардиограммы Частота неизвестна Тахикардия Частота неизвестна Нарушения со стороны Приливы крови к коже лица Очень часто сосудов Понижение артериального давления Частота неизвестна Повышение артериального давления Частота неизвестна Нарушения со стороны Заложенность носа Часто дыхательной системы, Кашель Часто органов грудной клетки и Плевритическая боль Часто средостения Сухость во рту Часто Бронхоспазм Часто Одышка Часто Дискомфорт в гортани Часто Носовое кровотечение Часто Дыхательная недостаточность Частота неизвестна Гипоксия Частота неизвестна Уменьшение насыщения крови кислородом Частота неизвестна Тахипноэ Частота неизвестна 5 Кровохарканье Частота неизвестна Нарушения со стороны Боль в животе/спастические желудочно-кишечного боли в животе Очень часто тракта Тошнота Очень часто Диарея Очень часто Раздражение слизистой оболочки1 Часто Метеоризм Часто Рвота Часто Жгучая боль загрудинная/в области эпигастрия Часто Запор Часто Кровоточивость десен Часто Стоматит Частота неизвестна Нарушение вкуса Частота неизвестна Нарушения со стороны Повышение активности печени и желчевыводящих трансаминаз Часто путей Гепатит Частота неизвестна Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы Частота неизвестна Повышение активности щелочной фосфатазы в крови Частота неизвестна Нарушения со стороны Сыпь2 Очень часто кожи и подкожных тканей Зуд Часто Гипергидроз Часто Токсический эпидермальный некролиз Частота неизвестна Синдром Стивенса-Джонсона Частота неизвестна Эритема Частота неизвестна Лекарственная сыпь3 Частота неизвестна Изъязвления и/или буллезная сыпь/волдыри4 Частота неизвестна Ангионевротический отек Частота неизвестна Стойкая лекарственная эритема Частота неизвестна Сыпь при повышенной светочувствительности Частота неизвестна Крапивница Частота неизвестна Ощущение жжения Частота неизвестна Нарушения со стороны Артралгия Часто мышечной, костной и Боль в спине Часто соединительной ткани Боль в мышцах Часто Боль в конечностях Часто Боль в челюсти Часто Нарушения со стороны Расстройство почек и мочевыводящих мочеиспускания Часто путей Острая почечная недостаточность Частота неизвестна Общие нарушения и реакции Реакции в месте введения Очень часто в месте введения Зуд в месте введения Очень часто 6 Сыпь в месте введения Очень часто Боль в месте введения Часто Эритема в месте введения Часто Крапивница в месте введения Часто Опухоль в месте введения Часто Лихорадка Очень часто Гриппоподобные заболевания Очень часто Дрожь Часто Усталость Часто Боль в груди Часто Недомогание Часто Отек лица Частота неизвестна Периферические отеки Частота неизвестна Астения Частота неизвестна Лабораторные и Лабораторные данные, инструментальные данные характерные для ДВС- синдрома Частота неизвестна Увеличение протромбинового времени Частота неизвестна Увеличение активированного частичного Частота неизвестна тромбопластинового времени 1 перорально, ректально. 2 включая незудящие, зудящие, эритемные/эритематозные, экзематозные, папулезные и/или пятнистые высыпания. 3 с эозинофилией и системными симптомами. 4 слизисто-кожные, слизистые, оральные, вульвовагинальные, аноректальные. Время возникновения и характер нежелательных реакций при повторном введении препарата В исследованиях у некоторых участников клинических исследований нежелательные реакции появились при первом применении месны, у других - после второго или третьего применения препарата. В целом полный спектр симптомов, имевшихся у добровольцев, проявился в течение нескольких часов. У некоторых участников клинических исследований после возникновения первой нежелательной реакции не было выявлено каких-либо иных нежелательных реакций, в то же время фиксировались случаи, когда у участников исследования при повторном применении препарата нежелательные реакции усугублялись. Реакции в месте введения У некоторых участников исследований, имевших кожные реакции в месте введения, последующее введение месны привело к возникновению нежелательных реакций со стороны кожи в других областях тела. Нарушения со стороны кожи / слизистой оболочки Было отмечено, что нарушения со стороны кожи и слизистой оболочки происходят как после внутривенного, так и после перорального применения препарата. Данные реакции включали сыпь, зуд, приливы крови к коже лица, раздражение слизистой оболочки, плевритическую 7 боль и конъюнктивит. Примерно у одной четверти пациентов с нежелательными реакциями имелись нарушения со стороны кожи / слизистой оболочки в сочетании с другими нежелательныи реакциями, включавшими одышку, лихорадку, головную боль, симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, сонливость, недомогание, миалгию и гриппоподобные симптомы. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, отмечавшиеся у здоровых добровольцев, включали тошноту, рвоту, диарею, боли в животе / спастические боли в животе, боли в эпигастрии/изжогу, запор и метеоризм и возникали после внутривенного и перорального введения месны. Исследование in vivo влияния препарата на количество лимфоцитов В исследованиях фармакокинетики у здоровых добровольцев однократное введение месны часто ассоциировалось с быстрым (в течение 24 часов) и, в некоторых случаях, существенным снижением количества лимфоцитов, которое обычно восстанавливалось в течение одной недели после введения препарата. Данные исследований повторного введения в течение нескольких дней недостаточны для того, чтобы охарактеризовать изменения количества лимфоцитов с течением времени при таких условиях применения препарата. Исследование in vivo влияния препарата на концентрацию фосфора в сыворотке В исследованиях фармакокинетики у здоровых добровольцев введение месны в течение одного или нескольких дней в некоторых случаях было связано с умеренным преходящим увеличением концентрации фосфора в сыворотке. Данное явление следует учитывать при интерпретации результатов лабораторных исследований. Нежелательные реакции, зафиксированные в пострегистрационном периоде Следующие нежелательные реакции были зафиксированы в пострегистрационном периоде. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: панцитопения, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения, эозинофилия. Нарушения со стороны иммунной системы: анафилаксия, гиперчувствительность. Нарушения со стороны нервной системы: судороги. Нарушения со стороны органа зрения: периорбитальный отек. Нарушения со стороны сердца: атипичные изменения при электрокардиографии (как при перимиокардите), тахикардия. Нарушения со стороны сосудов: понижение артериального давления (в некоторых случаях рефрактерное к инфузионной терапии), повышение артериального давления. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: дыхательная недостаточность, гипоксия, уменьшение насыщения крови кислородом, тахипноэ, кровохарканье. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: стоматит, нарушения вкуса. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, увеличение активности гамма-глутамилтрансферазы, увеличение активности щелочной фосфатазы в крови. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами, изъязвления и/или буллезная сыпь/волдыри (слизисто-кожные, слизистые, оральные, вульвовагинальные, аноректальные), ангионевротический отек, 8 стойкая лекарственная эритема, сыпь (везикулярная, эксфолиативная, макулопапулезная, по типу кори), сыпь, распространяющаяся под действием света, крапивница, ощущение жжения, эритема. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность. Общие расстройства и нарушения в месте введения: отек лица, периферические отеки, астения, реакции в месте введения (тромбофлебит, раздражение). Лабораторные и инструментальные данные: лабораторные показатели, характерные для синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени.

Месна не оказывает влияние на системные эффекты оксазафосфоринов. Клинические исследования продемонстрировали, что применение месны в повышенных дозах не снижает острую и подострую токсичность, патологическое воздействие на лейкоциты и иммуносупрессивную эффективность оксазафосфоринов. В исследованиях на животных с ифосфамидом и циклофосфамидом при различных опухолях также выявлено, что месна не оказывает влияние на противоопухолевую активность данных препаратов. Месна также не влияет на противоопухолевую эффективность других цитостатиков, таких как адриамицин, бисхлорэтилнитрозомочевина (кармустин), метотрексат, винкристин, и не оказывает влияние на терапевтические эффекты других лекарственных препаратов, таких как сердечные глюкозиды. Прием пищи не влияет на всасывание и выведение месны почками. Препарат не совместим с производными платины (например, цисплатином, карбоплатином, хлорметином), в связи с чем месну не следует смешивать в одном растворе с производными платины. Смешивание месны с эпирубицином приводит к инактивации эпирубицина, чего следует избегать.

Беременность и период грудного вскармливания являются противопоказаниями при лечении цитостатическими препаратами, поэтому месна, скорее всего, не будет применяться в подобных обстоятельствах. На время лечения вышеуказанными лекарственными препаратами грудное вскармливание следует прекратить. В исследованиях на животных не установлено эмбриотоксических и тератогенных эффектов месны. Гиперчувствительность Реакции гиперчувствительности были отмечены после введения месны, применявшейся в качестве уропротектора. К таким реакциям относятся различные симптомы со стороны кожи и подкожной клетчатки (см. раздел «Побочное действие»). Кроме того, были отмечены случаи буллезных и язвенных поражений кожи в тяжелой форме и реакции со стороны слизистой оболочки. Считалось, что некоторые реакции были схожи с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или экссудативной мультиформной эритемой. В некоторых случаях реакции со стороны кожи сопровождались следующими симптомами (одним или несколькими): лихорадкой, симптомами со стороны сердечно-сосудистой и 9 дыхательной систем (снижением или повышением артериального давления, тахикардией, признаками перимиокардита на электрокардиограмме, гипоксией, бронхоспазмом, тахипноэ, кашлем, кровавой мокротой), симптомами, схожими с острой почечной недостаточностью, нарушениями гематологических показателей, повышением активности печеночных ферментов, тошнотой, рвотой, болью в конечностях, суставах и мышцах, недомоганием, стоматитом и конъюнктивитом (см. раздел «Побочное действие»). Некоторые реакции проявлялись по типу анафилаксии. Тиоловые соединения Месна является тиоловым соединением, т.е. органическим соединением, содержащим сульфгидрильные (SH) группы. Тиоловые соединения обладают некоторым сходством в отношении профиля нежелательных реакций, включая способность вызвать тяжелые реакции со стороны кожи. К лекарственным препаратам, имеющим тиоловые соединения, относятся амифостин, пеницилламин и каптоприл. Неизвестно, имеется ли у пациентов, имевших нежелательные реакции на тиоловый препарат, повышенный риск развития подобных реакций на другое соединение тиоловой группы. Однако при рассмотрении возможности применения другого соединения тиоловой группы у таких пациентов следует учитывать вероятность повышенного риска развития нежелательных реакций. Месна не предотвращает геморрагический цистит у всех пациентов, поэтому необходимо соответствующим образом следить за состоянием пациентов. Необходимо следить за поддержанием достаточного количества выделяемой мочи, как того требует лечение оксазафосфоринами. Влияние на лабораторные показатели На фоне проводимого лечения препаратом месна могут иметь место ложноположительные реакции при определении наличия кетоновых тел в моче, если анализ основан на реакции нитропруссида натрия в щелочной среде (включая тест-полоски). Добавление ледяной уксусной кислоты может быть использовано для того, чтобы отличить ложноположительный результат (постепенно исчезающий вишнево-красный цвет) от истинно-положительного результата (усиливающийся красно-фиолетовый цвет). На фоне проводимого лечения препаратом месна могут возникать ложноположительные реакции во время скрининговых тестов, основанных на применении реагента Тиллмана для определения содержания аскорбиновой кислоты в моче. В исследованиях фармакокинетики на здоровых добровольцах, значения креатинфосфокиназы в сыворотке были ниже в пробах, взятых через 24 часа после введения месны, по сравнению с пробами, взятыми до введения препарата. Хотя имеющиеся данные являются недостаточными для определения причины данного явления, данный факт можно рассматривать как представляющий значительное влияние на результаты тиолзависимых (например, N-ацетилцистеин) тестов, применяемых для определения креатинфосфокиназы. В разделе «Побочное действие» приведена подробная информация о влиянии на лабораторные показатели при проведении фармакокинетических исследований. Применение препарата у пациентов пожилого возраста В общем случае нужно осторожно подбирать дозу препарата у пожилых пациентов, принимая во внимание повышенную частоту снижения функции печени, почек и сердца, а также сопутствующие заболевания или применение иной лекарственной терапии. Однако соотношение препарата Месна и оксазафосфоринов должно оставаться неизменным. 10 Вспомогательные вещества Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну ампулу, то есть по сути, «не содержит натрия».

1 мл содержит: Действующее вещество: месна – 100 мг. Вспомогательные вещества: динатрия эдетат – 0,25 мг, натрия гидроксида раствор 1М – до pH 6,5–8,5, вода для инъекций – до 1,0 мл. Описание: прозрачная бесцветная жидкость.