Цинакред

Лекарственный препарат Цинакальцет показан к применению у взрослых от 18 лет. Вторичный гиперпаратиреоз Лечение вторичного гиперпаратиреоза (ГПТ) у взрослых пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), находящихся на диализе. Цинакальцет может 8 также назначаться в составе комбинированной терапии, включающей препараты, связывающие фосфаты, и/или витамин D соответственно (см. раздел «Фармакодинамика»). Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз у взрослых Снижение выраженности гиперкальциемии у взрослых пациентов с: • карциномой паращитовидных желез; • первичным ГПТ, при котором показана паратиреоидэктомия по результатам оценки концентрации кальция в сыворотке крови (согласно соответствующим рекомендациям по лечению), но ее выполнение не оправдано клинически или противопоказано.

• гиперчувствительность к цинакальцету и другим компонентам препарата; • гипокальциемия (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Для приема внутрь. Таблетки необходимо принимать целиком, не разжевывая, не разламывая и не разделяя их. Препарат рекомендуется применять во время еды или вскоре после приема пищи, поскольку в ходе исследований было показано, что биодоступность цинакальцета увеличивается при приеме препарата с пищей. Вторичный гиперпаратиреоз Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65 лет) Рекомендуемая начальная доза для взрослых составляет 30 мг один раз в день. Титрование дозы цинакальцета следует проводить каждые 2–4 недели до максимальной дозы 180 мг (один раз в сутки), при которой у пациентов, находящихся на диализе, достигается целевая концентрация паратиреоидного гормона (ПТГ) в диапазоне 150–300 пг/мл (15,9–31,8 пмоль/л), определяемая по уровню интактного паратиреоидного гормона (иПТГ). Определение уровня ПТГ должно проводиться не раньше, чем через 12 часов после приема цинакальцета. Следует придерживаться современных рекомендаций. Уровень ПТГ следует определять через 1–4 недели после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. При приеме поддерживающей дозы, мониторинг уровня ПТГ должен проводиться примерно 1 раз в 1–3 месяца. Для определения уровня ПТГ можно использовать содержание интактного ПТГ (иПТГ) или биоинтактного ПТГ (биПТГ); терапия цинакальцетом не меняет соотношения между иПТГ и биПТГ. Коррекция дозы в зависимости от концентрации кальция в сыворотке крови Перед приемом первой дозы препарата необходимо убедиться, что скорректированная концентрация кальция в сыворотке крови находится на уровне нижней границы диапазона нормальных значений или выше (см. раздел «Особые указания»). Диапазон нормальных значений концентрации кальция может различаться в зависимости от методов, используемых в локальной лаборатории. Во время титрования дозы необходимо часто проводить мониторинг уровня кальция в сыворотке крови, в том числе через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. После достижения поддерживающей дозы необходима оценка концентрации кальция в сыворотке крови приблизительно 1 раз в месяц. При снижении скорректированной концентрации кальция в сыворотке крови ниже 8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л) и/или развитии клинических проявлений гипокальциемии рекомендуется следующее лечение: 10 Скорректированная концентрация кальция Рекомендации в сыворотке крови или наличие клинических проявлений гипокальциемии <8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но > 7,5 мг/дл Фосфат-связывающие препараты на (1,9 ммоль/л), или наличие клинических основе кальция, витамин D и/или проявлений гипокальциемии коррекция концентрации кальция в диализном растворе могут применяться для повышения концентрации кальция в сыворотке крови, согласно решению лечащего врача. <8,4 мг/дл (2,1 ммоль/л), но > 7,5 мг/дл Снизить дозу или отменить препарат (1,9 ммоль/л) или стойкие симптомы гипокальциемии, несмотря на попытки повысить концентрацию кальция в сыворотке крови ≤7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л) или стойкие Следует прекратить прием препарата симптомы гипокальциемии и Цинакальцет до достижения невозможность повышения дозировки концентрации кальция в сыворотке витамина D крови 8,0 мг/дл (2,0 ммоль/л) и/или разрешения симптомов гипокальциемии. Возобновление терапии препаратом Цинакальцет производится в дозе, сниженной на одну ступень. Переход с этелкальцетида на цинакальцет Переход с этелкальцетида на цинакальцет и соответствующий период вымывания у пациентов не изучали. Лечение цинакальцетом у пациентов, ранее получавших этелкальцетид, можно начинать только после проведения как минимум трех последовательных сеансов гемодиализа с измерением уровня сывороточного кальция. Перед назначением цинакальцета необходимо убедиться, что концентрация сывороточного кальция находится в диапазоне нормальных значений (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). Карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз Взрослые и пациенты пожилого возраста (> 65 лет) 11 Рекомендуемая начальная доза цинакальцета для взрослых составляет 30 мг, кратность приема: два раза в сутки. Титрование дозы цинакальцета следует проводить каждые 2–4 недели, увеличивая дозу препарата следующим образом: 30 мг два раза в сутки, 60 мг два раза в сутки, 90 мг два раза в сутки и 90 мг три или четыре раза в сутки по мере необходимости для снижения концентрации кальция в сыворотке крови до верхнего предела нормального диапазона или ниже. Максимальная доза, применявшаяся в ходе клинических исследований, составляла 90 мг при кратности приема четыре раза в сутки. Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять через 1 неделю после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. С того момента, когда установлена поддерживающая доза, концентрация сывороточного кальция должна определяться каждые 2–3 месяца. После титрования до максимальной дозы, следует проводить периодический мониторинг концентрации кальция в сыворотке крови. Если клинически значимое снижение уровня кальция в сыворотке крови не достигается на поддерживающей дозе, следует решить вопрос о прекращении терапии цинакальцетом (см. раздел «Фармакодинамика»). Особые группы пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с печеночной недостаточностью не требуется коррекция начальной дозы. Цинакальцет следует назначать с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степеней. Необходимо тщательное клиническое наблюдение пациента в период подбора дозы (титрования) и при продолжении терапии (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»). Дети Безопасность и эффективность препарата Цинакальцет у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе 5.2, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Вторичный гиперпаратиреоз, карцинома паращитовидных желез и первичный гиперпаратиреоз Согласно имеющимся данным у пациентов, получавших цинакальцет в плацебо- контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях наиболее распространенными нежелательными реакциями были тошнота и рвота. У большинства пациентов тошнота и рвота были легкой или средней степени тяжести и носили 12 преходящий характер. Причинами отмены терапии вследствие нежелательных эффектов были, главным образом, тошнота и рвота. Далее перечислены нежелательные реакции, которые по результатам анализа причинно- следственной связи на основе убедительных доказательств были расценены как по меньшей мере возможно связанные с терапией цинакальцетом в плацебо-контролируемых исследованиях и несравнительных исследованиях. Частота нежелательных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Частота развития нежелательных реакций по данным контролируемых клинических исследований и опыту применения в рутинной клинической практике: Класс систем органов MedDRA Частота Нежелательная реакция Нарушения со стороны иммунной Часто* Реакции системы гиперчувствительности Нарушения метаболизма и питания Часто Анорексия, снижение аппетита Нарушения со стороны нервной Часто Судорожные припадки+, системы головокружение, парестезия, головная боль Нарушения со стороны сердца Частота Ухудшение течения неизвестна* сердечной недостаточности+, удлинение интервала QT и желудочковая аритмия на фоне гипокальциемии+ Нарушения со стороны сосудов Часто Артериальная гипотензия Нарушения со стороны Часто Инфекция верхних дыхательной системы, органов дыхательных путей, грудной клетки и средостения диспноэ, кашель Нарушения со стороны Очень часто Тошнота, рвота 13 желудочно-кишечного тракта Часто Диспепсия, диарея, боли в животе, боли в эпигастрии, запор Нарушения со стороны кожи и Часто Кожные высыпания подкожных тканей Нарушения со стороны мышечной, Часто Миалгия, мышечные спазмы, костной и соединительной ткани боль в спине Общие нарушения и реакции в Часто Астения месте введения Лабораторные и Часто Гипокальциемия +, инструментальные гиперкалиемия, данные снижение концентрации тестостерона+ + – см. раздел «Особые указания» • – см. подраздел «Описание отдельных нежелательных реакций» Описание отдельных нежелательных реакций Реакции гиперчувствительности При применении препарата в рутинной практике были выявлены реакции гиперчувствительности, включающие ангионевротический отек и крапивницу. Частота развития отдельных реакций, включая ангионевротический отек и крапивницу, не может быть оценена на основании имеющихся данных. Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности У пациентов с сердечной недостаточностью, принимавших цинакальцет в ходе пострегистрационного наблюдения за безопасностью, регистрировались отдельные случаи идиосинкразической гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности; частота развития данных случаев не может быть оценена на основании имеющихся данных. Удлинение интервала QT и желудочковые аритмии как следствие гипокальциемии При применении цинакальцета в рутинной практике были выявлены случаи удлинения интервала QT и желудочковой аритмии, возникшие вследствие гипокальциемии, однако частота развития таких нарушений не может быть оценена на основании имеющихся данных (см. раздел «Особые указания»). Дети 14 Цинакальцета гидрохлорид не показан к применению в педиатрической практике. В клиническом исследовании с участием педиатрических пациентов был зарегистрирован летальный случай у пациента с тяжелой гипокальциемией.

Лекарственные препараты, достоверно снижающие концентрацию кальция в сыворотке крови Одновременное применение цинакальцета с другими лекарственными препаратами, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови, может повысить риск развития гипокальциемии (см. раздел «Особые указания»). Пациенты, получающие цинакальцет, не должны получать этелкальцетид (см. раздел «Особые указания»). Влияние других лекарственных препаратов на цинакальцет Цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP3A4. Одновременный прием 200 мг кетоконазола два раза в день (мощный ингибитор CYP3A4) приводил к повышению концентрации цинакальцета примерно в 2 раза. Может потребоваться коррекция дозы препарата, если пациент, получающий цинакальцет, начинает или прекращает терапию мощным ингибитором (например, кетоконазол, итраконазол, телитромицин, вориконазол, ритонавир) или индуктором (например, рифампицин) этого фермента. Данные, полученные при проведении экспериментов in vitro указывают на то, что цинакальцет частично метаболизируется изоферментом CYP1A2. Курение стимулирует активность CYP1A2. Было отмечено, что клиренс цинакальцета на 36–38 % выше у 15 курильщиков, чем у некурящих. Эффект ингибиторов CYP1A2 (например, флувоксамин, ципрофлоксацин) на плазменные концентрации цинакальцета не изучался. Может потребоваться коррекция дозы, если во время терапии цинакальцетом пациент начинает или прекращает курение, или начинает или прекращает одновременный прием мощных ингибиторов CYP1A2. Кальция карбонат Одновременное применение кальция карбоната (однократная доза 1500 мг) не изменяло фармакокинетику цинакальцета. Севеламер Одновременное применение севеламера (2400 мг три раза в день) не оказывало влияния на фармакокинетику цинакальцета. Пантопразол Одновременное применение пантопразола (80 мг один раз в день) не изменяло фармакокинетику цинакальцета. Влияние цинакальцета на другие лекарственные препараты Лекарственные препараты, метаболизирующиеся изоферментом Р450 2D6 (CYP2D6) Цинакальцет является мощным ингибитором CYP2D6. Может потребоваться коррекция доз одновременно применяемых лекарственных средств, в особенности используемых в индивидуальной титруемой дозе и обладающих узким терапевтическим индексом, преимущественно метаболизирующихся CYP2D6 (например, флекаинид, пропафенон, метопролол, дезипрамин, нортриптилин, кломипрамин). Дезипрамин Одновременный прием дозы 90 мг цинакальцета один раз в день с 50 мг дезипрамина, трициклического антидепрессанта, преимущественно метаболизирующегося CYP2D6, значительно повышал уровень экспозиции дезипрамина (в 3,6 раза) (90 % доверительный интервал 3,0; 4,4) у пациентов с активным метаболизмом CYP2D6. Декстрометорфан Многократный прием цинакальцета в дозе 50 мг увеличивал AUC декстрометорфана при приеме в дозе 30 мг (метаболизируемого преимущественно CYP2D6), в 11 раз у быстрых метаболизаторов CYP2D6. Варфарин Многократный пероральный прием цинакальцета не влиял на фармакокинетику или фармакодинамику варфарина (измерялись протромбиновое время и активность фактора свертывания крови VII). 16 Отсутствие эффекта цинакальцета на фармакокинетику R- и S-варфарина и отсутствие аутоиндукции ферментов у пациентов после многократного приема препарата указывает на то, что цинакальцет не является индуктором CYP3A4, CYP1A2 или CYP2C9 у человека. Мидазолам Одновременное применение цинакальцета (90 мг) и перорального мидазолама (2 мг), субстрата CYP3A4 и CYP3A5, не влияло на фармакокинетику мидазолама. Эти данные указывают на то, что цинакальцет не влияет на фармакокинетику класса лекарственных препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 и CYP3A5, таких как некоторые иммунодепрессанты, включая циклоспорин и такролимус. Фармацевтическая несовместимость Не применимо.

Беременность, печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести, наличие факторов риска удлинения интервала QT. Беременность Клинические данные о применении цинакальцета при беременности отсутствуют. В экспериментах на животных не было выявлено прямого отрицательного воздействия на ход беременности, родов или постнатальное развитие. Не было также выявлено ни эмбриотоксического, ни тератогенного действия в ходе экспериментов на беременных самках крыс и кроликов, за исключением снижения массы тела плодов у крыс при использовании токсических доз у беременных самок (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). При беременности цинакальцет следует применять только в тех случаях, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания До настоящего времени не изучена возможность выведения цинакальцета с грудным молоком. Цинакальцет выводится с грудным молоком кормящих крыс, при этом отмечается высокое соотношение концентрации в молоке к концентрации в плазме. После тщательной оценки соотношения риск/польза, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема препарата. Фертильность 9 Клинические данные по влиянию цинакальцета на фертильность отсутствуют. В экспериментах на животных изменений фертильности не установлено. Сывороточный кальций У взрослых и детей, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы угрожающие жизни явления и случаи смерти, связанные с гипокальциемией. Проявления гипокальциемии могут включать парестезии, миалгии, спазмы, тетанию и судороги. Снижение концентрации кальция в сыворотке крови может также удлинять интервал QT и, как следствие, приводить к развитию желудочковых аритмий на фоне гипокальциемии. У пациентов, принимавших цинакальцет, были зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и развития желудочковых аритмий (см. раздел «Побочное действие»). Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с другими факторами риска удлинения интервала QT, например, у пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT или у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые, по имеющимся данным, удлиняют интервал QT. Так как цинакальцет понижает концентрацию кальция в сыворотке крови, необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении развития гипокальциемии (см. раздел «Способ применения и дозы»). Концентрацию кальция в сыворотке крови следует определять в течение 1 недели после начала терапии или коррекции дозы цинакальцета. Лечение цинакальцетом не следует возобновлять у пациентов с концентрацией кальция в сыворотке крови (с поправкой на альбумин) ниже нижней границы нормального диапазона. 17 Среди пациентов с хронической болезнью почек (ХБП), находящихся на диализе и принимающих цинакальцет, примерно 30 % пациентов имели как минимум однократно концентрацию кальция в сыворотке крови менее 7,5 мг/дл (1,9 ммоль/л). Пациенты с ХБП, не получающие диализ Цинакальцет не показан взрослым пациентам с диагнозом ХБП, не находящимся на диализе. Предварительные исследования показали, что у пациентов с диагнозом ХБП, не находящихся на диализе, возрастает риск развития гипокальциемии (концентрация сывороточного кальция < 8,4 мг/дл [2,1 ммоль/л]) по сравнению с пациентами на диализе, что может быть обусловлено более низким уровнем начальной концентрации кальция и/или наличием остаточной функции почек. Судороги У пациентов, получавших цинакальцет, регистрировались случаи судорожных припадков (см. раздел «Побочное действие»). Значительное снижение концентрации кальция в сыворотке крови приводило к снижению судорожного порога. Поэтому необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови у пациентов, получающих цинакальцет, особенно имеющих судорожные расстройства в анамнезе. Гипотензия и/или ухудшение течения сердечной недостаточности У пациентов с нарушением функции сердца регистрировались случаи гипотензии и/или ухудшения течения сердечной недостаточности, у которых не могла быть полностью исключена причинно-следственная связь с применением цинакальцета, и которые могут быть обусловлены снижением концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). Сочетанное применение с другими лекарственными средствами Следует с осторожностью применять цинакальцет у пациентов, получающих любые другие лекарственные средства, которые достоверно снижают концентрацию кальция в сыворотке крови. Необходим тщательный контроль концентрации кальция в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенты, получающие цинакальцет, не должны получать этелкальцетид, поскольку одновременное применение этих двух препаратов может приводить к развитию тяжелой гипокальциемии. Общие При постоянном подавлении уровня ПТГ в 1,5 раза ниже уровня верхней границы нормы по результатам анализа иПТГ, может развиться адинамическая болезнь кости. Если уровень ПТГ снизится ниже рекомендуемого диапазона у пациентов, получающих цинакальцет, следует снизить дозу препарата и/или витамина D, или прекратить терапию. 18 Уровень тестостерона Уровень тестостерона часто бывает ниже нормы у пациентов с ТСПН. Данные клинического исследования, включавшего взрослых пациентов с ТСПН, и находящихся на диализе, показали, что уровень свободного тестостерона снижался в среднем на 31,3 % у пациентов, принимающих цинакальцет, и на 16,3 % у пациентов в группе плацебо через 6 месяцев после начала терапии. Открытая продленная фаза данного исследования не показала дальнейшего снижения уровня свободного и общего тестостерона у пациентов за 3-летний период лечения препаратом. Клиническая значимость снижения уровня сывороточного тестостерона не установлена. Печеночная недостаточность Поскольку концентрация цинакальцета в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени (по классификации Чайлд-Пью) может быть выше в 2–4 раза, у таких пациентов препарат следует применять с осторожностью, и во время лечения необходим тщательный мониторинг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

1 таблетка 30 мг содержит: Действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид 33,06 мг, в пересчете на цинакальцет 30,00 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 – 61,74 мг; целлюлоза микрокристаллическая, тип 101 – 60,08 мг; крахмал кукурузный частично прежелатинизированный – 12,02 мг; кросповидон – 7,62 мг; повидон-К30 – 3,68 мг; кремния диоксид коллоидный – 0,90 мг; магния стеарат – 0,90 мг. Состав оболочки: опадрай II Light Beige85F17498 (поливиниловый спирт – 3,840 мг; титана диоксид – 2,318 мг; макрогол-3350 – 1,939 мг; тальк – 1,421 мг; краситель железа оксид желтый – 0,073 мг; краситель железа оксид красный – 0,009 мг) – 9,60 мг. 1 таблетка 60 мг содержит: Действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид 66,12 мг, в пересчете на цинакальцет 60,00 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 – 123,48 мг; целлюлоза микрокристаллическая, тип 101 – 120,16 мг; крахмал кукурузный частично прежелатинизированный – 24,04 мг; кросповидон – 15,24 мг; повидон-К30 – 7,36 мг; кремния диоксид коллоидный – 1,80 мг; магния стеарат – 1,80 мг. Состав оболочки: опадрай II Light Beige85F17498 (поливиниловый спирт – 7,680 мг; титана диоксид – 4,635 мг; макрогол-3350 – 3,878 мг; тальк – 2,842 мг; краситель железа оксид желтый – 0,147 мг; краситель железа оксид красный – 0,018 мг) – 19,20 мг. 1 таблетка 90 мг содержит: Действующее вещество: цинакальцета гидрохлорид 99,18 мг, в пересчете на цинакальцет 90,00 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, тип 102 – 185,22 мг; целлюлоза микрокристаллическая, тип 101 – 180,24 мг; крахмал кукурузный частично 1 прежелатинизированный – 36,06 мг; кросповидон – 22,86 мг; повидон-К30 – 11,04 мг; кремния диоксид коллоидный – 2,70 мг; магния стеарат – 2,70 мг. Состав оболочки: опадрай II Light Beige85F17498 (поливиниловый спирт – 11,520 мг; титана диоксид – 6,953 мг; макрогол-3350 – 5,818 мг; тальк – 4,262 мг; краситель железа оксид желтый – 0,220 мг; краситель железа оксид красный – 0,027 мг) – 28,80 мг. Описание: Дозировки 30 мг и 60 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, с риской на одной стороне, белые или почти белые на разломе, допускается незначительная шероховатость поверхности. Линия разлома (риска) не предназначена для разделения таблетки. Дозировка 90 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтовато-розового цвета, круглые, двояковыпуклые, без риски, белые или почти белые на разломе, допускается незначительная шероховатость поверхности.