ВАРФАРИН-АЛИУМ

• Лечение и профилактика венозных тромбозов и тромбоэмболий (острый и рецидивирующий венозный тромбоз, тромбоэмболия легочной артерии). • Вторичная профилактика инфаркта миокарда и профилактика тромбоэмболических осложнений после инфаркта миокарда. • Профилактика тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий, поражениями сердечных клапанов или с протезированными клапанами сердца. Лечение и профилактика транзиторных ишемических атак и ишемического инсульта. • Профилактика послеоперационных тромбозов.

• Гиперчувствительность к варфарину или любому из вспомогательных веществ препарата; • Острое кровотечение; • Беременность (первый и третий триместр); • Тяжелые заболевания печени или почек; 3 • Острый синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС- синдром); • Дефицит белков С и S; • Тромбоцитопения; • Пациентам с высоким риском кровотечений, включая пациентов с геморрагическими расстройствами, варикозным расширением вен пищевода, аневризмой артерий, люмбальной пункцией, язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, с тяжелыми ранами (включая операционные), бактериальным эндокардитом, злокачественной гипертензией, геморрагическим инсультом, внутричерепным кровоизлиянием.

Внутрь, 1 раз в сутки в один прием, желательно в одно и то же время суток. Продолжительность лечения определяется врачом в соответствии с показаниями к применению. Контроль во время лечения 4 Перед началом терапии определяют Международное нормализованное отношение (МНО). В дальнейшем лабораторный контроль проводят регулярно каждые 4-8 недель. Продолжительность лечения зависит от состояния больного. Лечение можно отменять сразу. Пациенты, которые ранее не принимали варфарин Начальная доза составляет 5 мг/сут (2 таблетки в день) в течение первых 4-х дней. На 5-ый день лечения определяется МНО и, в соответствии с этим показателем, назначается поддерживающая доза препарата. Обычно поддерживающая доза препарата составляет 2,5-7,5 мг/день (1-3 таблетки в день). Пациенты, которые ранее принимали варфарин Рекомендуемая стартовая доза составляет двойную дозу известной поддерживающей дозы препарата и назначается в течение первых 2-х дней. Затем лечение продолжают с помощью известной поддерживающей дозы. На 5-й день лечения проводят контроль МНО и коррекцию дозы в соответствии с этим показателем. Рекомендуется поддерживать показатель МНО от 2 до 3 в случае профилактики и лечения венозного тромбоза, эмболии легочной артерии, фибрилляции предсердий, дилятационной кардиомиопатии, осложненных заболеваний клапанов сердца, протезирования клапанов сердца биопротезами. Более высокие показатели МНО от 2,5 до 3,5 рекомендуются при протезировании клапанов сердца механическими протезами и осложненном остром инфаркте миокарда. Дети Дети младше 6 лет Безопасность и эффективность у детей до 3 лет на данный момент не установлены. Дети и подростки от 6 до 18 лет Данные о применении варфарина у детей ограничены. Начальная доза обычно составляет 0,2 мг/кг в сутки при нормальной функции печени и 0,1 мг/кг в сутки при нарушении функции печени. Поддерживающая доза подбирается в соответствии с показателями МНО. Рекомендуемые уровни МНО такие же, как и у взрослых. Решение о назначении варфарина у детей должен принимать опытный специалист. Лечение должно проводиться под наблюдением опытного специалиста - педиатра. Дозы подбираются в соответствии с приведенной ниже таблицей: I. День 1 Если базовое значение МНО от 1,0 до 1,3, то ударная доза составляет 0,2 мг/кг массы тела. II. Дни со 2 по 4, если значение МНО: Действия: 5 от 1 до 1,3 Повторить ударную дозу; от 1,4 до 1,9 50% от ударной дозы; от 2,0 до 3,0 50% от ударной дозы; от 3,1 до 3,5 25% от ударной дозы; >3,5 Прекратить введение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой, составляющей 50% от предыдущей дозы. III. Поддержание, если значение МНО: Действия (недельная доза): От 1 до 1,3 Повысить дозу на 20%; От 1,4 до 1,9 Повысить дозу на 10%; от 2,0 до 3,0 Без изменений; от 3,1 до 3,5 Снизить дозу на 10%; > 3,5 Прекратить введение препарата до достижения МНО < 3,5, затем возобновить лечение дозой на 20% меньшей, чем предыдущая. Пожилые люди Не существует специальных рекомендаций по приему варфарина у пожилых людей. Однако пожилые пациенты должны находится под тщательным наблюдением, т.к. они имеют более высокий риск развития побочных эффектов. Пациенты с печеночной недостаточностью Нарушение функций печени увеличивает чувствительность к варфарину, поскольку печень продуцирует факторы свертывания крови, а также метаболизирует варфарин. У этой группы пациентов необходимо тщательное мониторирование показателей МНО. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с нарушением почечной функции требуется снизить дозу варфарина и проводить тщательный мониторинг (см. раздел «Особые указания»). Плановые (элективные) хирургические вмешательства Пре-, пери- и постоперационная антикоагулянтная терапия проводится как указано ниже (если необходима срочная отмена перорального антикоагулянтного эффекта (см. раздел «Передозировка»)). Определить МНО за неделю до назначенной операции. Прекратить прием варфарина за 1-5 дней до операции. В случае высокого риска тромбоза пациенту для профилактики подкожно вводят низкомолекулярный гепарин. Длительность 6 паузы в приеме варфарина зависит от МНО. Прием варфарина прекращают: • за 5 дней до операции, если МНО > 4,0; • за 3 дня до операции, если МНО от 3,0 до 4,0; • за 2 дня до операции, если МНО от 2,0 до 3,0. Определить МНО вечером перед операцией и ввести 0,5-1,0 мг витамина К1 перорально или внутривенно, если МНО > 1,8. Принять во внимание необходимость инфузии нефракционированного гепарина или профилактического введения низкомолекулярного гепарина в день операции. Продолжить подкожное введение низкомолекулярного гепарина в течение 5-7 дней после операции с сопутствующим восстановленным приемом варфарина. Продолжить прием варфарина с обычной поддерживающей дозы в тот же день вечером после небольших операций и в день, когда пациент начинает получать энтеральное питание после крупных операций.

Побочные реакции упорядочены по системно-органному классу и согласуются с терминами предпочтительного употребления (в соответствии с Медицинским словарем для нормативно-правовой деятельности - MedDRA). Внутри категории системно-органного класса реакции распределены по частоте встречаемости согласно следующей схеме: очень часто - (>1/10); часто - (>1/100 до <1/10); нечасто - (>1/1000 до <1/100); редко - (>1/10 000 до <1/1000); очень редко - (<1/10 000). частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто: кровоточивость (в различных органах). Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Часто: рвота, тошнота, диарея. Очень редко: мелена. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Редко: некроз кожи, алопеция, кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, экзема, ладонно- подошвенный синдром. Частота неизвестна: кальцифилаксия. Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Редко: синдром фиолетового пальца, васкулит. 7 Очень редко: холестериновая эмболия. Нарушения со стороны иммунной системы Часто: гиперчувствительность, особенно после длительного применения. Нарушения со стороны печени Редко: повышение активности «печеночных» ферментов, желтуха. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Редко: нефрит, уролитиаз. Кровотечения За год кровотечения наблюдаются примерно в 8% случаев среди пациентов, получающих варфарин. Из них 1,0% классифицируется как тяжелые (внутричерепные, ретроперитониальные), приводящие к госпитализации или переливанию крови, и 0,25% как фатальные. Наиболее частый фактор риска для возникновения внутричерепного кровоизлияния – нелеченная или неконтролируемая артериальная гипертензия. Вероятность кровотечения повышается, если МНО значительно выше целевого уровня. Если кровотечение началось при МНО, находящемся в пределах целевого уровня, значит, существуют другие сопутствующие условия, которые должны быть исследованы. Примерами подобного осложнения являются носовые кровотечения, кровохарканье, гематурия, кровотечение из десен, кровоподтеки на коже, вагинальное кровотечение, субконъюнктивальное кровотечение, кровотечение из прямой кишки и других отделов ЖКТ, внутричерепное кровотечение, продолжительное или обильное кровотечение после травм или операций. Можно ожидать развития кровотечений, в том числе тяжелых, в любом органе. У пациентов, получавших длительное лечение антикоагулянтами, сообщалось о развитии кровотечений, приводивших к смерти, госпитализации или к необходимости переливания крови. К независимым факторам риска значительного кровотечения во время применения варфарина относятся: пожилой возраст, высокий уровень антикоагуляции, инсульт в анамнезе, желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе, сопутствующие заболевания и фибрилляция предсердий. У пациентов с полиморфизмом CYP2C9 (см. раздел «Фармакокинетика») может быть повышенный риск чрезмерно антикоагулянтного действия и эпизодов кровотечений. У таких пациентов следует тщательно мониторировать уровни гемоглобина и МНО. Некрозы Кумариновый некроз - редкое осложнение при лечении варфарином. Некроз обычно начинается с опухания и потемнения кожи нижних конечностей и ягодиц или (реже) в других местах. Позднее поражения становятся некротическими. В 90% случаев некроз развивается у женщин. Поражения наблюдаются с 3-го по 10 день приема препарата, и 8 этиология предполагает недостаточность антитромбического протеина С или S. Врожденная недостаточность этих протеинов может быть причиной осложнений, поэтому прием варфарина должен начинаться одновременно с введением гепарина и малыми начальными дозами препарата. Если возникает осложнение, то прием варфарина прекращают и продолжают введение гепарина до заживления или рубцевания поражений. Ладонно-подошвенный синдром Очень редкое осложнение при терапии варфарином, его развитие характерно среди мужчин с атеросклеротическими заболеваниями. Как предполагают, варфарин вызывает геморрагии атероматозных бляшек, приводящие к микроэмболиям. Встречаются симметричные пурпурные поражения кожи пальцев и подошвы стоп, сопровождающиеся жгучими болями. После прекращения приема варфарина указанные симптомы постепенно исчезают. Прочие Реакции гиперчувствительности, проявляющиеся в виде кожной сыпи и характеризующиеся обратимым повышением активности «печеночных» ферментов, холестатическим гепатитом, васкулитом, приапизмом, обратимой алопецией и кальцификацией трахеи. Независимыми факторами риска развития серьезных кровотечений при лечении варфарином являются: пожилой возраст, высокая интенсивность сопутствующей антикоагулянтной и антиагрегантной терапии, наличие в анамнезе инсультов и желудочно- кишечных кровотечений. Риск кровотечений увеличен у пациентов с полиморфизмом гена CYP2C9.

Варфарин имеет узкий терапевтический диапазон (индекс). Одновременное применение варфарина с любыми лекарственными препаратами следует осуществлять с осторожностью. Не рекомендуется начинать или прекращать прием других лекарственных препаратов (включая препараты безрецептурного отпуска), а также изменять дозы принимаемых лекарственных препаратов без консультации с лечащим врачом. При одновременном назначении других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание, что их применение может привести к изменению выраженности антикоагулянтного эффекта варфарина. Перед назначением любого лекарственного препарата следует внимательно изучить инструкцию по его применению на предмет рекомендаций по коррекции дозы варфарина и необходимости более тщательного мониторинга его антикоагулятной активности. Если в инструкции по применению лекарственного препарата информация о взаимодействии с варфарином отсутствует, 10 следует учитывать возможность такого взаимодействия. После назначения любого нового лекарственного средства следует осуществлять более тщательный мониторинг МНО, если есть хотя бы минимальное подозрение на возможность взаимодействия этого препарата с варфарином. Фармакодинамические взаимодействия Одновременное назначение лекарственных препаратов, применяемых для лечения или профилактики артериальных и венозных тромбозов, а также других лекарственных препаратов, влияющих на свертываемость крови, может усиливать фармакологическое действие варфарина и увеличивает риск кровотечений. Пациентам, получающим варфарин, противопоказано применение фибринолитических препаратов (таких как стрептокиназа и алтеплаза). В связи с повышенным риском развития тяжелых кровотечений следует избегать одновременного применения варфарина с клопидогрелом, прасугрелом, тиклопидином, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту и селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2)), сульфинпиразоном, прямыми ингибиторами тромбина (бивалирудин, дабигатран), дипиридамолом, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами, фондапаринуксом, ривароксабаном, апиксабаном, блокаторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов (эптифибатид, тирофибан, абциксимаб), простациклином, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или норадреналина (СИОЗН), антибиотиками группы пенициллина (при их применении в высоких дозах), а также любыми другими лекарственными препаратами, снижающими свертываемость крови или снижающими агрегацию тромбоцитов. Если одновременное применение указанных препаратов является абсолютно необходимым, следует соблюдать особую осторожность и осуществлять тщательный контроль МНО. Одновременное применение варфарина с ацетилсалициловой кислотой в низких дозах является допустимым, однако сопряжено с повышенным риском желудочно-кишечных кровотечений. В начале лечения венозных тромбозов и тромбоэмболий варфарин может применяться совместно с нефракционированным гепарином до тех пор, пока не будут достигнуты целевые значения МНО. Фармакокинетические взаимодействия В метаболизме варфарина участвуют изоферменты цитохрома Р450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2C18, CYP1A2 и CYP3А4. Более мощный (обеспечивающий 60% общего антикоагулянтного действия препарата) S-энантиомер варфарина метаболизируется 11 изоферментом CYP2C9, в то время как R-энантиомер метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3А4. Равновесная концентрация варфарина при длительном приеме препарата определяется CYP2C9-опосредованными метаболизмом S-энантиомера. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику варфарина • Ингибиторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3А4 могут усиливать антикоагулянтный эффект варфарина (увеличивать МНО) посредством увеличения его экспозиции. • Индукторы CYP2C9, CYP1A2 и/или CYP3А4 могут уменьшать антикоагулянтное действие варфарина (снижать МНО) путем уменьшения его экспозиции. Лекарственные средства, влияние которых на изоферменты цитохрома Р450 неизвестно, следует с осторожностью применять одновременно с варфарином. При назначении и отмене этих препаратов пациентам, полчающим варфарин, целесообразен более частый контроль МНО. Влияние варфарина на фармакокинетику других лекарственных средств Варфарин может усиливать действие пероральных гипогликемических средств – производных сульфонилмочевины (хлорпропамид, толбутамид) и противосудорожных препаратов (фенитоин, фенобарбитал) посредством замедления их метаболизма или выведения из организма и увеличения их экспозиции. Ниже представлена дополнительная информация о взаимодействиях варфарина с отдельными лекарственными средствами и пищевыми продуктами. Данный перечень является неполным и не охватывает все возможные лекарственные взаимодействия варфарина. Вещества, снижающие эффект варфарина Название Возможный механизм Сердечно-сосудистые лекарственные средства Снижение всасывания варфарина и влияние на энтерогепатическую рециркуляцию. Колестирамин Может снижать антикоагулянтный эффект варфарина вследствие уменьшения его абсорбции. Индукция преобразования варфарина в Бозентан CYP2C9/CYP3A4 в печени. Желудочно-кишечные лекарственные средства Индукция преобразования варфарина в Апрепитант CYP2C9. Возможность снижения антикоагулянтного Месалазин эффекта варфарина. Вероятность уменьшения абсорбции Сукральфат варфарина. Дерматологические препараты Снижение антикоагулянтного эффекта Гризеофульфин кумаринов. Ретиноиды Возможность снижения активности варфарина. 12 Противоинфекционные средства Диклоксациллин Усиление метаболизма варфарина. Усиление метаболизма варфарина. Рифампицин Необходимо избегать совместного применения данных препаратов. Противовирусные средства (невирапин, Усиление метаболизма варфарина, ритонавир) опосредованного CYP2C9. Снижение антикоагулянтного эффекта Нафциллин варфарина. Средства от мышечных, суставных и костных болей Индукция метаболизма энзимов, снижение концентрации варфарина в плазме. Может Феназон потребоваться увеличение дозировки варфарина. Рофекоксиб Механизм взаимодействия неизвестен. Средства, воздействующие на центральную нервную систему Барбитураты Усиление метаболизма варфарина. (например, фенобарбитал) Противоэпилептические средства (карбамазепин, вальпроевая кислота, Усиление метаболизма варфарина. примидон) В четырех случаях клинического использования было установлено, что взаимодействие тразодона и варфарина Антидепрессанты (тразодон, миансерин) вызывало снижение протромбинового времени и МНО, но механизм данного взаимодействия неизвестен. Механизм взаимодействия варфарина и миансерина также неизвестен. Снижение антикоагулянтного эффекта Глутетимид варфарина вследствие усиления его метаболизма. Снижение антикоагулянтного эффекта Хлордиазепоксид варфарина. Цитостатики Аминоглютетимид Усиление метаболизма варфарина. Снижение всасывания варфарина и повышение Азатиоприн метаболизма варфарина. Снижение антикоагулянтного эффекта Меркаптопурин варфарина. Возможно снижение антикоагулянтного Митотан эффекта варфарина. Иммунодепрессанты Варфарин повышает уровень циклоспорина Циклоспорин или усиливает его эффект, оказывая влияние на метаболизм циклоспорина. Диуретики Приём диуретиков в случае выраженного гиповолемического действия может привести к Спиронолактон, хлорталидон увеличению концентрации факторов свёртываемости, что уменьшает действие антикоагулянтов. Средства народной медицины 13 Усиливает метаболизм варфарина, осуществляемый CYP P450-3A4 и -1A2 (метаболизм R-варфарина), а также осуществляемый CYP P450-2C9 (метаболизм S- варфарина). Влияние индукции ферментов может сохраняться в течение 2 недель после окончания применения зверобоя Зверобой продырявленный (Hypericum продырявленного. В том случае, если пациент perforatum) принимает препараты зверобоя продырявленного, следует измерить МНО и прекратить прием. Мониторирование МНО должно быть тщательным, т.к. его уровень может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. После этого можно назначать варфарин. Вероятна индукция преобразования варфарина Женьшень (Panax ginseng) в печени. Необходимо избегать совместного применения данных препаратов. Пищевые продукты Пищевые продукты, содержащие витамин К. Больше всего витамина К содержится в зеленых овощах (например, зелень амаранта, кочанная капуста, авокадо, брокколи, брюссельская капуста, масло канола, лист шайо, лук, кориандр (кинза), огуречная кожура, цикорий, плоды киви, салат-латук, мята, Ослабляют действие варфарина. зеленая горчица, оливковое масло, петрушка, горох, фисташки, красные морские водоросли, весенний лук, соевые бобы, листья чая (но не чай-напиток), зелень репы, кресс-салат, шпинат), поэтому при лечении варфарином следует с осторожностью принимать в пищу данные продукты. Витамины Снижение антикоагулянтного эффекта Витамин С варфарина. Варфарин блокирует синтез витамин К- Витамин К зависимых факторов свертывания. Вещества, усиливающие эффект варфарина Название Возможный механизм Препараты, влияющие на кровь и органы кроветворения Абциксимаб, Тирофибан, Эптифибатид, Дополнительное воздействие на систему Клопидогрел, Гепарин свертывания крови. Желудочно-кишечные лекарственные средства Выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450 (циметидин можно Циметидин заменить ранитидином или фамотидином), приводящее к снижению метаболизма варфарина. Усиление антикоагулянтного эффекта Глибенкламид варфарина. Усиление антикоагулянтного эффекта Омепразол варфарина. Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему 14 Снижение метаболизма варфарина после одной недели совместного приема. Данный эффект Амиодарон может сохраняться в течение одного-трех месяцев после отмены амиодарона. Может усиливать эффект варфарина Этакриновая кислота вследствие вытеснения варфарина из белковых связей. Гиполипидемические средства (флувастатин, симвастатин, розувастатин, гемфиброзил, Конкуренция за метаболизм, опосредованный безафибрат, клофибрат, ловастатин, цитохромами P450 2C9 и 3A4. фенофибрат) Пропафенон Снижение метаболизма варфарина. Снижение синтеза факторов свертывания Хинидин крови. Может замещать варфарин, билирубин или Диазоксид другую высокосвязанную с белком субстанцию из белковых связей. Дигоксин Усиление антикоагулянтного эффекта. Пропранолол Усиление антикоагулянтного эффекта. Увеличение риска кровотечения. Необходимо Тиклопидин мониторировать уровень МНО. Повышение уровня варфарина или дипиридамола вследствие потенцирования Дипиридамол эффектов. Повышение риска кровотечений (геморрагий). Дерматологические средства Снижение собственного клиренса варфарина и Миконазол повышение свободной фракции варфарина в (в том числе в форме геля для полости рта) плазме; снижение метаболизма варфарина, опосредованного цитохромами Р450. Мочеполовая система и половые гормоны Снижение метаболизма варфарина и/или Стероидные гормоны - анаболические и/или прямое действие на системы коагуляции и андрогенные (даназол, тестостерон) фибринолиза. Гормоны для системного применения Усиление метаболизма витамин К-зависимых Средства, действующие на щитовидную железу факторов свертывания. Усиление антикоагулянтного эффекта Глюкагон варфарина. Противоподагрические средства Усиление антикоагулянтного эффекта Аллопуринол варфарина. Усиление антикоагулянтного эффекта Сульфинпиразон вследствие снижения его метаболизма и ослабления связей с белками. Противоинфекционные средства Возможность повышения вероятности Пенициллины в больших дозах (клоксациллин, кровотечения, включая кровотечения из десен, амоксициллин) носа, появление нетипичных кровоподтеков или темный стул. Возможность усиления антикоагулянтного Тетрациклины эффекта варфарина. Сульфаниламиды (сульфаметизол, Возможность усиления антикоагулянтного сульфафуразол, сульфафеназол) эффекта варфарина. 15 Хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, грепафлоксацин, налидиксовая Снижение метаболизма варфарина. кислота) Макролиды (азитромицин, кларитромицин, Снижение метаболизма варфарина. эритромицин, рокситромицин) Противогрибковые средства (флуконазол, Снижение метаболизма варфарина. итраконазол, кетоконазол, метронидазол) Снижение метаболизма варфарина, Хлорамфеникол выраженное ингибирующее действие на систему цитохрома Р450. Усиление эффекта варфарина вследствие Цефалоспорины (цефамандол, цефалексин, подавления синтеза витамин К-зависимых цефменоксим, цефметазол, цефоперазон, факторов свертывания крови и других цефуроксим) механизмов. Снижение метаболизма варфарина и Сульфаметоксазол-триметоприм вытеснение варфарина из сайтов связывания с белками. Антигельминтные средства Усиление антикоагулянтного эффекта Левамизол варфарина. Противокашлевые средства центрального действия Комбинация кодеина и парацетамола Кодеин усиливает активность варфарина. Средства от мышечных, суставных и костных болей Вытеснение варфарина из альбуминов плазмы, Ацетилсалициловая кислота ограничение метаболизма варфарина. НПВС - азапропазон, индометацин, Конкуренция за метаболизм, осуществляемый оксифенбутазон, пироксикам, сулиндак, ферментами цитохрома P450 2C9. толметин, фепразон, целекоксиб и др. Ограничение метаболизма варфарина, Лефлуномид опосредованного CYP2C9. Ограничение метаболизма варфарина или Парацетамол (ацетаминофен) (особенно после влияние на образование факторов свертывания 1-2 недель постоянного приема) (данный эффект не проявляется при приеме менее 2 г парацетамола в день). Снижение метаболизма варфарина, вытеснение Фенилбутазон варфарина из сайтов связывания с белками. Данную комбинацию следует избегать. Наркотические анальгетики Усиление антикоагулянтного эффекта (декстропропоксифен) варфарина. Препараты, воздействующие на центральную нервную систему Противоэпилептические средства Вытеснение варфарина из сайтов связывания с (фосфенитоин, фенитоин) белками, повышение метаболизма варфарина. Конкуренция за метаболизм, опосредованный Трамадол цитохромом P450 3A4. Ограничение метаболизма варфарина. Полагают, что СИОЗС ограничивают изофермент цитохрома P450 2C9 (CYP2C9). Он Антидепрессанты: селективные ингибиторы является ферментом, который метаболизирует обратного захвата серотонина (СИОЗС) наиболее сильнодействующий изомер S- (флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, варфарин. Кроме того, и СИОЗС, и варфарин сертралин) прочно связываются с альбумином. При наличии обоих увеличивается возможность вытеснения одного из соединений из альбумина. Хлоралгидрат Механизм взаимодействия неизвестен. 16 Цитостатики Снижение синтеза ферментов цитохрома P450 Фторурацил 2C9, метаболизирующих варфарин. Капецитабин Снижение изоферментов CYP2C9. Конкурентное подавление изофермента Иматиниб CYP3A4 и подавление метаболизма варфарина, опосредованного CYP2C9 и CYP2D6. Ифосфамид Подавление CYP3A4. Тамоксифен, ингибитор CYP2C9, может повышать концентрацию варфарина в Тамоксифен сыворотке вследствие снижения его метаболизма. Усиление эффекта варфарина вследствие Метотрексат снижения синтеза проагулянтных факторов в печени. Усиление антикоагулянтного эффекта Тегафур варфарина. Усиление антикоагулянтного эффекта Трастузумаб варфарина. Усиление антикоагулянтного эффекта Флутамид варфарина. Вероятность изменения антикоагулятного Циклофосфамид эффекта варфарина, т.к. циклофосфамид является противоопухолевым средством. Цитотоксические препараты Возможно усиление антикоагулянтного Этопозид эффекта кумаринов. Иммуномодуляторы Увеличение антикоагулянтного эффекта и повышение концентрации варфарина в Альфа- и бета-интерферон сыворотке вызывает необходимость снижения дозировки варфарина. Препараты для лечения зависимости Дисульфирам Снижение метаболизма варфарина. Диуретики Усиление антикоагулянтного эффекта Метолазон варфарина. Усиление антикоагулянтного эффекта Тиениловая кислота варфарина. Препараты для лечения бронхиальной астмы Повышение уровня или усиление эффекта зафирлукаста на фоне приема варфарина Зафирлукаст вследствие изменения метаболизма зафирлукаста. Сахаропонижающие средства Снижение уровня или ослабление эффекта Троглитазон варфарина вследствие изменения метаболизма варфарина. Вакцины Возможность усиления антикоагулянтного Противогриппозная вакцина эффекта варфарина. Противомалярийные средства Возможность усиления антикоагулянтного Прогуанил эффекта варфарина по данным отдельных сообщений. Пищевые продукты 17 Клюква снижает метаболизм варфарина, Клюква опосредованный CYP2C9. Употребление большого количества тонизирующих напитков, содержащих хинин, может повлечь за собой необходимость Тонизирующие напитки, содержащие хинин снижения дозировки варфарина. Данное взаимодействие может быть объяснено снижением синтеза в печени проагулянтных факторов хинином. Гинкго (Ginkgo biloba), чеснок (Allium sativum), Потенцирование антикоагулянтного/ дягиль лекарственный (Angelica sinensis), антитромбоцитарного эффекта может папайя (Carica papaya), шалфей (Salvia увеличить риск кровотечений. miltiorrhiza) Вещества, снижающие или усиливающие эффект варфарина Название Возможный механизм Препараты, воздействующие на сердечно-сосудистую систему Может ослабить или усилить Дизопирамид антикоагулянтный эффекта варфарина. Биологически активные добавки Коэнзим-Q10 может усиливать или подавлять эффект варфарина из-за однородной Коэнзим-Q10 химической структуры между коэнзимом-Q10 и витамином К. Прочие вещества Ингибирование или индукция метаболизма Алкоголь (этанол) варфарина. В случае сочетанного применения варфарина с указанными выше препаратами необходимо проводить контроль (МНО) в начале и в конце лечения, и, по возможности, через 2-3 недели от начала терапии.

Беременность Варфарин быстро проникает через плаценту, оказывает тератогенное действие на плод, приводя к развитию варфаринового синдрома у плода на 6-12 неделе беременности. Проявления данного синдрома: назальная гипоплазия (седловидная деформация носа и другие хрящевые изменения) и точечная хондродисплазия при рентгенологическом исследовании (особенно в позвоночнике и длинных трубчатых костях), короткие кисти и пальцы рук, атрофия зрительного нерва, катаракта, ведущая к полной или частичной слепоте, задержка умственного и физического развития и микроцефалия. Препарат может вызывать кровоточивость в конце беременности и во время родов. Прием препарата во время беременности может вызывать врожденные пороки развития и приводить к смерти плода. Препарат нельзя назначать в первом и третьем триместре. Применение варфарина не рекомендуется в оставшиеся сроки беременности, кроме случаев крайней необходимости. Женщины репродуктивного возраста должны использовать метод эффективной контрацепции в период применения варфарина. Период грудного вскармливания Варфарин выводится с грудным молоком, но при приеме терапевтических доз варфарина не ожидается влияния на вскармливаемого ребенка. Варфарин может применяться в период грудного вскармливания. Данные о влиянии варфарина на фертильность отсутствуют. Обязательным условием терапии варфарином является строгое соблюдение пациентом приема назначенной дозы препарата. Пациенты, страдающие алкоголизмом, а также пациенты с деменцией могут быть неспособны соблюдать предписанный режим приема варфарина. Такие состояния, как лихорадка, гипертиреоз, декомпенсированная сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующими поражениями печени могут усиливать действие варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. В случае почечной недостаточности или нефротического синдрома повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить как к усилению, так и к снижению эффекта. В случае умеренной печеночной недостаточности эффект варфарина усиливается. Во всех вышеперечисленных состояниях должно проводиться тщательное мониторирование уровня МНО. Пациентам, получающим варфарин, в качестве обезболивающих препаратов рекомендуется 18 назначать парацетамол, трамадол или опиаты. Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент СYР2С9, имеют более длительный период полувыведения варфарина. Этим пациентам требуются более низкие дозы препарата, т.к. при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений. В случае необходимости наступления быстрого антитромбического эффекта, рекомендуется начинать лечение с введения гепарина; затем в течение 5-7 дней следует проводить комбинированную терапию гепарином и варфарином до тех пор, пока целевой уровень МНО не будет сохраняться в течение 2 дней (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с недостаточностью протеина С существует риск возникновения некроза кожи в начале терапии варфарином. Такая терапия должна начинаться без ударной дозы варфарина даже при применении гепарина. Пациенты с недостаточностью протеина S также могут подвергаться данному риску, и в данных обстоятельствах рекомендуется более медленное начало терапии варфарином. В случае индивидуальной резистентности к варфарину (встречается весьма редко) для достижения терапевтического эффекта необходимо от 5 до 20 ударных доз варфарина. Если прием варфарина у таких пациентов неэффективен, следует установить и другие возможные причины, как то: одновременный прием варфарина с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), неадекватный пищевой рацион, лабораторные ошибки. Лечение пациентов пожилого возраста должно проводиться с особыми предосторожностями, т.к. синтез факторов свертывания и печеночный метаболизм у таких пациентов снижается, вследствие чего может наступить чрезмерный эффект от действия варфарина. Рекомендуется соблюдать осторожность у пациентов с нарушением почечной функции, вследствие чего должен чаще мониторироваться уровень МНО у пациентов с риском гиперкоагуляции, например, при тяжелой артериальной гипертензии или заболеваниях почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов, проходящих лечение варфарином, были зарегистрированы случаи редкого синдрома кальцификации сосудов, сопровождающегося некрозом кожи и характеризующегося высокой частотой случаев смертельного исхода. Данное заболевание развивается преимущественно у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, или у пациентов с известными факторами риска, такими как дефицит протеинов С или S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Сообщалось о редких случаях кальцифилаксии у пациентов, 19 получавших варфарин, в том числе у пациентов без почечных заболеваний. Кальцифилаксия требует симптоматического лечения, и в случае подтвержденной кальцифилаксии, при наличии альтернативных антикоагулянтов, в каждом конкретном случае следует индивидуально рассмотреть возможность прекращения лечения варфарином.

1 таблетка содержит: действующее вещество: варфарин натрия 2,50 мг; вспомогательные вещества: кальция гидрофосфата дигидрат 65,50 мг, коповидон 6,00 мг, кремния диоксид коллоидный 1,00 мг, кроскармеллоза натрия 4,00 мг, магния стеарат 1,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 60,00 мг. Описание Таблетки круглые двояковыпуклые с крестообразной риской, почти белого или белого с желтоватым оттенком цвета.