ЦИНАКАЛЬЦЕТ

ЦИНАКАЛЬЦЕТ показан к применению у взрослых: Вторичный гиперпаратиреоз (ГПТ) − Лечение вторичного ГПТ у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе. − Цинакальцет может также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D. Карцинома паращитовидных желез и первичный ГПТ Снижение выраженности гиперкальциемии у взрослых пациентов с: − карциномой паращитовидных желез; − первичным ГПТ, при котором показана паратиреоидэктомия по результатам оценки концентрации кальция в сыворотке крови (согласно соответствующим 7 рекомендациям по лечению), но ее выполнение не оправдано клинически или противопоказано.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любым другим компонентам препарата, перечисленным в разделе «Состав». • Гипокальциемия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Применение во время беременности и в период грудного вскармливания Беременность Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела плодов у крыс при использовании токсических доз у беременных самок (см. подраздел «Доклинические исследования безопасности»). При беременности препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Грудное вскармливание До настоящего времени не изучена возможность проникновения цинакальцета в грудное молоко. Цинакальцет проникает в грудное молоко кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке к концентрации в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ. Фертильность Клинические данные, свидетельствующие о воздействии цинакальцета на фертильность, отсутствуют. В экспериментах на животных изменений фертильности не установлено.

Вторичный гиперпаратиреоз (ГПТ) Взрослые и лица пожилого возраста (>65 лет) Рекомендуемая начальная доза препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ для взрослых составляет 30 мг 1 раз в сутки. Титрование дозы препарата следует проводить каждые 2–4 недели до максимальной дозы 180 мг (1 раз в сутки), при которой у пациентов, находящихся на диализе, достигается целевая концентрация ПТГ в диапазоне 150–300 пг/мл (15,9–31,8 пмоль/л), определяемая по концентрации иПТГ. Определение концентраций 8 ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 ч после приема препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ. При оценке концентрации ПТГ следует придерживаться современных рекомендаций. Определение концентрации ПТГ следует определять через 1–4 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ. При приеме поддерживающей дозы, мониторинг концентрации ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1–3 месяца. Для определения концентрации ПТГ можно использовать содержание иПТГ или биоинтактного ПТГ (биПТГ), терапия препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ. Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови Перед приемом первой дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ необходимо убедиться, что скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови находится на уровне нижней границы диапазона нормальных значений или выше (см. раздел «Особые указания»). Диапазон нормальных значений концентрации кальция может различаться в зависимости от методов, используемых в локальной лаборатории. Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ. После достижения поддерживающей дозы необходима оценка концентрации кальция в сыворотке крови приблизительно 1 раз в месяц. При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется следующее лечение: Скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови или наличие Рекомендации клинических проявлений гипокальциемии <8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но >7,5 мг/дл Фосфат-связывающие препараты на основе (1,9 ммоль) или наличие клинических кальция, витамин D и/или коррекция проявлений гипокальциемии концентрации кальция в диализном растворе могут применяться для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, согласно решению лечащего врача <8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но >7,5 мг/дл Снизить дозу или отменить препарат (1,9 ммоль) или стойкие симптомы ЦИНАКАЛЬЦЕТ гипокальциемии, несмотря на попытки повысить концентрацию кальция в сыворотке крови ≤7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л) или стойкие Следует прекратить прием препарата симптомы гипокальциемии и невозможность ЦИНАКАЛЬЦЕТ до достижения повышения дозы витамина D концентрации кальция в сыворотке крови 9 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или разрешения симптомов гипокальциемии. Возобновление терапии препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ производится в дозе, сниженной на одну ступень Переход с этелкальцетида на препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ Переход с этелкальцетида на цинакальцет и соответствующий период вымывания у пациентов не изучали. Лечение цинакальцетом у пациентов, ранее получавших этелкальцетид, можно начинать только после проведения как минимум трех последовательных сеансов гемодиализа с измерением концентрации сывороточного кальция. Перед назначением препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ необходимо убедиться, что концентрация сывороточного кальция находится в диапазоне нормальных значений (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). Карцинома паращитовидных желез и первичный ГПТ Взрослые и лица пожилого возраста (>65 лет) Рекомендуемая начальная доза препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ для взрослых составляет 30 мг, кратность приема: 2 раза в сутки. Титрование дозы препарата следует проводить каждые 2–4 недели, увеличивая дозу препарата следующим образом: 30 мг 2 раза в сутки, 60 мг 2 раза в сутки, 90 мг 2 раза в сутки и 90 мг 3 или 4 раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе КИ, составляла 90 мг при кратности приема 4 раза в сутки. Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ. С того момента, когда установлена поддерживающая доза, концентрация сывороточного кальция должна определяться каждые 2–3 месяца. После титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови. Если клинически значимое снижение концентрации кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ (см. раздел «Фармакодинамика»). Дети Безопасность и эффективность цинакальцета у детей при лечении карциномы паращитовидных желез и первичного ГПТ не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ не показан к применению у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет. 10 Печеночная недостаточность У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекции начальной дозы. Препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней (класс В и С по классификации Чайлд- Пью). Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания», «Фармакокинетика»). Способ применения Для приема внутрь. Таблетки необходимо принимать целиком, не разжевывая, не разламывая и не разделяя их. Препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ рекомендуется принимать во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приеме препарата с пищей (см. раздел «Фармакокинетика»).

Резюме по профилю безопасности препарата Вторичный ГПТ, карцинома паращитовидной железы и первичный ГПТ Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях, наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были, главным образом, тошнота и рвота. Перечень нежелательных реакций Далее перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно-следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как, по меньшей мере, возможно связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). 11 Частота развития нежелательных реакций по данным контролируемых КИ и опыту применения в рутинной клинической практике: Класс систем органов MedDRA Частота Нежелательная реакция Нарушения со стороны часто* реакции гиперчувствительности иммунной системы Нарушения метаболизма и часто анорексия, питания снижение аппетита Нарушения со стороны нервной часто судорожные припадки**, системы головокружение, парестезия, головная боль Нарушения со стороны сердца неизвестно* ухудшение течения сердечной недостаточности**, удлинение интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии** Нарушения со стороны сосудов часто гипотензия Нарушения со стороны часто инфекция верхних дыхательных дыхательной системы, органов путей, грудной клетки и средостения диспноэ, кашель Нарушения со стороны очень часто тошнота, желудочно-кишечного тракта рвота часто диспепсия, диарея, боли в животе, боли в эпигастрии, запор Нарушения со стороны кожи и часто кожные высыпания подкожных тканей Нарушения со стороны часто миалгия, мышечной, костной и мышечные спазмы, соединительной ткани боль в спине Общие нарушения и реакции в часто астения месте введения Лабораторные и часто гипокальциемия**, инструментальные данные гиперкалиемия, снижение концентрации тестостерона** * • см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций»; ** • см. раздел «Особые указания». 12 Описание отдельных нежелательных реакций Реакции гиперчувствительности При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных. Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет, в ходе пострегистрационного наблюдения за безопасностью регистрировались отдельные случаи идиосинкразической гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных. Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, возникшие вследствие гипокальциемии, однако частота развития таких нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел «Особые указания»). Дети Препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ не показан к применению в педиатрической практике. В КИ с участием педиатрических пациентов был зарегистрирован летальный случай у пациента с тяжелой гипокальциемией.

Лекарственные препараты, достоверно снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови Одновременное применение препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ с другими лекарственными 13 препаратами, которые достоверно снижают концентрацию кальция в крови, может повысить риск развития гипокальциемии (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, получающие препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ, не должны получать этелкальцетид (см. раздел «Особые указания»). Влияние других лекарственных препаратов на цинакальцет Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола 2 раза в сутки (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентраций цинакальцета примерно в 2 раза. Может потребоваться коррекция дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ, если пациент получающий препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ начинает или прекращает терапию мощным ингибитором (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктором (например, рифампицин) этого фермента. Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro, указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета на 36–38 % выше у курильщиков, чем у некурящих. Эффект ингибиторов CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) на плазменные концентрации цинакальцета не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ пациент начинает или прекращает курение или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2. Кальция карбонат Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета. Севеламер Одновременное применение севеламера (2400 мг 3 раза в сутки) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета. Пантопразол Одновременное применение пантопразола (80 мг 1 раз в сутки) не изменяло фармакокинетику цинакальцета. Влияние цинакальцета на другие лекарственные препараты Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом Р450 2D6 (CYP2D6) Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться коррекция доз одновременно применяемых лекарственных препаратов, в особенности используемых в индивидуальной титруемой дозе и обладающих узким терапевтическим индексом, 14 преимущественно метаболизирующихся CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин). Дезипрамин Одновременный прием дозы 90 мг цинакальцета 1 раз в сутки с 50 мг дезипрамина, трициклического антидепрессанта, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции дезипрамина (в 3,6 раза) (90 % доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6. Декстрометорфан Многократный прием цинакальцета в дозе 50 мг увеличивал AUC декстрометорфана при приеме в дозе 30 мг (метаболизируемого преимущественно CYP2D6) в 11 раз у быстрых метаболизаторов CYP2D6. Варфарин Многократный пероральный прием цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора свертывания крови VII). Отсутствие влияния цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1А2 или CYP2C9 у человека. Мидазолам Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияет на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус. Фармацевтическая несовместимость Не применимо.

Сывороточный кальций У взрослых и детей, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий на фоне гипокальциемии. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения 15 интервала QT и развития желудочковых аритмий вследствие гипокальциемии (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT. Так как цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ. Взрослые пациенты Лечение препаратом ЦИНАКАЛЬЦЕТ не следует возобновлять у пациентов с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона. Среди пациентов с ХБП, находящихся на диализе и принимающих цинакальцет, примерно 30 % пациентов имели как минимум однократно концентрацию кальция в сыворотке крови менее 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л). Пациенты с ХБП, не получающие диализ Цинакальцет не показан взрослым пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция <8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л)) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низким уровнем начальной концентрации кальция и/или наличием остаточной функции почек. Судороги У пациентов, получавших цинакальцет, регистрировались случаи судорожных припадков (см. раздел «Побочное действие»). Значительное снижение концентрации кальция в сыворотке крови приводило к снижению судорожного порога. Поэтому необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови у пациентов, получающих препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ, особенно имеющих судорожные расстройства в анамнезе. Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности У пациентов с нарушением функции сердца регистрировались случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, у которых не могла быть полностью исключена причинно-следственная связь с применением цинакальцета, и которые могут 16 быть обусловлены снижением концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). Сочетанное применение с другими лекарственными препаратами Следует с осторожностью применять препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ у пациентов, получающих любые другие лекарственные препараты, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Пациенты, получающие препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ, не должны получать этелкальцетид, поскольку одновременное применение этих двух лекарственных препаратов может приводить к развитию тяжелой гипокальциемии. Общие При постоянном подавлении концентрации ПТГ в 1,5 раза ниже уровня верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если концентрация ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона у пациентов, получающих препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ, следует снизить дозу препарата ЦИНАКАЛЬЦЕТ и/или витамина D, или прекратить терапию. Концентрация тестостерона Концентрация тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с ТСПН. Данные КИ, включавшего взрослых пациентов с ТСПН и находящихся на диализе, показали, что уровень свободного тестостерона снижался в среднем на 31,3 % у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3 % у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения концентрации свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения цинакальцетом. Клиническая значимость снижения концентраций сывороточного тестостерона не установлена. Печеночная недостаточность Поскольку концентрация цинакальцета в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью) может быть выше в 2–4 раза, у таких пациентов препарат ЦИНАКАЛЬЦЕТ следует применять с осторожностью, и во время лечения необходим тщательный мониторинг (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Особые меры предосторожности при утилизации Специальные требования по утилизации отсутствуют. 17 Весь неиспользованный лекарственный препарат и отходы следует утилизировать в соответствии с требованиями, изложенными в действующих документах.

Дозировка 30 мг: действующее вещество: цинакальцет 30 мг (в виде гидрохлорида); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрах- мал натрия, кальция гидрофосфат, гипромеллоза, магния стеарат; пленочная оболочка: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), макрогол, тальк, индигокармин (Е132), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель бриллиантовый голубой (Е133). Дозировка 60 мг: действующее вещество: цинакальцет 60 мг (в виде гидрохлорида); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрах- мал натрия, кальция гидрофосфат, гипромеллоза, магния стеарат; пленочная оболочка: поливиниловый спирт, макрогол, краситель железа оксид желтый (Е172), тальк, титана диоксид (Е171). Дозировка 90 мг: действующее вещество: цинакальцет 90 мг (в виде гидрохлорида); вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 102, карбоксиметилкрах- мал натрия, кальция гидрофосфат, гипромеллоза, магния стеарат; пленочная оболочка: поливиниловый спирт, макрогол, тальк, титана диоксид (Е171). Описание Дозировка 30 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой зеленого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета. Дозировка 60 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета с коричневатым оттенком. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета. Дозировка 90 мг: Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.