ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК

Лечение ВИЧ-инфекции у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

• Гиперчувствительность к дарунавиру или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата. • Тяжелая печеночная недостаточность (класс С по Чайлд-Пью). • Детский возраст до 18 лет (для данной дозировки). • Одновременный прием дарунавира и ритонавира в низких дозах с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома Р450 CYP3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьезных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, алфузозин, колхицин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью), силденафил (применяющийся для терапии легочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), налоксегол, триазолам, цизаприд, пимозид, луразидон, ранолазин, сертиндол, кветиапин, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), ивабрадин, комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, дронедарон, 7 комбинация гразопревир/элбасвир, хинидин, симвастатин, ловастатин, дабигатран, тикагрелор, аванафил, ломитапид, рифампицин, дапоксетин, препараты, содержащие экстракт Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) (см. также раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). C осторожностью • У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по Чайлд-Пью). • У пациентов с аллергией к сульфонамидам. • У пациентов, которые во время беременности и в послеродовый период одновременно принимают препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови. • У пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше). • Совместное применение не рекомендуется со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): саквинавир, апиксабан, эдоксабан, ривароксабан; рифапентин; эверолимус, иринотекан; бетаметазон, будесонид, флутиказон, мометазон, преднизон, триамцинолон, телапревир, боцепревир, глекапревир/пинбрентасвир, симепревир; салметорол, тадалафил (для лечения легочной артериальной гипертензии). • Следует применять с осторожностью со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон; кларитромицин; домперидон; флуконазол, изавуконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол, кетоконазол; артеметер/лумефантрин; дазатиниб, нилотиниб, винбластин, винкристин; дексаметазон (системно); силденафил, тадалафил, варденафил (для лечения эректильной дисфункции); фезотеродин, солифенацин. • Следует избегать совместного применения со следующими препаратами (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): фенобарбитал, фенитоин; вориконазол.

Препарат ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® назначается внутрь. ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® всегда следует назначать в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Пациенты должны быть проинструктированы о приеме препарата ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® с низкой дозой ритонавира не позднее 30 минут после завершения еды. После начала терапии препаратом ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® пациенты не должны изменять или прекращать терапию без консультации с лечащим врачом. Взрослые пациенты: Пациенты, ранее Пациенты, ранее получавшие ингибиторы протеазы не получавшие не имеющие мутаций, имеющие по крайней мере ингибиторы вызывающих резистентность 1 мутацию, вызывающую протеазы к дарунавиру резистентность к (с плазменным уровнем РНК ВИЧ- дарунавиру :  1 < 100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток >100 х106/л): 800 мг 1 раз в сутки 800 мг 1 раз в сутки в комбинации со 600 мг 2 раза в сутки со 100 в комбинации со 100 мг ритонавира, во время еды мг ритонавира, во время еды 100 мг ритонавира, во время еды Мутации, вызывающие резистентность к дарунавиру: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54М, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V. Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуется проведение генотипических анализов. При невозможности проведения генотипических анализов пациентам, ранее не получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 1 раз в сутки 800 мг/100 мг, а пациентам, ранее получавшим ингибиторы протеазы, рекомендуется принимать комбинацию дарунавир/ритонавир 2 раза в сутки 600 мг/100 мг. Тип пищи не влияет на абсорбцию дарунавира. Ритонавир (100 мг) используется в качестве усилителя фармакокинетики дарунавира. Пожилые пациенты Информация по применению дарунавира у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация дарунавир/ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы. Пациенты с нарушениями функции печени 10 У пациентов с легким или средней степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, однако необходимо соблюдать осторожность при применении комбинации дарунавир/ритонавир у этих пациентов. Информация по применению комбинированной терапии дарунавир/ритонавир при тяжелых нарушениях функции печени отсутствует; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) противопоказан. Пациенты с нарушениями функции почек У пациентов с нарушениями функции почек изменение доз в комбинации дарунавир/ритонавир не требуется. Беременность и послеродовый период Не требуется коррекции дозы комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов во время беременности и в послеродовой период. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих препараты, которые могут уменьшать концентрацию дарунавира в плазме крови. Пропуск приема комбинации дарунавир/риmонавир Если опоздание в приеме комбинации дарунавир/ритонавир, принимаемой 1 раз в сутки, составило менее 12 часов, пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования. Если опоздание в приеме комбинации дарунавир/ритонавир, принимаемой 1 раз в сутки, составило более 12 часов, пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время. В случае если прием комбинации дарунавир/ритонавир назначен 2 раза в сутки и опоздание в приеме составило менее 6 часов, то пропущенную дозу следует как можно скорее принять вместе с пищей, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 6 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время.

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических исследований и в пострегистрационном периоде были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьезными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка. 11 Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и с распределением по частоте возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Системно-органный класс Побочные действия Категория чистоты Инфекционные и паразитарные заболевания Нечасто Герпетическая инфекция Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения Редко Эозинофилия Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто Синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность Нарушения со стороны эндокринной системы Нечасто Гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови Нарушения со стороны обмена веществ и питания Часто Липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия Нечасто Подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеинов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови Нарушения психики Часто Бессонница Нечасто Депрессия, дезориентация, тревога, нарушения сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо Редко Спутанность сознания, смены настроения, беспокойство Нарушения со стороны нервной системы Часто Головная боль, периферическая нейропатия, головокружение Нечасто Заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушения внимания, нарушения памяти, сонливость Редко Обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна Нарушения со стороны органа зрения Нечасто Гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз 12 Системно-органный класс Побочные действия Категория чистоты Редко Нарушение зрения Нарушения со стороны органа слуха и равновесия Нечасто Вестибулярное головокружение Нарушения со стороны сердца Нечасто Инфаркт миокарда, стенокардия, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, тахикардия Редко Острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения Нарушения со стороны сосудов Нечасто Повышение артериального давления, «приливы» Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Нечасто Одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле Редко Ринорея Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея Часто Тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм Нечасто Панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости Редко Стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налет на языке Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Повышение активности аланинаминотрансферазы Нечасто Гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности трансаминазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гаммаглутамилтрансферазы Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто Сыпь (в том числе макулярная, макулопапулёзная, папулезная, эритематозная и зудящая), зуд Нечасто Ангионевротический отек, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей Редко Лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса- Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия 13 Системно-органный класс Побочные действия Категория чистоты Частота неизвестна Токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто Миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности креатинфосфокиназы в крови Редко Скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, почечнокаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия Редко Снижение почечного клиренса креатинина Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто Эректильная дисфункция, гинекомастия Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто Астения, усталость Нечасто Лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отек, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль Редко Озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи Описание некоторых побочных действий Сыпь В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь легкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых четырех недель терапии и исчезала при продолжении приема препарата. При развитии кожных реакций тяжелой степени см. раздел «Особые указания». В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от ее причины, более часто возникала при приеме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приеме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приемом препарата, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была легкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии. Липодистрофия Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и 14 висцерального жира, гипертрофии молочных желез и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»). Нарушения со стороны обмена веществ Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной ткани Повышение активности креатинфосфокиназы, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, с заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна. Синдром восстановления иммунитета У пациентов с ВИЧ и тяжелой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии. Кровотечения у больных гемофилией Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы. Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита В и/или С У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печеночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов В или С.

Все исследования по определению взаимодействия проводились только на взрослых. Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4 и/или CYP2D6, или переносятся Р-гликопротеином, может вызывать повышение концентраций таких препаратов в плазме, что в свою очередь может быть причиной усиления или продления терапевтического эффекта, а также причиной появления побочных эффектов. Не допускается совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от изофермента CYP3A4, и повышение системного уровня которых может сопровождаться развитием серьезных и/или угрожающих жизни явлений (узкий терапевтический диапазон). Общий фармакокинетический усиливающий эффект ритонавира заключался в увеличении системной концентрации дарунавира примерно в 14 раз при однократном приеме дарунавира в дозе 600 мг в сочетании с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки. Таким образом, препарат ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® необходимо использовать в сочетании с только низкими дозами ритонавира как фармакокинетического «усилителя». Комбинацию дарунавир/ритонавир не следует использовать с другими антиретровирусными препаратами, которые требуют использования ритонавира в качестве фармакокинетического «усилителя». В клиническом исследовании с использованием смеси лекарственных препаратов, метаболизируемых цитохромами CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6, отмечалось повышение активности CYP2C9 и CYP2C19 и ингибирование активности CYP2D6 в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир, что может быть обусловлено присутствием низкой дозы ритонавира. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, метаболизируемыми преимущественно CYP2D6 (например, флекаинидом, пропафеноном, метопрололом), может приводить к повышению концентрации этих 16 лекарственных препаратов в плазме, что способно вызвать усиление или продление их терапевтического эффекта и нежелательных реакций. Совместное применение дарунавира и ритонавира с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C9 (например, варфарином) и CYP2C19 (например, метадоном), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать снижение или сокращение их терапевтического эффекта. Хотя эффект в отношении CYP2C8 изучался только in vitro, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с лекарственными препаратами, преимущественно метаболизируемыми CYP2C8 (например, паклитакселом, росиглигазоном, репаглинидом), может приводить к снижению системной концентрации этих лекарственных средств, что способно вызвать уменьшение или сокращение их терапевтического эффекта. Ритонавир ингибирует транспортные молекулы Р-гликопротеина, ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ, и его применение с субстратами этих транспортных молекул может привести к повышению концентраций этих препаратов в плазме (например, дабигатрана этексилат, дигоксин, статины и бозентан). Лекарственные препараты, влияющие на концентрацию дарунавира/ритонавира В метаболизме дарунавира и ритонавира участвует изофермент CYP3A4. Лекарственные препараты, индуцирующие активность изофермента CYP3A4, предположительно усилят клиренс дарунавира и ритонавира, вызывая снижение концентраций этих препаратов в плазме, что может приводить к снижению терапевтического эффекта и развитию резистентности (например, это касается рифампицина, зверобоя и лопинавира). Совместное применение дарунавира и ритонавира с другими лекарственными препаратами, иигибирующими изофермент CYP3A4, может снижать клиренс дарунавира и ритонавира и повышать их концентрацию в плазме. Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендуется, следует соблюдать осторожность. Такие взаимодействия описаны в таблице ниже (например, индинавир, системные азолы, в частности, кетоконазол и клотримазол). Таблица взаимодействий между препаратами Приведенный ниже список примеров взаимодействий между лекарственными средствами не является исчерпывающим, и поэтому для получения информации, связанной с путями метаболизма, путями взаимодействия, потенциальными рисками и действиями, которые необходимо предпринять в случае совместного применения, следует обращаться к соответствующей инструкции лекарственного препарата, используемого совместно с дарунавиром. 17 Некоторые исследования взаимодействия (обозначенные # в таблице ниже) были проведены с использованием доз дарунавира ниже рекомендуемых или с другим режимом дозирования. Эффекты в отношении совместно применяемых лекарственных препаратов могут, таким образом, быть недооценены, вследствие этого может быть показан клинический мониторинг безопасности. Взаимодействия между комбинацией дарунавир/ритонавир и антиретровирусными и прочими лекарственными средствами приведены в таблице ниже (не определено сокращается как «Н/О»). Направление стрелки для каждого параметра фармакокинетики основано на 90% доверительном интервале для среднего геометрического соотношения, которое может находиться в пределах (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона 80–125%. Лекарственный Взаимодействие Рекомендации по препарат, Среднее геометрическое совместному применению применяемый изменение (%) совместно с комбинацией дарунавир/ ритонавир АНТИРЕТРОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ Ингибиторы интегразы Долутегравир AUC долутегравира ↓ 22% Комбинацию С24ч долутегравира ↓ 38% дарунавир/ритонавир и Сmах долутегравира ↓ 11% долутегравир можно дарунавир ↔* использовать без коррекции • На основании сравнений между дозы. исследованиями с использованием исторических данных по фармакокинетике. Элвитегравир AUC элвитегравира ↔ При совместном применении Cmin элвитегравира ↔ препарата Сmах элвитегравира ↔ ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® с AUC дарунавира ↔ низкими дозами ритонавира Cmin дарунавира ↓ 17% (600 мг/100 мг 2 раза в сутки) Сmах дарунавира ↔ в сочетании с элвитегравиром доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки. Фармакокинетика и рекомендации по дозированию для других доз дарунавира или для комбинации элвитегравир/кобицистат не установлены. Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир в любой дозе, кроме 18 600 мг/100 мг 2 раза в сутки, в сочетании с элвитегравиром не рекомендуется. Совместное применение комбинации дарунавир/ ритонавир и элвитегравира с кобицистатом не рекомендуется. Ралтегравир В результате некоторых В настоящее время клинических исследований было предполагается, что эффект предположено, что ралтегравир ралтегравира на может вызывать умеренное концентрацию дарунавира в снижение концентрации плазме не является дарунавира в плазме. клинически значимым. Комбинацию дарунавир/ритонавир и ралтегравир можно применять без коррекции дозы. Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) Диданозин AUC диданозина ↓ 9% Комбинацию 400 мг 1 раз в сутки C min диданозина Н/О дарунавир/ритонавир и Сmах диданозина ↓ 16% диданозин можно применять AUC дарунавира ↔ без коррекции дозы. Cmin дарунавира ↔ Диданозин необходимо Сmах дарунавира ↔ принимать натощак, таким образом, его следует принимать за 1 час до или через 2 часа после приема комбинации дарунавир/ритонавир с пищей. Тенофовира AUC тенофовира ↑ 22% При совместном применении дизопроксил Cmin тенофовира ↑ 37% комбинации 245 мг 1 раз в сутки¶ Сmах тенофовира ↑ 24% дарунавир/ритонавир с # AUC дарунавира ↑ 21% тенофовиром может быть # Cmin дарунавира ↑ 24% показан мониторинг функции # Сmах дарунавира ↑ 16% почек, в особенности у (↑ концентрации тенофовира пациентов с системными или вследствие влияния на почечными заболеваниями, опосредованный либо при использовании MDR-1 транспорт в почечных нефротоксичных препаратов. канальцах) Эмтрицитабин/ Тенофовира алафенамид ↔ Рекомендуемая доза для тенофовира Тенофовир ↑ комбинации алафенамид эмтрицитабин/тенофовира алафенамид – 200/10 мг при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Абакавир Не изучалось. На основании Комбинация Эмтрицитабин путей элиминации прочих НИОТ дарунавир/ритонавир может 19 Ламивудин (зидовудина, эмтрицитабина, применяться с этими НИОТ Ставудин ставудина, ламивудина), которые без коррекции дозы. Зидовудин экскретируются преимущественно почками, и абакавира, в метаболизме которого не участвует CYP450, никаких взаимодействий между этими лекарственными препаратами и комбинацией дарунавир/ритонавир не предполагается. Ненуклеозидиые/ненуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) Эфавиренз AUC эфавиренза ↑ 21% При применении комбинации 600 мг 1 раз в сутки Cmin эфавиренза ↑ 17% дарунавир/ритонавир в Сmах эфавиренза ↑ 15% сочетании с эфавирензом # AUC дарунавира ↓ 13% может потребоваться # Cmin дарунавира ↓ 31% клинический мониторинг # Сmах дарунавира ↓ 15% токсичности в отношении (↑ концентрации эфавиренза центральной нервной вследствие ингибирования системы, связанный с CYP3A) повышенной концентрацией (↓ концентрации дарунавира эфавиренза. вследствие индукции CYP3A) Прием эфавиренза в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир в дозе 800 мг/100 мг 1 раз в сутки может приводить к субоптимальному значению Cmin дарунавира. Если эфавиренз потребуется принимать в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир, следует использовать режим 600 мг/100 мг 2 раза в сутки. Этравирин 100 мг AUC этравирина ↓ 37% Комбинацию 2 раза в сутки Cmin этравирина ↓ 49% дарунавир/ритонавир с Сmах этравирина ↓ 32% этравирином 200 мг 2 раза в AUC дарунавира ↑ 15% сутки можно использовать Cmin дарунавира ↔ без коррекции дозы. Сmах дарунавира ↔ Невирапин AUC невирапина ↑ 27% Комбинацию 200 мг 2 раза в сутки Cmin невирапина ↑ 47% дарунавир/ритонавир с Сmах невирапина ↑ 18% невирапином можно # дарунавир: концентрации использовать без коррекции соответствовали историческим дозы. данным (↑ концентрации невирапина вследствие ингибирования CYP3A) Рилпивирин 150 мг 1 AUC рилпивирина ↑ 130% Комбинацию раз в сутки Cmin рилпивирина ↑ 178% дарунавир/ритонавир с 20 Сmах рилпивирина ↑ 79% рилпивирином можно AUC дарунавира ↔ использовать без коррекции Cmin дарунавира ↓ 11% дозы. Сmах дарунавира ↔ Ингибиторы протеазы ВИЧ без дополнительного применения низких доз ритонавира⁂ Атазанавир AUC атазанавира ↔ Комбинацию 300 мг 1 раз в сутки Cmin атазанавира ↑ 52% дарунавир/ритонавир и Сmах атазанавира ↓ 11% атазанавир можно # AUC дарунавира ↔ использовать без коррекции # Cmin дарунавира ↔ дозы. # Сmах дарунавира ↔ Атазанавир: сравнение атазанавира/ритонавира 300 мг/100 мг 1 раз в сутки и атазанавира 300 мг раз в сутки в сочетании с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром 300 мг 1 раз в сутки. Индинавир AUC индинавира ↑ 23% При использовании в 800 мг 2 раза в сутки Cmin индинавира ↑ 125% сочетании с комбинацией Сmах индинавира ↔ дарунавир/ритонавир может # AUC дарунавира ↑ 24% потребоваться коррекция # Сmin дарунавира ↑ 44% дозы индинавира с 800 мг 2 # Сmах дарунавира ↑ 11% раза в сутки до 600 мг 2 раза Индинавир: сравнение в сутки в случае индинавира/ритонавира непереносимости. 800 мг/100 мг 2 раза в сутки с индинавиром/дарунавиром/ ритонавиром 800 мг/400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки с дарунавиром/ритонавиром 400 мг/100 мг в сочетании с индинавиром 800 мг 2 раза в сутки. Саквинавир 1000 мг 2 # AUC дарунавира ↓ 26% Комбинацию раза в сутки # Cmin дарунавир ↓ 42% дарунавир/ритонавир не # Сmах дарунавира ↓ 17% рекомендуется применять с AUC саквинавира ↓ 6% саквинавиром. Сmin саквинавира ↓ 18% Сmах саквинавира ↓ 6% 21 Саквинавир: сравнение саквинавира/ритонавира 1000 мг/100 мг 2 раза в сутки и саквинавира/дарунавира/ ритонавира 1000 мг/400 мг/100 мг 2 раза в сутки. Дарунавир: сравнение дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг 2 раза в сутки и дарунавира/ритонавира 400 мг/100 мг в сочетании с саквинавиром 1000 мг 2 раза в сутки. Ингибиторы протеазы ВИЧ – в сочетании с низкими дозами ритонавира⁂ Лопинавир/ ритонавир AUC лопинавира ↑ 9% Вследствие снижения 400 мг/100 мг 2 раза в Cmin лопинавира ↑ 23% концентрации (AUC) сутки Сmах лопинавира ↓ 2% дарунавира на 40% AUC дарунавира ↓ 38%** подходящие дозы этой Cmin дарунавира ↓ 51%** комбинации не установлены. Сmах дарунавира ↓ 21%** Таким образом, совместное Лопинавир/ ритонавир AUC лопинавира ↔ применение комбинации 533 мг/133,3 мг 2 раза Cmin лопинавира ↑ 13% дарунавир/ритонавир с в сутки Сmах лопинавира ↑ 11% комбинированным AUC дарунавира ↓ 41% препаратом, включающим Cmin дарунавира ↓ 55% лопинавир/ритонавир. Сmах дарунавира ↓ 21% противопоказано. ** на основании не нормализованных по дозе значений АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ CCR5 Маравирок AUC маравирока ↑ 305% При применении в сочетании 150 мг 2 раза в сутки Cmin маравирока Н/О с комбинацией Сmах маравирока ↑ 129% дарунавир/ритонавир доза Концентрации дарунавира и маравирока должна ритонавира согласовывались с составлять 150 мг 2 раза в историческими данными. сутки. АНТАГОНИСТЫ α1-АДРЕНОРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Алфузозин На основании теоретических Одновременное применение соображений препарат комбинации ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® дарунавир/ритонавир и должен повышать концентрацию алфузозина противопоказано. алфузозина в плазме (за счёт ингибирования CYP3A4). АНЕСТЕТИКИ Алфентанил Не изучалось. В метаболизме При совместном применении алфентанила участвует с комбинацией изофермент CYP3A4, который дарунавир/ритонавир может может ингибироваться потребоваться снижение комбинацией дозы алфентанила, а также дарунавир/ритонавир. мониторинг рисков длительного или 22 отсроченного угнетения дыхания. АНТИАНГИНАЛЬНЫЕ/АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Дизопирамид Не изучалось. Предполагается, Необходимо соблюдение мер Флекаинид что комбинация предосторожности, кроме Лидокаин (системно) дарунавир/ритонавир повысит того, рекомендуется Мексилетин концентрацию этих мониторинг терапевтической Пропафенон антиаритмических концентрации (при наличии препаратов в плазме такой возможности) этих (ингибирование изоферментов антиаритмических CYP3A4 и/или CYP2D6). препаратов при совместном применении с комбинацией дарунавир/ритонавир. Амиодарон Противопоказано Бепридил применение комбинации Дронедарон дарунавир/ритонавир с Ивабрадин амиодароном, бепридилом, Хинидин дронедароном, ивабрадином, Ранолазин хинидином или ранолазином. Дигоксин AUC дигоксина ↑ 61% Поскольку дигоксин 0,4 мг C min дигоксина Н/О характеризуется узким однократно С mах дигоксина ↑ 29% терапевтическим диапазоном, (↑ концентрации в случае назначения дигоксина дигоксина пациентам, вследствие вероятного получающим комбинацию ингибирования дарунавир/ритонавир, Р-гликопротеина) первоначально рекомендуется использовать минимальную возможную дозу дигоксина. Далее следует проводить аккуратную титрацию дозы дигоксина с целью достижения желаемого клинического эффекта на фоне оценки общего клинического состояния пациента. АНТИБИОТИКИ Кларитромицин AUC кларитромицина ↑ 57% Рекомендуется соблюдать 500 мг 2 раза в сутки Cmin кларитромицина ↑ 174% осторожность при Сmах кларитромицина ↑ 26% совместном применении # AUC дарунавира ↓13% кларитромицина в сочетании # C min дарунавира ↑ 1% с комбинацией # С mах дарунавира ↓ 17% дарунавир/ритонавир. У Концентрации пациентов с нормальной 14-ОН-кларитромицина не функцией почек комбинация выявлялись при совместном дарунавир/ритонавир в применении с комбинацией сочетании с дарунавир/ритонавир кларитромицином может (↑ концентрации быть назначена без 23 кларитромицина вследствие коррекции дозы. ингибирования изофермента Рекомендованную дозу CYP3A4 и возможного кларитромицина у пациентов ингибирования Р- с нарушением функции почек гликопротеина). следует выбирать согласно Инструкции по медицинскому применению кларитромицина. АНТИКОАГУЛЯНТЫ/АНТИТРОМБОЦИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Апиксабан Не изучалось. Совместное Применение комбинации Ривароксабан применение комбинации дарунавир/ритонавир с этими Эдоксабан дарунавир/ритонавир с антикоагулянтами не антикоагулянтами может рекомендуется. повысить их концентрацию, что может привести к увеличению риска развития кровотечений (ингибирование изофермента CYP3A4 и/или Р-гликопротеина). Дабигатран Не изучалось. Совместное Совместное применение Тикагрелор применение комбинации комбинации дарунавир/ритонавир с данными дарунавир/ритонавир с лекарственными средствами дабигатраном или может приводить к тикагрелором существенному повышению противопоказано. концентрации дабигатрана или Рекомендуется применение тикагрелора. других антитромбоцитарных препаратов, на которые не влияет ингибирование или индукция CYP (например, прасугрел). Варфарин Не изучалось. При совместном При совместном применении применении с комбинацией варфарина с комбинацией дарунавир/ритонавир возможно дарунавир/ритонавир изменение концентрации рекомендуется мониторинг варфарина. международного нормализованного отношения (MHO). ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Фенобарбитал Не изучалось. Фенобарбитал и Комбинацию Фенитоин фенитоин предположительно дарунавир/ритонавир не вызовут снижение концентраций следует применять в дарунавира и ритонавира в сочетании с этими плазме (индукция ферментов лекарственными средствами. CYP450). Карбамазепин 200 мг 2 AUC карбамазепина ↑ 45% Коррекции дозы комбинации раза в сутки Cmin карбамазепина ↑ 54% дарунавир/ритонавир не Cmax карбамазепина ↑ 43% рекомендуется. Если AUC дарунавира ↔ потребуется совместное Cmin дарунавира ↓ 15% применение комбинации Cmax дарунавира ↔ дарунавир/ритонавир и карбамазепина, необходим мониторинг потенциальных 24 связанных с карбамазепином нежелательных явлений. Следует контролировать концентрацию карбамазепина, кроме того, требуется титрация его дозы с целью обеспечения адекватного ответа. На основании полученных результатов дозу карбамазепина в присутствии комбинации дарунавир/ритонавир может потребоваться снизить на 25%–50%. Клоназепам Совместное применение При совместном применении комбинации комбинации дарунавир/ритонавир и дарунавир/ритонавир и клоназепама может привести к клоназепама рекомендуется повышению концентрации клинический мониторинг. клоназепама в плазме (ингибирование CYP3A4). АНТИДЕПРЕССАНТЫ Пароксетин AUC пароксетина ↓ 39% В случае совместного 20 мг 1 раз в сутки Cmin пароксетина ↓ 37% применения С mах пароксетина ↓ 36% антидепрессантов с # AUC дарунавира ↔ комбинацией # Cmin дарунавира ↔ дарунавир/ритонавир # С mах дарунавира ↔ рекомендуемым подходом Сертралин AUC сертралина ↓ 49% является титрация дозы 50 мг 1 раз в сутки Cmin сертралина ↓ 49% антидепрессанта на С mах сертралина ↓ 44% основании клинической # AUC дарунавира ↔ оценки ответа на этот # Cmin дарунавира ↓ 6% препарат. Кроме того, за # С mах дарунавира ↔ пациентами, получающими стабильные дозы антидепрессантов, которые начинают терапию комбинацией дарунавир/ритонавир, следует наблюдать на предмет ответа на антидепрессанты. Амитриптилин Совместное применение При совместном применении Дезипрамин комбинации комбинации Имипрамин дарунавир/ритонавир с этими дарунавир/ритонавир с этими Нортриптилин антидепрессантами может антидепрессантами и Тразодон повысить концентрацию рекомендуется клинический антидепрессантов мониторинг, кроме того, (ингибирование CYP2D6 и/или может потребоваться CYP3A4). коррекция дозы этих 25 антидепрессантов. ПРОТИВОРВОТНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Домперидон Не изучалось. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с домперидоном следует соблюдать осторожность и наблюдать за побочными реакциями, связанными с домперидоном. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ Вориконазол Не изучалось. Ритонавир может Вориконазол не следует снижать концентрацию применять в сочетании с вориконазола в плазме комбинацией (индукция ферментов CYP450). дарунавир/ритонавир за исключением случаев, когда на основании оценки соотношения польза/риск необходимо применение вориконазола. Кетоконазол AUC кетоконазола ↑ 212% При использовании 200 мг 2 раза в сутки Cmin кетоконазола ↑ 868% комбинации Сmах кетоконазола ↑ 111% дарунавир/ритонавир # AUC дарунавира ↑ 42% необходимо соблюдать # Cmin дарунавира ↑ 73% осторожность, рекомендуется # Сmах дарунавира ↑ 21% клинический мониторинг. (ингибирование CYP3A4). Если требуется совместное применение, то суточная доза кетоконазола не должна превышать 200 мг. Флуконазол Не изучалось. Комбинация Необходимо соблюдать Позаконазол дарунавир/ритонавир может осторожность, рекомендуется Изавуконазол повышать концентрацию клинический мониторинг. Итраконазол противогрибковых препаратов в При совместном применении плазме, позаконазол, суточная доза итраконазола изавуконазол, итраконазол или не должна превышать 200 мг. флуконазол могут повышать концентрацию дарунавира (ингибирование изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина). Клотримазол Не изучалось. Совместное Если требуется совместное системное применение применение с клотримазола и комбинации клотримазолом, необходимо дарунавир/ритонавир может соблюдать осторожность, повышать концентрацию рекомендуется клинический дарунавира и/или клотримазола в мониторинг. плазме. AUC24ч дарунавира ↑ 33% (на основании популяционной модели фармакокинетики). 26 ПРОТИВОПОДАГРИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Колхицин Не изучалось. Совместное Если требуется терапия применение колхицина и комбинацией комбинации дарунавир/ритонавир у дарунавир/ритонавир может пациентов с нормальной повышать концентрацию функцией печени или почек, колхицина (ингибирование рекомендуется снижение изофермента CYP3A и/или Р- дозы колхицина или гликопротеина). приостановление приема этого препарата. Пациентам с нарушением функции печени или почек противопоказано применять колхицин в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Артеметер/ AUC артеметера ↓ 16% Комбинация Лумефантрин Cmin артеметера ↔ дарунавир/ритонавир может 80 мг/480 мг, 6 доз Cmax артеметера ↓ 18% применяться в сочетании с через 0, 8, 24, 36, 48 и AUC дигидроаргемизинина артеметером/лумефантрином 60 часов ↓ 18% без коррекции дозы; тем не C min дигидроартемизинина ↔ менее, вследствие Cmax дигидроартемизинина повышения концентрации ↓ 18% лумефантрина, данную AUC лумефантрина ↑ 175% комбинацию следует Cmin лумефантрина ↑ 126% применять с осторожностью. Cmax лумефантрина ↑ 65% AUC дарунавира ↔ C min дарунавира ↓ 13% Cmax дарунавира ↔ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Рифампицин Не изучалось. Рифапентин и Применение рифапентина с Рифапентин рифампицин являются мощными комбинацией индукторами изофермента дарунавир/ритонавир не CYP3A4, они вызывали рекомендуется. выраженное Противопоказана снижение концентраций других комбинированная терапия ингибиторов протеаз, что может рифампицином с приводить к вирусологической комбинацией неэффективности и развитию дарунавир/ритонавир. резистентности (индукция ферментов CYP450). В ходе попыток преодолеть снижение концентрации посредством повышения дозы других ингибиторов протеаз в сочетании с низкими дозами ритонавира, наблюдалась высокая частота реакций со стороны печени, связанных с рифампицином. Рифабутин AUC** рифабутина ↑ 55% Пациентам, получающим 150 мг 1 раз в Cmin** рифабутина ↑ Н/О комбинацию 27 2 дня Cmax** рифабутина ↔ дарунавир/ритонавир, AUC дарунавира ↑ 53% рекомендуется снижение C min дарунавира ↑ 68% дозы рифабутина на 75% от Cmax дарунавира ↑ 39% обычной дозы 300 мг/сут ** сумма активных производных (например, 150 мг через рифабутина (исходный препарат день), а также более частый + 25-О-дезацетильный мониторинг по поводу метаболит). связанных с рифабутином В исследовании взаимодействия нежелательных явлений. В наблюдались сравнимые случае проблем со стороны суточные системные безопасности необходимо концентрации рифабутина при рассмотреть дальнейшее приеме в дозе 300 мг 1 раз в увеличение интервала между сутки в виде монотерапии и приемами рифабутина и/или 150 мг через день в сочетании с мониторинг концентрации комбинацией дарунавир/ рифабутина. ритонавир (600 мг/100 мг 2 раза Необходимо изучить в сутки) с примерно официальные рекомендации десятикратным увеличением по надлежащей терапии суточного уровня активного туберкулеза у ВИЧ- метаболита (25-О- инфицированных пациентов. дезацетилрифабутина). На основании профиля Кроме того, AUC суммы безопасности комбинации активных производных дарунавир/ритонавир рифабутина (исходного увеличение концентрации препарата + 25-О-дезацетильного ритонавира на фоне терапии метаболита) повысилась в 1,6 рифабутином не требует раза, в то время как значение коррекции дозы комбинации Cmax оставалось сопоставимым. В дарунавир/ритонавир. На настоящее время отсутствуют основании данные по сравнению со фармакокинетического стандартной дозой 150 мг раз в моделирования это снижение сутки. дозы на 75% также касается (Рифабутин является индуктором пациентов, получающих и субстратом изофермента рифабутин в дозе, CYP3A4). При совместном отличающейся от 300 мг/сут. применении комбинации дарунавир/ритонавир с рифабутином (150 мг через день) наблюдалось повышение системной концентрации дарунавира. ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ПРЕПАРАТЫ Дазатиниб Не изучалось. При совместном применении Нилотиниб Предполагается, что комбинация этих лекарственных Винбластин дарунавир/ритонавир будет препаратов с комбинацией Винкристин повышать концентрацию этих дарунавир/ритонавир противоопухолевых препаратов в возможно повышение их плазме (ингибирование концентрации, таким изофермента CYP3A4). образом, возможно увеличение нежелательных явлений, обычно 28 наблюдаемых при применении данных лекарственных средств. Необходимо соблюдать осторожность при назначении какого-либо из этих противоопухолевых препаратов в сочетании с комбинацией дарунавир/ритонавир. Эверолимус Совместное применение Иринотекан эверолимуса или иринотекана с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ/НЕЙРОЛЕПТИКИ Кветиапин Не изучалось. Совместное применение Предполагается, что комбинация комбинации дарунавир/ритонавир повысит дарунавир/ритонавир с концентрацию этого кветиапином антипсихотического препарата в противопоказано, поскольку плазме, (ингибирование возможно увеличение изофермента CYP3A4). связанной с кветиапином токсичности. Повышение концентраций кветиапина может приводить к коме. Перфеназин Не изучалось. В случае совместного Рисперидон Предполагается, что комбинация применения этих препаратов Тиоридазин дарунавир/ритонавир повысит с комбинацией концентрацию этих дарунавир/ритонавир может антипсихотических препаратов в потребоваться снижение их плазме (ингибирование дозы. изоферментов CYP3A4, CYP2D6 и/или Р-гликопротеина). Луразидон Совместное применение Пимозид комбинации Сертиндол дарунавир/ритонавир с луразидоном, пимозидом или сертиндолом противопоказано. БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ Карведидол Не изучалось. При совместном применении Метопролол Тимолол Предполагается, что комбинация комбинации дарунавир/ритонавир повысит дарунавир/ритонавир с бета- концентрацию этих бета- адреноблокаторами адреноблокаторов в плазме рекомендуется клинический (ингибирование изофермента мониторинг. Следует решить CYP2D6). вопрос о снижении дозы бета-адреноблокатора. БЛОКАТОРЫ «МЕДЛЕННЫХ» КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ Амлодипин Не изучалось. При совместном применении 29 Дилтиазем Можно предположить, что этих препаратов с Фелодипин комбинация комбинацией Никардипин дарунавир/ритонавир может дарунавир/ритонавир Нифедипин повысить концентрацию рекомендуется клинический Верапамил блокаторов «медленных» мониторинг терапевтических кальциевых каналов в плазме и побочных эффектов. (ингибирование изоферментов CYP3A4 и/или CYP2D6). ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ Глюкоко- Флутиказон: в клиническом При одновременном ртикостероиды, исследовании, в котором применении комбинации метаболизируемые в ритонавир в дозе 100 мг в дарунавир/ритонавир и первую очередь капсулах 2 раза в сутки глюкокортикостероидов, CYP3A (в том числе применяли в сочетании с 50 мкг метаболизируемых CYP3A4 бетаметазон, флутиказона пропионата (например, флутиказона будесонид, интраназально (4 раза в сутки) в пропионата или других флутиказон, течение 7 дней у здоровых ингаляционных или мометазон, преднизон, добровольцев наблюдалось назальных триамцинолон) существенное повышение глюкокортикостероидов), концентраций флутиказона может возрастать риск пропионата в плазме, в то время развития системных как концентрации эндогенного эффектов кортизола снижались примерно глюкокортикостероидов, на 86% (90% доверительный включая синдром Иценко- интервал 82-89%). При Кушинга и супрессию ингаляционном применении надпочечников. Применение флутиказона могут наблюдаться одновременно с более выраженные эффекты. У метаболизируемыми CYP3A4 пациентов, получающих глюкокортикостероидам не ритонавир и флутиказон рекомендуется, за ингаляционно или исключением случаев, когда интраназально, отмечались потенциальная польза для системные пациента превышает риск. В глюкокортикостероидные таких случаях следует эффекты, включая синдром наблюдать за пациентами на Иценко-Кушинга и супрессию предмет системных эффектов надпочечников. Эффекты глюкокортикостероидов. высокой концентрации Следует рассмотреть, флутиказона на концентрацию особенно в случае ритонавира в плазме неизвестны. необходимости длительного Другие глюкокортикостероиды: применения, альтернативные лекарственные глюкокортикостероиды, взаимодействия не изучались. менее зависимые от Концентрации этих препаратов в метаболизма CYP3A4, плазме могут возрастать при например, беклометазон для одновременном применении интраназального или комбинации ингаляционного применения. дарунавир/ритонавир, приводя к снижению концентрации кортизола в сыворотке. Дексаметазон Не изучалось. Дексаметазон в качестве (системно) Дексаметазон может снижать системного препарата 30 концентрацию дарунавира в следует применять с плазме (индукция изофермента осторожностью в сочетании с CYP3A4) комбинацией дарунавир/ритонавир. АНТАГОНИСТЫ ЭНДОТЕЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Бозентан Не изучалось. Совместное При совместном применении применение бозентана с комбинации комбинацией дарунавир/ритонавир дарунавир/ритонавир может рекомендуется мониторинг повышать концентрацию переносимости бозентана. бозентана в плазме. Бозентан может снижать концентрацию дарунавира и ритонавира в плазме (индукция CYP3A4). АНТИВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАТЫ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ТЕРАПИИ ГЕПАТИТА С Ингибиторы протеазы NS3-4A Телапревир AUC телапревира ↓ 35% Комбинацию 750 мг каждые 8 часов C min телапревира ↓ 32% дарунавир/ритонавир не Cmax телапревира ↓ 36% рекомендуется применять в AUC12 дарунавира ↓ 40% сочетании с телапревиром. Cmin дарунавира ↓ 42% Cmax дарунавира ↓ 40% Боцепревир AUC боцепревира ↓ 32% Комбинацию 800 мг 3 раза в сутки Cmin боцепревира ↓ 35% дарунавир/ритонавир не Cmax боцепревира ↓ 25% рекомендуется применять в AUC дарунавира ↓ 44% сочетании с боцепревиром. Cmin дарунавира ↓ 59% Cmax дарунавира ↓ 36% Глекапревир/ Совместное применение Совместное применение пибрентасвир комбинации комбинации дарунавир/ритонавир с дарунавир/ритонавир с комбинацией комбинацией глекапревир/пибрентасвир может глекапревир/пибрентасивир повысить концентрацию не рекомендуется. глекапревира в плазме (ингибирование Р-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы и/или ОАТР1В1/3). Симепревир AUC симепревира ↑ 159% Комбинацию Cmin симепревира ↑ 358% дарунавир/ритонавир не Cmax симепревира ↑ 79% рекомендуется применять в AUC дарунавира ↑ 18% сочетании с симепревиром. Cmin дарунавира ↑ 31% Cmax дарунавира ↔ Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия составляла 50 мг при совместном применении с 31 дарунавиром/ритонавиром и 150 мг в группе монотерапии симепревиром. Гразопревир/ элбасвир Предполагается, что комбинация Комбинацию дарунавир/ритонавир повысит дарунавир/ритонавир концентрацию гразопревира в противопоказано применять в плазме (ингибирование сочетании с комбинацией изоферментов CYP3A4 и гразопревир/элбасвир. ОАТР1В). РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Зверобой Не изучалось. Комбинацию продырявленный Предполагается, что зверобой дарунавир/ритонавир (Hypericum perforatum) продырявленный противопоказано применять в будет снижать концентрацию сочетании с препаратами, дарунавира и ритонавира в содержащими экстракт плазме (индукция CYP450). зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum). Если пациент уже получает зверобой продырявленный, необходимо его отменить и, по возможности, провести анализ уровня вирусов. Концентрация дарунавира (а также ритонавира) может повыситься при отмене зверобоя продырявленного. Данный индуцирующий эффект может сохраняться в течение по крайней мере 2 недель после отмены зверобоя продырявленного. ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КОА-РЕДУКТАЗЫ Ловастатин Не изучалось. Повышение концентрации Симвастатин Предполагается значительное ловастатина или повышение концентраций симвастатина в плазме может ловастатина и симвастатина в вызвать миопатию, в том плазме при совместном числе рабдомиолиз. применении с комбинацией Таким образом, совместное дарунавир/ритонавир применение комбинации (ингибирование изофермента дарунавир/ритонавир с CYP3A) ловастатином или симвастатином противопоказано. Аторвастатин 10 мг 1 AUC аторвастатина ↑ в 3–4 раза В случае применения раз в сутки Cmin аторвастатина ↑ в ≈ 5,5–10 аторвастатина с комбинацией раз дарунавир/ритонавир Cmax аторвастатина ↑ в ≈ 2 раза рекомендуемая начальная # дарунавира доза аторвастатина составляет 10 мг 1 раз в сутки. Возможно постепенное повышение дозы 32 аторвастатина в соответствии с клиническим ответом. Правастатин AUC правастатина ↑ 81%* Если требуется совместное 40 мг однократно Cmin правастатина Н/О применение правастатина с Сmах правастатина ↑ 63% комбинацией • в ограниченной субпопуляции дарунавир/ритонавир, пациентов наблюдалось рекомендуется начинать с увеличение до 5 раз минимальной возможной дозы правастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности. Розувастатин 10 мг 1 AUC розувастатина ↑ 48%* Если требуется совместное раз в сутки Cmax розувастатина ↑ 144%* применение розувастатина с *на основании опубликованных комбинацией данных. дарунавир/ритонавир, рекомендуется начинать с минимальной возможной дозы розувастатина с титрацией до желаемого клинического эффекта с мониторингом безопасности. ДРУГИЕ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ Ломитапид Комбинация Совместное использование дарунавир/ритонавир может комбинации повышать концентрацию дарунавир/ритонавир и ломитапида при совместном ломитапида использовании (ингибирование противопоказано. изофермента CYP3A4). БЛОКАТОРЫ Н2–ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Ранитидин 150 мг # AUC дарунавира ↔ Комбинацию 2 раза в сутки # Cmin дарунавира ↔ дарунавир/ритонавир можно # Сmах дарунавира ↔ применять в сочетании с блокаторами Н2- гистаминовых рецепторов без коррекции дозы. ИММУНОСУПРЕССАНТЫ Циклоспорин Не изучалось. Концентрация В случае совместного Сиролимус этих иммунодепрессантов применения рекомендуется Такролимус повысится при совместном терапевтический мониторинг применении с комбинацией концентрации дарунавир/ ритонавир иммуносупрессантов. (ингибирование изофермента CYP3A) Эверолимус Совместное применение эверолимуса с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. ИНГАЛЯЦИОННЫЕ БЕТА-АДРЕНОМИМЕТИКИ Салметерол Не изучалось. Совместное Совместное применение применение салметерола и салметерола с комбинацией 33 дарунавира с низкими дозами дарунавир/ритонавир не ритонавира может привести к рекомендуется. В результате повышению концентрации использования этой салметерола в плазме. комбинации возможно повышение риска сердечно- сосудистых нежелательных явлений, связанных с салметеролом, включая удлинение интервала QT, сильное сердцебиение и синусовую тахикардию. НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ/ТЕРАПИЯ ОПИОИДНОЙ ЗАВИСИМОСТИ Метадон AUC R(-) метадона ↓ 16% В начале совместного индивидуальные дозы Cmin R(-) метадона ↓ 15% применения с комбинацией в диапазоне от 55 до Cmax R(-) метадона ↓ 24% дарунавир/ритонавир 150 мг 1 раз в сутки коррекция дозы метадона не требуется. Тем не менее в случае совместного применения на протяжении более длительного периода времени может потребоваться увеличение дозы метадона. Таким образом, рекомендуется клинический мониторинг поскольку у некоторых пациентов может потребоваться коррекция поддерживающей терапии. Бупренорфин/ AUC бупренорфина ↓ 11% Клиническая значимость налоксон Cmin бупренорфина ↔ увеличения параметров 8 мг/2 мг–16 мг/4 мг Cmax бупренорфина ↓ 8% фармакокинетики 1 раз в сутки AUC норбупренорфина ↑ 46% норбупренорфина не Cmin норбупренорфина ↑ 71% установлена. При совместном Cmax норбупренорфина ↑ 36% применении с комбинацией AUC налоксона ↔ дарунавир/ритонавир Cmin налоксона Н/О коррекция дозы Cmax налоксона ↔ бупренорфина может не потребоваться, тем не менее, рекомендуется тщательный клинический мониторинг на предмет симптомов опиатной токсичности. Фентанил, оксикодон, Совместное применение При совместном применении трамадол комбинации комбинации дарунавир/ритонавир с дарунавир/ритонавир с фентанилом, оксикодоном или фентанилом, оксикодоном и трамадолом может повысить трамадолом рекомендуется концентрацию этих анальгетиков клинический мониторинг. (ингибирование изоферментов CYP2D6 и/или CYP3A4). 34 ЭСТРОГЕН-СОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Этинилэстрадиол AUC этинилэстрадиола ↓ 44% Если эстрогенсодержащие Норэтиндрон Cmin этинилэстрадиола ↓ 62% контрацептивы применяются 35 мкг/1 мг 1 раз в Cmax этинилэстрадиола ↓ 32% в сочетании с комбинацией сутки AUC норэтиндрона ↓ 14% дарунавир/ритонавир, Cmin норэтиндрона ↓ 30% рекомендуется Cmax норэтиндрона ↔ использование Дроспиренон Влияние комбинации альтернативных или Этинилэстрадиол дарунавир/ритонавир на дополнительных средств (3 мг/0,02 мг 1 раз в концентрацию дроспиренона не контрацепции. За сутки) изучено. пациентками, получающими эстрогены в качестве гормонозаместительной терапии, необходимо наблюдать на предмет симптомов эстрогеновой недостаточности. При совместном применении комбинации дарунавир/ритонавир с дроспиренон-содержащими препаратами рекомендуется клинический мониторинг в связи с риском развития гиперкалиемии. АНТАГОНИСТЫ ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ Налогексол Не изучалось. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и налогексола противопоказано. ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5 ТИПА (ФДЭ-5) Для лечения В исследовании взаимодействия# Применение аванафила в эректильной сопоставимые системные сочетании с комбинацией дисфункции концентрации силденафила дарунавир/ритонавир Аванафил наблюдались после противопоказано. Другие Силденафил однократного приема ингибиторы ФДЭ-5 для Тадалафил силденафила в дозе 100 мг в виде лечения эректильной Варденафил монотерапии и в дозе 25 мг в дисфункции в сочетании с сочетании с комбинацией комбинацией дарунавир/ритонавир. дарунавир/ритонавир следует применять с осторожностью. Если показано совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир с силденафилом, варденафилом или тадалафилом, рекомендуется прием силденафила в разовой дозе не выше 25 мг за 48 часов, варденафила в разовой дозе не выше 2,5 мг 35 за 72 часа или тадалафила в разовой дозе не выше 10 мг за 72 часа. Для лечения легочной Не изучалось. Совместное Безопасная и эффективная артериальной применение силденафила или доза силденафила для гипертензии тадалафила в качестве лечения легочной Силденафил препаратов для лечения легочной артериальной гипертензии Тадалафил артериальной гипертензии и при применении в сочетании комбинации с комбинацией дарунавир/ритонавир может дарунавир/ритонавир не приводить к повышению установлена. Потенциально концентрации силденафила или возможно увеличение тадалафила в плазме. связанных с силденафилом (Ингибирование фермента нежелательных явлений CYP3A4). (включая зрительные расстройства, гипотензию. длительную эрекцию и синкопальное состояние). Таким образом, совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано. Совместное применение тадалафила для лечения легочной артериальной гипертензии с комбинацией дарунавир/ритонавир не рекомендуется. ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ Омепразол # AUC дарунавира ↔ Комбинацию 20 мг 1 раз в сутки # Cmin дарунавира ↔ дарунавир/ритонавир можно # Сmах дарунавира ↔ применять в сочетании с ингибиторами протонной помпы без коррекции дозы. СЕДАТИВНЫЕ/СНОТВОРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ Буспирон Не изучалось. При совместном применении Клоразепат Седативные/снотворные комбинации Диазепам препараты в значительном дарунавир/ритонавир с этими Эстазолам объеме метаболизируются седативными/снотворными Флуразепам изоферментом CYP3A4. средствами рекомендуется Мидазолам Совместное применение с клинический мониторинг, (парентерально) комбинацией кроме того, следует решить Золпидем дарунавир/ритонавир может вопрос о снижении дозы этих вызвать значительное препаратов. повышение концентрации этих препаратов. При совместном применении Если мидазолам мидазолама парентерально с парентерально будет 36 комбинацией дарунавир/ применяться в сочетании с ритонавир возможно комбинацией значительное повышение дарунавир/ритонавир, концентрации этого лечение необходимо бензодиазепина. Данные по начинать в условиях совместному применению отделения интенсивной мидазолама парентерально с терапии (ОИТ) или в другими ингибиторами протеазы аналогичных условиях, в указывают на возможность которых может быть повышения концентрации обеспечен тщательный мидазолама в плазме в 3–4 раза. мониторинг и надлежащая терапия в случае угнетения дыхательного центра и/или длительной седации. Следует решить вопрос о коррекции дозы мидазолама, в особенности в случае применения этого препарата более чем однократно. Мидазолам Применение комбинации (перорально) дарунавир/ритонавир с Триазолам триазоламом или мидазоламом перорально противопоказано. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ТЕРАПИИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННОЙ ЭЯКУЛЯЦИИ Дапоксетин Нет данных. Совместное применение комбинации дарунавир/ритонавир и дапоксетина противопоказано. ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ УЧАЩЕННОГО МОЧЕИСПУСКАНИЯ И НЕДЕРЖАНИЯ МОЧИ Фезотеродин Нет данных. Следует соблюдать Солифенацин осторожность при применении комбинации дарунавир/ритонавир с указанными препаратами. Необходимо соблюдение за побочными реакциями, связанными с фезотеродином и солифенацином, возможно потребуется снижение дозы указанных препаратов. # Исследования проводились с дозами дарунавира ниже рекомендованных или с другим режимом дозирования. ⁂ Эффективность и безопасность препарата ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® с ритонавиром 100 мг и любыми другими ингибиторами ВИЧ (например, фосампренавиром, нелфинавиром и типранавиром) у ВИЧ-инфицированных пациентов не установлена. 37 Согласно текущим рекомендациям по лечению, терапия, включающая 2 ингибитора протеазы, как правило, не рекомендуется. ¶ Исследование проводилось с использованием тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг 1 раз в сутки.

Беременность Полноценных исследований у беременных женщин по оценке влияния дарунавира на исход беременности не проводилось. Исследования на животных не выявили у дарунавира токсической активности или негативного влияния на репродуктивную функцию и 8 фертильность. В исследованиях у крыс дарунавир не оказывал влияния на способность к размножению и фертильность. Для наблюдения за влиянием на плод и организм матери создан Регистр случаев приема антиретровирусных препаратов во время беременности (www.apregistry.com). Данный регистр является добровольным проспективным наблюдательным исследованием с целью сбора и оценки данных о влиянии приема антиретровирусных препаратов на исход беременности. Данные о применении дарунавира в первом триместре беременности достаточны для оценки его влияния на увеличение риска появления врожденных дефектов плода. К настоящему времени показано, что дарунавир не увеличивает риск возникновения врожденных дефектов плода. Комбинация дарунавир/ритонавир при совместном приеме с базовой терапией оценивалась в клиническом исследовании с участием 36 беременных женщин во время второго и третьего триместров беременности. Фармакокинетические данные показали, что концентрации дарунавира и ритонавира во время беременности были ниже, чем в послеродовом периоде (6–12 недель). Вирусологический ответ сохранялся в обеих группах на протяжении всего исследования. Отсутствовала вертикальная передача вируса от матери к младенцу у 31 пациентки, принимавших антиретровирусную терапию вплоть до родоразрешения. Комбинация дарунавир/ритонавир хорошо переносилась при приеме во время беременности и в послеродовой период. Профиль безопасности в данном исследовании был сопоставим с таковым у взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ и принимающих комбинацию дарунавир/ритонавир. Комбинацию дарунавир/ритонавир можно назначать беременным женщинам только в тех случаях, когда ожидаемая польза ее применения для будущей матери перевешивает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания Неизвестно, способен ли дарунавир проникать в грудное молоко. Исследования на крысах показали, что препарат проникает в молоко. Учитывая возможность передачи ВИЧ с грудным молоком, а также риск серьезных побочных эффектов у грудных детей, связанный с воздействием на них дарунавира, ВИЧ-инфицированные женщины, получающие препарат ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК®, должны воздерживаться от грудного вскармливания. Фертильность В исследованиях на крысах не было выявлено влияния на фертильность. 9 Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путем. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности. На фоне терапии препаратом необходимо проводить регулярную оценку вирусологического ответа. В случае отсутствия или потери вирусологического ответа необходимо провести исследование на наличие резистентности. Дарунавир преимущественно связывается с альфа-1-кислым гликопротеином плазмы. Степень связывания зависит от концентрации свободного альфа-1-кислого гликопротеина. Таким образом, нельзя исключать влияние препаратов с большим сродством к альфа-1- кислому гликопротеину плазмы на концентрацию свободного дарунавира. Пациенты, ранее получавшие лечение – прием препарата 1 раз в сутки Комбинация дарунавир/ритонавир не должна применяться с частотой 1 раз в сутки у пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы и имеющих, по крайней мере, одну мутацию, вызывающую резистентность к дарунавиру (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54М, I54L, Т74Р, L76V, I84V и L89V) или с плазменным уровнем РНК ВИЧ-1 ≥ 100 000 копий/мл и количеством CD4+ клеток <100 × 106/л. Применение комбинации дарунавир/ритонавир совместно с оптимизированной базовой терапией (ОБТ), включающей 2 и более препарата класса НИОТ, не изучалось у таких пациентов. Данные о применении у пациентов с ВИЧ-1 других групп, за исключением группы B, ограничены. Пожилые пациенты Информация о лечении комбинацией дарунавир/ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов препаратом ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК®, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию. Абсолютная биодоступность после разового приема 600 мг дарунавира составила примерно 37% и увеличилась примерно до 82% после приема дарунавира в комбинации со 38 100 мг ритонавира два раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после приема одной дозы этого препарата (600 мг) в комбинации со 100 мг ритонавира два раза в сутки. Таким образом, препарат ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя. Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать. Беременность Препарат ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® следует использовать во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. При совместном применении с препаратами, которые могут привести к снижению концентрации дарунавира у беременных женщин, следует соблюдать осторожность. Кожные реакции тяжелой степени У 0,4% пациентов при приеме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжелой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печеночных трансаминаз. DRESS синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (<0,1%). В пострегистрационном периоде сообщалось о развитии токсического эпидермального некролиза и острого генерализованного экзантематозного пустулеза. При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжелой степени (сыпь тяжелого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией и др.) прием препарата ДАРУНАВИР-НАНОЛЕК® необходимо немедленно прекратить. Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию и принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир/ритонавир по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир/ритонавир. Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение препарата ДАРУНАВИР- НАНОЛЕК® пациентами с аллергией на сульфонамиды должно производиться с осторожностью. 39 Пациенты с сопутствующими заболеваниями Пациенты с заболеваниями печени Данные по применению комбинации дарунавир/ритонавир у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Прием комбинации дарунавир/ритонавир противопоказан у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда-Пью). Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекции дозы пациентам с легким и умеренной степени нарушением функции печени (класс А и В по Чайлд-Пью) не требуется. Необходимо применение с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести. Гепатотоксичность При применении комбинации дарунавир/ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных препаратов (например, острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5% пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавир/ритонавир. У пациентов с нарушениями функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом В или С, имеется повышенный риск развития тяжелых побочных эффектов со стороны печени. Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавир/ритонавир и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности ACT/AЛT у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или у пациентов, у которых наблюдалась повышенная активность трансаминаз перед началом терапии и, особенно, в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в том числе клинически значимое увеличение активности печеночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча темного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир/ритонавир. Пациенты с заболеваниями почек Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается. Дарунавир 40 и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенной роли в выведении этих препаратов из организма. Пациенты с гемофилией Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типов А и В, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свертывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинно-следственной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у пациентов с гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Пациентов с гемофилией, получающих комбинацию дарунавир/ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений. Сахарный диабет/гипергликемия У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжелой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии. Вес и метаболические параметры У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, может наблюдаться увеличение массы тела, а также повышение уровня липидов и глюкозы крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. В некоторых случаях было доказано, что повышение уровня липидов крови связано с последствиями лечения, однако, не было доказано, что увеличение массы тела как-то связано с проведением антиретровирусной терапии. Для мониторинга уровня липидов и глюкозы крови необходимо следовать соответствующим рекомендациям по лечению пациентов с ВИЧ- инфекцией. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими препаратами. Остеонекроз Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидных гормонов, употребление алкоголя, тяжелая степень иммуносупрессии, повышенный индекс массы тела), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или у пациентов, длительное время получающих 41 комбинированную антиретровирусную терапию. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей в суставах, скованности в суставах или затруднения движений. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьезным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести цигомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также отмечались при возникновении синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьироваться, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2D6, а также ингибиторами Р-гликопротеина. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир и других препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6 и переносятся Р-гликопротеином, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты. Дарунавир и ритонавир метаболизируются изоферментом CYP3A4. Одновременный прием препаратов, индуцирующих активность CYP3A4, может увеличить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Прием препаратов, ингибирующих CYP3A4, может уменьшить клиренс дарунавира и ритонавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме. Одновременное использование комбинации дарунавир/ритонавир с комбинацией лопинавир/ритонавир, рифампицином и растительными препаратами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), противопоказано. 42 Использование эфавиренза совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в сутки может приводить к достижению недостаточного значения Cmin дарунавира. Если эфавиренз необходимо использовать совместно с комбинацией дарунавир/ритонавир, то целесообразно применять комбинацию дарунавир/ритонавир 600 мг/100 мг 2 раза в сутки. У пациентов, получавших терапию колхицином и мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, отмечались жизнеугрожающие и смертельные лекарственные взаимодействия.

Наименование компонентов Для препарата с Для препарата с дозировкой 400 мг дозировкой 600 мг Действующее вещество: Дарунавир 400,00 600,00 Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая 336,96 505,44 (VIVAPUR® 102) Кросповидон (коллидон CL) 40,00 60,00 Кремния диоксид коллоидный (аэросил) 16,00 24,00 Магния стеарат 7,04 10,56 Состав пленочной оболочки: Опадрай белый 03F280030 24,00 36,00 (OPADRY® 03F280030 White) − гипромеллоза 65 % 65 % − макрогол 13 % 13 % − тальк 2% 2% − титана диоксид 20 % 20 % Описание: Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета; на поперечном разрезе белого или почти белого цвета.