ДОРИПЕНЕМ ВЕЛФАРМ

Препарат ДОРИПЕНЕМ ВЕЛФАРМ показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет. • Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к дорипенему микроорганизмами:  внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);  осложненные интраабдоминальные инфекции; 5  осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.

 Гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к β-лактамным антибиотикам.  Детский возраст до 18 лет.

Внутривенно. Режим дозирования Ниже в таблице показан рекомендуемый способ применения и дозы дорипенема. Инфекции Доза Частота Время инфузии Длительность инфузий (ч) терапии** Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая связанную с 500 мг или каждые 8 ч 1 или 4 ч* 7–14 дней** искусственной вентиляцией 1000 мг легких (ИВЛ) Осложненные интраабдоминальные инфекции 500 мг каждые 8 ч 1 5–14 дней** Осложненные инфекции мочевыделительной системы, 500 мг каждые 8 ч 1 10 дней** включая пиелонефрит Примечания: • – Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг в течение 1 ч. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч. Для лечения пациентов с повышенным клиренсом креатинина (СrСl) ≥150 мл/мин или (и) 6 с инфекциями, вызванными грамотрицательными неферментирующими бактериями (например, Pseudomonas spp. или Acinetobacter spp.) рекомендуются инфузии с дозировкой 1000 мг в течение 4 ч. Для лечения пациентов со средней степенью почечной недостаточности рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 8 ч, для лечения пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 12 ч. ** – Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум 3-дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы). • У пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней. Обычная продолжительность лечения пациентов, страдающих нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИBЛ), составляет от 7 до 14 дней, и должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента на лечение. По данным исследования Ⅲ фазы не удалось доказать, что 7-дневный курс терапии дорипенемом (1 г в виде 4-часовых инфузий каждые 8 ч) не уступает по своей эффективности 10-дневному курсу имипенема+циластатина (по 1 г в виде 1-часовых инфузий каждые 8 ч) при лечении пациентов с пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией легких. На основании результатов данного исследования специалистам в области здравоохранения следует рассмотреть вопрос об установлении длительности лечения пациентов с ИВЛ-ассоциированной пневмонией более 7 дней. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется. Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции дозы. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч. 7 Для пациентов с рекомендуемой дозой 1000 мг каждые 8 ч, в виде 4-часовой инфузии, доза должна быть также скорректирована: при средней степени почечной недостаточности • 500 мг каждые 8 ч, при тяжелой степени почечной недостаточности – 500 мг каждые 12 ч. Пациенты с нарушение функции печени У таких пациентов не требуется коррекции дозы. Пациенты, находящиеся на диализе Рекомендации по дозированию дорипенема у пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, приведены в таблице. Длительная Оцененный Доза Частота Время Достижение 1,2 заместительная CrCl введения инфузии целевого почечная (мл/мин) показателя терапия (минимальная ингибирующая концентрация, МИК) Продолжительная вено-венозная <30 мл/мин 250 мг каждые 12 ч 4ч <1 мкг/мл гемофильтрация Продолжительная вено-венозная <5 мл/мин 250 мг каждые 12 ч 4ч <1 мкг/мл гемодиафильтрация Продолжительная вено-венозная 5–30 мл/мин 500 мг каждые 12 ч 4ч <1 мкг/мл гемодиафильтрация Примечания: 1 У пациентов с острой почечной недостаточностью и находящихся на длительной заместительной почечной терапии рекомендуемое время инфузии составляет 4 ч, учитывая возможность повышения экстраренального клиренса карбапенемов у пациентов с острой почечной недостаточностью. 2 У пациентов с хроническим нарушением функции почек и находящихся на длительной заместительной почечной терапии возможно проведение 1- или 4-часовой инфузии. Согласно данным ФК/ФД, инфузия в течение 4 ч может быть более предпочтительной для того, чтобы максимизировать процентное время в течение интервала дозирования, когда концентрация дорипенема в плазме превышает минимальную ингибирующую концентрацию (%Т >МИК). Рекомендации по дозированию при МИК >1 мг/мл не были установлены для длительной почечной заместительной терапии из-за возможного накопления дорипенема и метаболита дорипенем-М-1. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, из-за ограниченных клинических данных и возможного 8 повышения системной экспозиции дорипенем-М-1 метаболита. В настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на других видах диализа. Инструкции по приготовлению раствора и обращению с ним Приготовление дозы 500 мг раствора для инфузий: С использованием флаконов, содержащих 250 мг дорипенема:  Для приготовления дозы 500 мг необходимо использовать содержимое 2 флаконов по 250 мг.  В каждый флакон добавляют 5 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида.  Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).  Готовую суспензию (10 мл) при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения. С использованием флаконов, содержащих 500 мг дорипенема:  Во флакон добавляют 10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида.  Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).  Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения. Приготовление дозы 250 мг раствора для инфузий (для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности): С использованием флаконов, содержащих 250 мг дорипенема:  Во флакон добавляют 5 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида.  Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).  Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет, содержащий 50 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения. 9 С использованием флаконов, содержащих 500 мг дорипенема:  Во флакон добавляют 10 мл стерильной воды для инъекций или 0,9 % раствора натрия хлорида.  Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).  Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы, и аккуратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфузионного пакета и выбрасывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).

Резюме нежелательных реакций Нежелательные реакции представлены в соответствии с поражением органов и систем органов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Частота возникновения определялась в соответствии со следующими категориями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Инфекции и инвазии: часто – кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальный кандидоз. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто* – нейтропения, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто – реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции); очень редко* – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; частота неизвестна** – судороги. Нарушения со стороны сосудов: часто – флебит. Желудочно-кишечные нарушения: часто – тошнота, диарея; нечасто – псевдомембранозный колит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто –повышение активности печеночных ферментов. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – зуд, сыпь. Примечания: • Период пострегистрационного применения. 11 ** Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациентов, получающих дорипенем, и поэтому невозможно установить их относительную частоту.

С пробенецидом Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75 % и период полувыведения из плазмы на 53 %. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенецид и дорипенем. Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем, судя по результатам исследований in vitro, не обладает способностью индуцировать активность ферментов. С вальпроевой кислотой У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического значения (AUC вальпроевой кислоты быстро снижалась на 63 %), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения. 12 Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами и растворами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, 5 % раствора декстрозы и воды для инъекций.

Беременность Имеются ограниченные клинические данные о применении дорипенема у беременных женщин. Потенциальный риск для плода неизвестен. При беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Период грудного вскармливания При необходимости применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание. Особые указания У пациентов, получающих β-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том, наблюдались ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на β-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение глюкокортикостероидов и прессорных аминов (эпинефрин), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, внутривенное введение жидкостей, а также, при необходимости, антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей. Во время терапии карбапенемами, включая дорипенем, сообщалось о случаях развития судорог (см. раздел «Побочное действие»). В клинических исследованиях дорипенема судороги чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС) (например, инсульт или судорожные припадки в анамнезе), нарушениями функции почек и при использовании доз, превышавших 500 мг. Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может появляться как на фоне длительного применения, так и через 2–3 недели после прекращения лечения; проявляется диареей, лейкоцитозом, лихорадкой, болями в животе (иногда сопровождающимися выделением с каловыми массами крови и слизи). При возникновении этих явлений в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина внутрь или метронидазола. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника. Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов. Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование. Необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и 13 определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов. Длительная заместительная почечная терапия Экспозиция метаболита дорипенем-М-1 у пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, может быть понижена до уровня, для которого нет данных о безопасности применения препарата in vivo. Данный метаболит не проявляет микробиологической активности, и другие возможные фармакологические эффекты неизвестны. Поэтому для пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, рекомендуется тщательный мониторинг нежелательных реакций. ИВЛ-ассоциированная пневмония Исследование с участием пациентов, госпитализированных в течение не менее 5 дней, у которых диагностирована ИВЛ-ассоциированная пневмония, не подтвердило эффективности 7-дневных курсов дорипенема (по 1 г в виде 4 часовых инфузий каждые 8 ч) по сравнению с 10-дневными курсами имипенема+циластатина (по 1 г в виде 1-часовых инфузий каждые 8 ч). Обычная продолжительность лечения пациентов с внутрибольничной пневмонией, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, составляет 7–14 дней и определяется степенью тяжести заболевания, локализацией инфекции и клиническим ответом пациента на лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

1 флакон содержит: Действующее вещество: Дорипенема моногидрат 260,7 мг 521,4 мг (в пересчете на дорипенем) 250,0 мг 500,0 мг Описание: кристаллический порошок от белого до почти белого или слегка желтоватого цвета. Восстановленный раствор: при растворении содержимого флакона в 10 мл воды для инъекций образуется однородная суспензия белого или почти белого цвета, свободно проходящая в шприц через иглу 0,8×40 мм.