Финголимод-натив

Препарат Финголимод-натив показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 10 лет:  ремиттирующий рассеянный склероз (РРС) – для уменьшения частоты клинических обострений болезни и снижения риска прогрессирования нетрудоспособности.

• Гиперчувствительность к финголимоду и/или к любому другому компоненту препарата. • Выявленный иммунодефицитный синдром. • Повышенный риск оппортунистических инфекций, в том числе у иммунокомпрометированных пациентов (в том числе, получающих иммуносупрессивную терапию в настоящее время или иммунокомпрометированных за счет предшествующей терапии). • Тяжелая инфекция в активной фазе, активная хроническая инфекция (гепатит, туберкулез). • Выявленные злокачественные новообразования в активной фазе. • Нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд- Пью). • Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт/транзиторная ишемическая атака (ТИА), декомпенсированная сердечная недостаточность (требующая 6 госпитализации), сердечная недостаточность III–IV класса по NYHA (New York Heart Association) за последние 6 месяцев. • Тяжелая сердечная аритмия, требующая антиаритмическую терапию препаратами Iа или III класса. • Атриовентрикулярная блокада (АВ-блокада) типа Мобитц II 2 степени, АВ-блокада 3 степени, синдром слабости синусового узла – при отсутствии кардиостимулятора. • Исходный интервал QTс ≥500 мс. • Беременность и период грудного вскармливания. • Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (препарат содержит лактулозу). Эффективность и безопасность применения финголимода у детей до 10 лет не установлены. Меры предосторожности при применении Брадиаритмия В начале применения финголимода отмечается преходящее снижение ЧСС, которое может сопровождаться задержкой атриовентрикулярного проведения, включая отдельные случаи преходящей полной АВ-блокады, разрешающейся спонтанно. ЧСС начинает снижаться в течение 1 ч после первого приема препарата, а максимальное снижение отмечается примерно через 6 ч. Этот последозовый эффект сохраняется на протяжении последующих дней, хотя, как правило, в более легкой степени; в течение последующих недель он обычно сходит на нет. При продолжении лечения средняя ЧСС возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца. Однако у отдельных пациентов ЧСС к концу первого месяца может не вернуться к исходному уровню. Нарушения проводимости, как правило, были преходящими и не проявлялись клинически. Обычно они не требовали лечения и разрешались в течение первых 24 ч на фоне применения препарата. При необходимости ЧСС, сниженная в результате применения финголимода, может быть повышена за счет парентерального применения атропина или изопреналина. Всем пациентам следует провести электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление (АД) до начала приема препарата и через 6 ч после приема первой дозы. Всех пациентов необходимо наблюдать в течение 6 ч на предмет признаков и симптомов брадикардии, измеряя ЧСС и АД каждый час. В течение этого 6-часового периода рекомендуется проводить непрерывный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг. При развитии симптомов брадиаритмии на фоне терапии препаратом Финголимод-натив необходимо начать соответствующие мероприятия, обеспечить наблюдение пациента вплоть до купирования данного состояния. При необходимости лекарственной терапии в период мониторинга после приема первой дозы необходимо продлить наблюдение, по 7 меньшей мере, до утра следующего дня, и повторить обследование, аналогичное наблюдению после приема первой дозы, после приема второй дозы препарата Финголимод-натив. Если через 6 ч после приема первой дозы ЧСС находится на минимальном уровне (указывая на то, что фармакодинамический эффект на сердце, возможно, еще не проявился в максимальной степени), наблюдение следует продлить еще, по крайней мере, на 2 ч или до тех пор, пока ЧСС вновь не повысится. Кроме того, если ЧСС через 6 ч после приема препарата составляет <45 уд/мин у взрослых, или <55 уд/мин у детей старше 12 лет, или <60 уд/мин у детей от 10 до 12 лет, или при впервые возникшей АВ-блокаде 2 степени или выше по данным ЭКГ через 6 ч после приема препарата, или если интервал QTc по ЭКГ составляет ≥500 мс, следует проводить дополнительное наблюдение (по крайней мере, до следующего утра или до тех пор, пока нарушения не разрешатся). АВ-блокада 3-й степени, когда бы она ни возникла, также требует проведения продленного мониторинга (по крайней мере, до следующего утра). У пациентов, получавших лечение финголимодом, зарегистрированы очень редкие случаи инверсии зубца Т на ЭКГ. В случае выявления инверсии зубца Т необходимо исключить наличие других признаков ишемии миокарда. При подозрении на ишемию миокарда рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу. В связи с риском развития серьезных нарушений ритма сердца препарат Финголимод-натив не следует применять у пациентов с синоатриальной блокадой, симптоматической брадикардией или повторными эпизодами синкопальных состояний в анамнезе, с существенным удлинением интервала QT (женский пол: QTc >470 мс (старше 18 лет), QTc >460 мс (10–18 лет); мужской пол: QTc >450 мс (старше 10 лет)). Поскольку переносимость выраженной брадикардии может быть снижена у пациентов с остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым синдромом апноэ во сне, препарат Финголимод-натив не следует применять у таких пациентов. У таких пациентов применение препарата возможно только в случае, если предполагаемая польза превышает потенциальный риск. При необходимости применения препарата у пациентов данной категории следует провести консультацию кардиолога перед началом терапии для выбора оптимального мониторинга сердечной деятельности, по крайней мере, до утра следующего дня. Применение препарата Финголимод-натив у пациентов с аритмиями, требующими лечения антиаритмическими препаратами класса Iа (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол), не изучалось. На фоне применения антиаритмических препаратов класса Iа или класса III у пациентов с брадикардией отмечались случаи пируэтной тахикардии. Поскольку в начале применения препарата Финголимод-натив ® отмечается 8 снижение ЧСС, препарат Финголимод-натив вместе с данными лекарственными препаратами применять не следует. Опыт применения финголимода у пациентов, получающих сопутствующую терапию бета-адреноблокаторами, антагонистами кальциевых каналов, снижающими ЧСС (такими как верапамил или дилтиазем), или другими препаратами, способными снижать ЧСС (например, ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале применения препарата Финголимод-натив ЧСС также снижается, применение названных препаратов в начале лечения препаратом Финголимод-натив может привести к тяжелой брадикардии и АВ-блокаде. В связи с потенциальным дополнительным влиянием на ЧСС препарат Финголимод-натив не следует начинать применять у пациентов, которые одновременно принимают данные препараты. Применение препарата Финголимод-натив у таких пациентов следует рассматривать лишь в случае, если предполагаемая польза перевешивает потенциальные риски. Если рассматривается вопрос о применении препарата, то до начала его применения следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно перевода пациента на лекарственные препараты, не снижающие ЧСС. Если отмена препарата, снижающего ЧСС, невозможна, следует обратиться за консультацией к кардиологу относительно определения надлежащего наблюдения после приема первой дозы; рекомендуется продленное наблюдение, по крайней мере, до следующего утра. При возобновлении терапии препаратом Финголимод-натив влияние на ЧСС и атриовентрикулярную проводимость может проявиться вновь в зависимости от длительности предшествующей терапии и времени прерывания терапии. Наблюдение, как и после приема первой дозы, необходимо в случае прерывания терапии:  на 1 день и более в течение первых 2-х недель терапии;  более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;  более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы. Интервал QT При применении финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг после достижения равновесного состояния, но, когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие, отмечалось удлинение интервала QTcI (скорректированный интервал QT по частоте пульса на основе данных конкретного пациента) по сравнению с изначальным показателем до верхней границы 90 % ДИ ≤13,0 мс. Не выявлено зависимости возникновения удлинения интервала QTcI от дозы препарата и длительности терапии. Повышенной частоты случаев отклонения длины интервала QTcI от нормы (оцениваемых по абсолютным или процентным 9 изменениям относительно исходных значений) на фоне применения финголимода не обнаружено. Клиническое значение полученных данных неизвестно. В исследованиях при PC клинически значимых эффектов на длину интервала QTc не отмечалось, однако пациенты с риском удлинения интервала QT в клинические исследования (КИ) не включались. У пациентов со значимыми факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT, следует избегать применения лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QTc. Иммуносупрессивное действие Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, в результате чего у пациентов возрастает риск инфекций (в том числе оппортунистических инфекций, которые могут приводить к смерти) и риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в особенности кожных. Следует тщательно наблюдать пациента, особенно при наличии сопутствующих заболеваний или факторов риска, например, предшествующей иммуносупрессивной терапии. При подозрении на подобный риск врачу следует в индивидуальном порядке рассмотреть вопрос об отмене терапии. Инфекции Ключевым фармакодинамическим эффектом препарата является дозозависимое снижение количества лимфоцитов в периферической крови до 20–30 % от их исходного количества, обусловленное обратимым перераспределением лимфоцитов в лимфоидных тканях. Перед началом терапии препаратом Финголимод-натив следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного на протяжении последних 6 месяцев, предшествующих началу терапии, или после отмены предшествующей терапии. Общеклинический анализ крови также рекомендуется периодически проводить во время терапии, через 3 месяца и затем, по крайней мере, 1 раз в год, а также при наличии признаков инфекции. При подтвержденном абсолютном количестве лимфоцитов <0,2×109/л, препарат следует отменить до тех пор, пока данный показатель не восстановится, так как в КИ у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов <0,2×109/л терапию финголимодом прекращали. У пациентов с тяжелым активным инфекционным заболеванием необходимо отложить начало лечения препаратом Финголимод-натив до разрешения данного состояния. Серьезные, опасные для жизни, а иногда и смертельные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, имели место в любое время во время лечения финголимодом. При возникновении герпетического 10 энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить терапию препаратом Финголимод-натив и назначить соответствующее лечение соответствующей инфекции. До начала применения препарата Финголимод-натив у пациентов следует оценить иммунитет к ветряной оспе. Пациентов, не имеющих в анамнезе документально подтвержденных данных о перенесенной ветряной оспе или полного курса вакцинации против вируса Varicella zoster virus (VZV), до начала терапии следует обследовать для выявления антител к VZV. В случае отсутствия антител к вирусу VZV следует провести полный курс вакцинации до начала терапии препаратом. При этом начало лечения препаратом Финголимод-натив следует отложить минимум на 1 месяц для развития полного иммунного ответа на вакцинацию. В результате воздействия препарата Финголимод-натив на иммунную систему может увеличиваться риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Во время лечения препаратом Финголимод-натив у пациентов с симптомами инфекционного процесса необходимо проводить эффективные диагностические и терапевтические мероприятия. При оценке состояния пациента с подозрением на инфекцию, которая может оказаться серьезной, следует рассмотреть вопрос о его направлении к врачу, имеющему опыт лечения инфекций. Пациентов, получающих препарат Финголимод-натив, необходимо предупреждать о том, чтобы в случае появления симптомов инфекции во время лечения, они сообщали о них своему врачу. При развитии серьезных инфекций необходимо рассмотреть вопрос о временной отмене препарата Финголимод-натив. Возобновлять лечение препаратом Финголимод-натив следует только после оценки соотношения пользы и риска. В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития криптококкового менингита (грибковая инфекция), иногда с летальным исходом, после 2–3 лет лечения финголимодом, однако точная связь с длительностью терапии не установлена. При развитии симптомов, позволяющих заподозрить развитие данного состояния (например, головной боли, сопровождающейся психическими нарушениями, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменение личности), следует незамедлительно провести соответствующие диагностические мероприятия. При подтверждении диагноза следует временно отменить финголимод и начать соответствующее лечение. Если терапию финголимодом требуется возобновить, следует провести консультацию с врачами разных специальностей (в частности, со специалистом по инфекционным болезням). В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ – оппортунистическое инфекционное заболевание, вызванное JC-вирусом, с возможным летальным исходом или тяжелой 11 инвалидизацией. Случаи ПМЛ были отмечены примерно через 2–3 года применения финголимода в качестве монотерапии у пациентов, ранее не получавших натализумаб. Несмотря на повышение предполагаемого риска на фоне совокупного количества принятого со временем препарата, взаимосвязь с длительностью терапии в точности неизвестна. Получены также дополнительные сообщения о развитии ПМЛ у пациентов, ранее получавших терапию натализумабом, для которого уже известна связь с ПМЛ. Развитие ПМЛ возможно только при инфицировании JC-вирусом. При проведении анализа на наличие JC-вируса необходимо учитывать, что влияние лимфопении на точность результатов тестирования на наличие антител к JC-вирусу у пациентов, получавших финголимод, не изучалось. Стоит отметить также, что отрицательный результат анализа на наличие JC-вируса не исключает возможности инфицирования JC-вирусом в последующем. Перед применением финголимода необходимо, как правило, не ранее, чем за 3 месяца до начала терапии, провести МРТ. При проведении плановых МРТ-исследований (частота которых определяется национальными рекомендациями), частота которых определяется стандартами диагностики и контроля течения PC, следует сохранять настороженность в отношении данных, которые позволяют заподозрить ПМЛ. Таким образом, проведение МРТ можно рассматривать как элемент повышенной настороженности у пациентов с высоким риском развития ПМЛ. При подозрении на ПМЛ следует немедленно провести диагностическую МРТ и приостановить лечение препаратом Финголимод-натив ® до исключения диагноза ПМЛ. Изменения на МРТ, характерные для ПМЛ, могут проявляться раньше клинических признаков или симптомов. У пациентов, получавших лекарственные препараты по поводу РС, для которых установлена связь с ПМЛ, включая финголимод, наблюдались случаи ПМЛ, диагностированные на основании данных МРТ, а также на основании выявления ДНК JC-вируса в цереброспинальной жидкости при отсутствии клинических признаков или симптомов, характерных для ПМЛ. Выведение финголимода после прекращения лечения может происходить в течение 2 месяцев, поэтому в этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода. В пострегистрационном периоде применения финголимода наблюдались случаи инфицирования вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папиллому, дисплазию, 12 бородавки и ВПЧ-ассоциированный рак. В связи с тем, что финголимод обладает иммуносупрессивным действием, перед началом терапии препаратом Финголимод-натив ®, необходимо рассмотреть вопрос о вакцинации против ВПЧ с учетом рекомендаций по вакцинации. Также рекомендуется проводить онкологический скрининг, включая мазок по Папаниколау, в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи. Макулярный отек Поскольку на фоне терапии финголимодом в рекомендованной дозе у 0,5 % пациентов отмечалось развитие отека макулы с/без клинических симптомов преимущественно в первые 3–4 месяца лечения, рекомендуется проводить офтальмологическое обследование через 3–4 месяца после начала терапии. При выявлении у пациентов нарушений зрения на фоне применения препарата необходимо провести осмотр глазного дна, в том числе макулярной области. У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом отмечается повышенный риск развития макулярного отека. Поскольку применение препарата у пациентов с PC и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось, у пациентов с сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование до начала и во время терапии препаратом Финголимод-натив. Последствия продолжения терапии финголимодом у пациентов с макулярным отеком не изучали. В случае развития отека макулы лечение препаратом Финголимод-натив ® следует прекратить. Риск развития повторного отека макулы при возобновлении терапии препаратом Финголимод-натив не изучался. Решение о возобновлении терапии после разрешения макулярного отека, следует принимать с учетом потенциальной пользы и риска, связанных с применением препарата у конкретного пациента. Нарушение функции печени У пациентов с PC, получавших финголимод, отмечались случаи повышения активности «печеночных» ферментов, в особенности аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT). В КИ повышение активности АЛТ до уровня 3×ВГН (верхняя граница нормы) или выше отмечалось у 8,0 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и лишь у 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Повышение до уровня 5×ВГН отмечалось у 1,8 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. В КИ финголимод отменяли, если активность АЛТ повышалась до уровня >5×ВГН. При возобновлении терапии финголимодом активность «печеночных» аминотрансфераз у некоторых пациентов 13 повышалась снова, что говорит в пользу связи данного явления с применением финголимода. В КИ повышение активности аминотрансфераз могло возникать в любое время в ходе лечения, однако в большинстве случаев оно возникало в первые 12 месяцев. Нормализация активности «печеночных» аминотрансфераз в сыворотке крови происходила приблизительно через 2 месяца после отмены финголимода. Применение финголимода у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) на момент начала терапии не исследовалось. Применение финголимода у таких пациентов противопоказано. Поскольку финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, у пациентов с активным вирусным гепатитом начало терапии следует отложить до разрешения данного состояния. В период пострегистрационного применения финголимода наблюдались случаи развития клинически значимого поражения печени (см. раздел «Побочное действие»). Признаки поражения печени, включая заметное повышение активности «печеночных» ферментов в сыворотке крови и повышения уровня общего билирубина, возникали уже через 10 дней после приема первой дозы, а также были зарегистрированы после длительного применения. Сообщалось о случаях острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени. Рекомендован контроль активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина на протяжении 6 месяцев, предшествующих началу терапии препаратом, периодический контроль во время терапии и в течение 2 месяцев после прекращения приема препарата Финголимод-натив. При отсутствии клинических проявлений поражения печени определение активности «печеночных» трансаминаз рекомендовано проводить в 1, 3, 6, 9 и 12 месяцы лечения и далее периодически. Повышение активности «печеночных» трансаминаз ≥5×ВГН требует более частого исследования «печеночных» ферментов, включая определение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы. При повторном подтверждении данного результата (активность «печеночных» аминотрансфераз >5×ВГН) препарат Финголимод-натив следует отменить и возобновить терапию только после того, как активность «печеночных» аминотрансфераз вернется к норме. Следует наблюдать за пациентами на предмет наличия признаков и симптомов поражения печени. У пациентов, которые сообщают о симптомах, таких как тошнота неизвестной этиологии, рвота, боль в животе, дискомфорт в правом подреберье, вновь выявленная или усиливающаяся повышенная утомляемость, анорексия, желтуха и/или темный цвет мочи, которые могут указывать на поражение печени, необходимо немедленно провести анализ активности «печеночных» трансаминаз и проверить уровень билирубина. При наличии 14 клинических проявлений, сопровождающихся повышением активности АЛТ в 3 раза и уровня общего билирубина в сыворотке крови в 2 раза выше нормы, лечение препаратом Финголимод-натив следует прекратить. Лечение не следует возобновлять до тех пор, пока не будет определена другая причина признаков и симптомов поражения печени. При выявлении значительного поражения печени (например, активность «печеночных» аминотрансфераз >5×ВГН и/или повышение уровня билирубина в сыворотке крови) лечение препаратом следует прекратить. Решение о возобновлении лечения будет зависеть от того, определена ли другая причина поражения печени, а также от соотношения между пользой от возобновления лечения и риском повторного развития нарушения функции печени. Нет данных, указывающих на то, что у пациентов с уже имеющимся заболеванием печени, получающих препарат Финголимод-натив, риск повышения показателей функции печени увеличен. Тем не менее, у пациентов, в анамнезе у которых имеется тяжелое заболевание печени, препарат Финголимод-натив следует применять с осторожностью. Влияние на результаты серологического исследования Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови (путем перераспределения их во вторичных лимфоидных органах), количество лимфоцитов в периферической крови не может быть использовано для оценки количества различных видов лимфоцитов у пациентов, получающих финголимод. У пациентов, получающих финголимод, для определения количества мононуклеаров требуется забор больших объемов крови (вследствие снижения числа циркулирующих лимфоцитов). Влияние на артериальное давление Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией не были включены в дорегистрационные КИ, поэтому в случае применения финголимода у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией требуется соблюдать особую осторожность. В КИ у пациентов с PC среднее повышение систолического давления на фоне применения финголимода в дозе 0,5 мг составило примерно 3 мм рт. ст., а диастолического давления – примерно 1 мм рт. ст.; данный эффект проявлялся примерно через 1 месяц после начала лечения и сохранялся на фоне продолжения лечения. В 2-летнем плацебо-контролируемом исследовании артериальная гипертензия отмечалась в качестве нежелательного явления у 6,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, принимавших плацебо. Во время терапии препаратом Финголимод-натив следует регулярно контролировать АД. Дыхательная система 15 Через 1 месяц после начала применения финголимода отмечалось незначительное и дозозависимое снижение ОФВ1 и диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLCO), в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. У пациентов с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких финголимод следует применять с осторожностью. Синдром обратимой задней энцефалопатии В КИ и пострегистрационных исследованиях отмечены редкие случаи развития синдрома обратимой задней энцефалопатии при применении финголимода в дозе 0,5 мг со следующей симптоматикой: интенсивная головная боль с внезапным началом, тошнота, рвота, нарушение сознания, расстройство зрения и судороги. Состояние, как правило, обратимо, но может ухудшаться, в том числе привести к ишемическому или геморрагическому инсульту. Задержка в постановке диагноза и лечении может вести к стойким неврологическим нарушениям. При подозрении на синдром обратимой задней энцефалопатии прием препарата Финголимод-натив следует прекратить. Ранее проводившееся лечение иммунодепрессантами и препаратами, модифицирующими течение заболевания Исследований по оценке эффективности и безопасности финголимода у пациентов, переведенных на него с терифлуномида, диметилфумарата и алемтузумаба не проводилось. При замене терапии другими препаратами, модифицирующими течение заболевания, на лечение препаратом Финголимод-натив, следует принимать во внимание механизм действия ранее применяемого препарата, а также учитывать период его полувыведения во избежание развития суммарного угнетающего эффекта на иммунную систему. При этом следует учитывать риск реактивации заболевания. Перед началом терапии препаратом Финголимод-натив ® следует получить результат общеклинического анализа крови с лейкоцитарной формулой, выполненного после отмены предшествующей терапии, чтобы убедиться в прекращении ее угнетающего эффекта на иммунную систему (например, цитопении). У пациентов, получавших ранее лечение интерфероном или глатирамера ацетатом, лечение препаратом Финголимод-натив может быть начато непосредственно после прекращения применения вышеуказанных препаратов. Если перевод осуществляется с диметилфумарата, препарат Финголимод-натив ® следует начинать применять лишь после периода вымывания, достаточного для восстановления показателей крови. Как правило, для полного выведения натализумаба требуется 2–3 месяца с момента прекращения терапии. Выведение терифлуномида из плазмы крови медленное и может 16 занимать от нескольких месяцев до 2 лет без проведения процедуры ускоренного выведения. Рекомендуется прибегать к процедуре ускоренного выведения, описанной в инструкции по медицинскому применению терифлуномида. В отсутствие этой процедуры период вымывания должен быть не менее 3,5 месяцев. При переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Финголимод-натив следует соблюдать осторожность и учитывать возможность дополнительного действия на иммунную систему. Алемтузумаб оказывает глубокое и продолжительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая длительность подобного действия неизвестна, применение препарата Финголимод-натив после прекращения терапии алемтузумабом не рекомендовано, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск для конкретного пациента. Решение о длительном применении кортикостероидов в качестве сопутствующих препаратов следует принимать после тщательной оценки. Одновременное применение мощных индукторов изоферментов CYP450 При применении финголимода одновременно с мощными индукторами изоферментов CYP450 следует соблюдать осторожность. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется. Злокачественные новообразования Злокачественные новообразования кожи У пациентов, получавших финголимод, отмечено развитие базальноклеточной карциномы и других новообразований кожи, включая злокачественную меланому, плоскоклеточную карциному, саркому Капоши, карциному из клеток Меркеля. Следует сохранять настороженность в отношении новообразований кожи, а в начале лечения рекомендуется провести медицинское обследование с осмотром кожных покровов. В последующем такое обследование рекомендуется проводить каждые 6–12 месяцев по усмотрению лечащего врача. При обнаружении поражений, вызывающих подозрения, пациента следует направить к дерматологу. Принимая во внимание риск развития злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих финголимод, следует предупредить о необходимости использования средств защиты от УФ-излучения. На фоне применения финголимода пациенты не должны получать фототерапию с использованием УФ-В излучения или фотохимиотерапию PUVA. Лимфомы 17 В КИ и в период пострегистрационного применения финголимода наблюдались случаи развития лимфомы. Описанные случаи были гетерогенными по своей природе, в основном встречалась неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Имели место случаи Т-клеточной лимфомы кожи (грибовидной гранулемы). Возврат активного заболевания (рецидив) после отмены терапии препаратом Финголимод-натив В пострегистрационном периоде отмечались случаи тяжелого обострения заболевания у пациентов, прекративших применять финголимод. Как правило, ухудшение состояния происходило в течение 12 недель, но также были отмечены случаи ухудшения в течение 24 и более недель после отмены терапии препаратом. В связи с этим следует соблюдать осторожность при отмене терапии препаратом Финголимод-натив. Если необходима отмена препарата, пациентов следует наблюдать на предмет развития соответствующих симптомов и признаков и проводить необходимое лечение. Опухолеподобные очаги демиелинизации В пострегистрационном периоде выявлены редкие случаи формирования опухолеподобных очагов демиелинизации, связанных с обострением РС. В случае тяжелого обострения следует провести МРТ для исключения опухолеподобных очагов. Лечащему врачу следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Финголимод-натив индивидуально, принимая во внимание пользу и риски у конкретного пациента. Прекращение лечения финголимодом После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для выведения финголимода из кровотока, такой срок определяется периодом полувыведения препарата. При прекращении приема препарата Финголимод-натив необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего применения препарата, хотя в ряде случаев для полного восстановления требуется значительно больше времени. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приема препарата Финголимод-натив возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом. Осторожность при прекращении терапии финголимодом также следует соблюдать в связи с риском рецидива. Если отмена финголимода необходима, в период после отмены пациентов следует наблюдать на предмет признаков возможного рецидива. Беременность, риск для плода и контрацепция В связи с потенциальным серьезным риском для плода необходимо исключить беременность у женщин, обладающих репродуктивным потенциалом, перед началом 18 приема препарата Финголимод-натив. Медицинскому специалисту следует объяснить риски негативного воздействия препарата на плод. Во время терапии препаратом Финголимод-натив следует избегать наступления беременности и применять эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода терапии и в течение 2 месяцев после прекращения терапии. В случае если беременность наступила во время терапии препаратом Финголимод-натив, то необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата Финголимод-натив, принимая во внимание результаты индивидуальной оценки пользы и рисков как для матери, так и для плода (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания», а также раздел «Меры предосторожности», подраздел «Возврат активного заболевания (рецидив) после отмены терапии препаратом Финголимод-натив»). Дети Перед началом применения препарата Финголимод-натив следует провести все вакцинации, рекомендованные местным календарем прививок.

20 Лечение следует начинать и проводить только под контролем врача, имеющего опыт лечения РС. Дозы Рекомендуемая доза препарата у детей и подростков старше 10 лет с массой тела >40 кг и у взрослых составляет 0,5 мг (1 капсула) внутрь 1 раз в сутки вне зависимости от времени приема пищи. Необходимо наблюдать пациента после применения первой дозы препарата одинаково как при начале лечения препаратом Финголимод-натив, так и после приема первой дозы, в случае прерывания терапии:  на 1 день и более в течение первых 2-х недель терапии;  более чем на 7 дней на 3-й или 4-й неделе лечения;  более чем на 2 недели после того, как лечение продолжалось более месяца. Если лечение прерывается на более короткий промежуток времени, чем указано выше, лечение следует продолжать со следующей запланированной дозы. Прекращение лечения финголимодом (см. раздел «Меры предосторожности при применении») После отмены лечения финголимодом необходим 6-недельный интервал без лечения для того, чтобы финголимод вывелся из кровотока, такой срок определяется периодом полувыведения препарата. При прекращении приема препарата необходимо учитывать, что нормализация количества лимфоцитов происходит через 1–2 месяца после последнего применения препарата Финголимод-натив, хотя в ряде случаев для полного восстановления требуется значительно больше времени. В этот период необходимо сохранять настороженность в отношении развития инфекций. Пациентов следует проинструктировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах инфекции в течение 2 месяцев после отмены финголимода. Поскольку при применении иммунодепрессантов в течение 1–2 месяцев после прекращения приема препарата Финголимод-натив возможно дополнительное угнетающее действие на иммунную систему, необходимо соблюдать осторожность при применении иммунодепрессантов вскоре после прекращения лечения препаратом. Осторожность при прекращении терапии финголимодом также следует соблюдать в связи с риском рецидива. Если отмена препарата Финголимод-натив необходима, в период после отмены пациентов следует наблюдать на предмет признаков возможного рецидива заболевания. В течение 2 месяцев после прекращения терапии препаратом Финголимод-натив следует избегать наступления беременности и применять эффективные методы контрацепции. 21 Лица пожилого возраста У пациентов в возрасте 65 лет и старше препарат Финголимод-натив следует применять с осторожностью ввиду недостатка данных по безопасности и эффективности. Пациенты с почечной недостаточностью В ключевых исследованиях при PC применение финголимода у пациентов с нарушениями функции почек не изучали. На основании данных исследований по клинической фармакологии корректировать дозу препарата у пациентов с нарушениями функции почек не требуется. Пациенты с печеночной недостаточностью Применение препарата Финголимод-натив у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) противопоказано. Коррекции дозы препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени (класс А и В по классификации Чайлд-Пью) не требуется, однако следует соблюдать осторожность в начале применения препарата у пациентов данной группы. Пациенты с сахарным диабетом Исследований по применению препарата Финголимод-натив у пациентов с сахарным диабетом не проводилось. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов данной категории из-за риска развития макулярного отека. У таких пациентов следует регулярно проводить офтальмологические обследования на предмет выявления макулярного отека. Дети в ворасте от 0 до 10 лет Эффективность и безопасность применения препарата Финголимод-натив у детей до 10 лет не установлены.

Резюме профиля безопасности Данные по безопасности применения финголимода получены в двух плацебо- контролируемых КИ III фазы и КИ III фазы с активным контролем у взрослых пациентов с рецидивирующим РРС. Общее число пациентов, получавших финголимод в дозах 0,5 мг или 1,25 мг, составило 2431. В двухлетнее плацебо-контролируемое КИ D2301 (FREEDOMS) было включено 854 взрослых пациента, получавших финголимод, и 418 взрослых пациентов, получавших плацебо. В двухлетнее плацебо-контролируемое КИ (FREEDOMS II) было включено 728 взрослых пациентов с РС, получавших финголимод, и 355 взрослых пациентов, получавших плацебо. При применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечались следующие серьезные 22 нежелательные реакции (НР): инфекции, макулярный отек и преходящая АВ-блокада в начале лечения. Наиболее часто (частота ≥10 %) при применении финголимода в дозе 0,5 мг наблюдались грипп, синусит, головная боль, диарея, боль в спине, повышение активности «печеночных» ферментов и кашель. Самой частой причиной прекращения терапии финголимодом (в дозе 0,5 мг) являлось повышение активности АЛТ (2,2 %). НР в однолетнем исследовании D2302 (TRANSFORMS), включившем 849 взрослых пациентов, получавших финголимод (в группе применяли интерферон бета-1а), как правило, были сходны с плацебо-контролируемыми исследованиями с учетом различий в продолжительности исследования. Ниже представлены НР в соответствии с частотой их возникновения. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Инфекции и инвазии: очень часто – грипп, синусит; часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай; нечасто – пневмония; частота неизвестна – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): часто – базальноклеточная карцинома; нечасто – злокачественная меланома****; редко – лимфома***, плоскоклеточная карцинома****; очень редко – саркома Капоши****; частота неизвестна – карцинома из клеток Меркеля***. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто – лимфопения, лейкопения; нечасто – тромбоцитопения; частота неизвестна – периферические отеки***, аутоиммунная гемолитическая анемия*** . Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек на этапе начала лечения***. 23 Психические нарушения: часто – депрессия; нечасто – депрессивное настроение. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение, мигрень; нечасто – судорожные приступы; редко – синдром обратимой задней энцефалопатии*; частота неизвестна – тяжелое ухудшение заболевания после отмены препарата***. Нарушения со стороны органа зрения: часто – нечеткость зрения; нечасто – макулярный отек. Нарушения со стороны сердца: часто – брадикардия, атриовентрикулярная блокада; очень редко – инверсия зубца Т***. Нарушения со стороны сосудов: часто – повышение АД. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – кашель; часто – одышка. Нарушения со стороны желудочно-кишечного такта: очень часто – диарея; нечасто – тошнота***. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – поражение печени***. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – экзема, алопеция, кожный зуд. Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани: очень часто – боль в спине; частота неизвестна – миалгия, артралгия. Общие нарушения и реакции в месте введения: часто – астения. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение активности «печеночных» ферментов (АЛТ, ГГТ, ACT); часто – снижение массы тела***, повышение концентрации триглицеридов крови; 24 нечасто – нейтропения. • НР не отмечалась в исследованиях FREEDOMS, FREEDOMS II и TRANSFORMS. Частота указана из расчета на 10000 пациентов, получавших финголимод во всех КИ. ** ПМЛ и криптококковые инфекции (включая криптококковый менингит) отмечались в пострегистрационном периоде. *** НР, зарегистрированные из спонтанных сообщений и литературы. **** Категория частоты встречаемости и оценка рисков основана из расчета на >24000 пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг в КИ. Описание отдельных нежелательных реакций Инфекции При применении финголимода в КИ в дозе 0,5 мг у пациентов с РС общая частота инфекций (65,1 %) была сходной с таковой в группе плацебо. Однако у пациентов, получавших финголимод, чаще отмечались инфекции нижних отделов дыхательной системы, в первую очередь бронхит, и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусом герпеса, и пневмония. При лечении финголимодом в дозе 0,5 мг были зарегистрированы несколько случаев диссеминированного герпеса, включая случаи со смертельным исходом. Случаи инфекции ВПЧ, включая папиллому, дисплазию и ВПЧ-ассоциированный рак, наблюдались в пострегистрационном периоде применения финголимода (см. раздел «Меры предосторожности при применении»). В пострегистрационном периоде отмечены случаи развития оппортунистических инфекций, вызванных вирусами (например, вирус простого герпеса (herpes simplex virus, HSV) или вирус опоясывающего герпеса (varicella zoster virus, VZV), которые могут привести к менингиту/энцефалиту; вирус, вызывающий развитие ПМЛ (John Cunningham virus, JCV)), грибками (например, криптококками, вызывающими криптококковый менингит) или бактериями (например, атипичные микобактерии), в том числе с летальным исходом. Макулярный отек В КИ у пациентов с PC частота отека макулы при применении финголимода в дозе 0,5 мг составляла 0,5 %, а при применении в более высокой дозе 1,25 мг – 1,1 %. В большинстве случаев развитие макулярного отека наблюдалось в течение 3–4 месяцев после начала лечения. В ряде случаев наблюдался отек макулы без клинических проявлений (выявленный при рутинном офтальмологическом обследовании), у некоторых пациентов макулярный отек сопровождался нечеткостью зрения или снижением остроты зрения. При прекращении лечения финголимодом в большинстве случаев происходило уменьшение 25 выраженности или спонтанное разрешение данного состояния. Риск повторного возникновения после возобновления терапии не изучен. Частота развития макулярного отека повышалась при наличии в анамнезе увеита (17 % среди пациентов с увеитом в анамнезе и 0,6 % без такового). Применение финголимода не изучали у пациентов с PC и сахарным диабетом, который характеризуется высоким риском развития макулярного отека. В КИ у пациентов с трансплантацией почки, куда были также включены пациенты с сахарным диабетом, применение финголимода в дозах 2,5 мг и 5 мг приводило к повышению частоты развития макулярного отека в 2 раза. Брадиаритмия В КИ у пациентов с PC в начале лечения финголимодом в рекомендуемой дозе отмечалось транзиторное снижение ЧСС и замедление атриовентрикулярной проводимости, при этом максимальное снижение ЧСС наблюдалось в течение 6 ч после приема финголимода в дозе 0,5 мг (среднее снижение на 12–13 ударов в минуту). ЧСС менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей при применении финголимода в дозе 0,5 мг отмечалась редко. ЧСС возвращалась к исходной в течение 1 месяца регулярного применения финголимода. Как правило, брадикардия протекала бессимптомно, однако у некоторых пациентов развивались симптомы слабой и средней степени, включая артериальную гипотензию, головокружение, повышенную утомляемость и/или ощущение сердцебиения. Перечисленные симптомы разрешались в течение 24 ч после начала лечения. В КИ у пациентов с PC в начале терапии АВ-блокада 1 степени (удлинение интервала PR на ЭКГ) наблюдалась у 4,7 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, у 2,8 % пациентов, получавших интерферон бета-1а и у 1,6 % в группе плацебо. АВ-блокада 2 степени была выявлена у менее чем у 0,2 % взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг. В пострегистрационном периоде отмечены случаи преходящей, самопроизвольно разрешающейся полной АВ-блокады в течение первых 6 ч после применения первой дозы финголимода. Симптомы разрешались самопроизвольно. Нарушения проводимости, наблюдаемые как в КИ, так и в пострегистрационном периоде, как правило, были транзиторными, бессимптомными и разрешались в течение первых 24 ч после начала лечения. У одного пациента с асимптоматической АВ-блокадой 2 степени типа Мобитц I применили изопреналин, однако большинству пациентов медицинского вмешательства не требовалось. В пострегистрационном периоде описаны изолированные отсроченные случаи преходящей асистолии и необъяснимой внезапной смерти в течение 24 ч после первого приема финголимода на фоне одновременного применения других лекарственных препаратов 26 и/или сопутствующей патологии, однако связь между приемом финголимода и данными событиями не доказана. Артериальное давление В КИ при применении финголимода в дозе 0,5 мг у пациентов с PC отмечалось небольшое повышение систолического АД в среднем на 3 мм рт. ст., диастолического АД – на 1 мм рт. ст. Повышение АД наблюдалось приблизительно через 1 месяц после начала лечения и сохранялось при продолжении терапии. Повышение АД отмечалось у 6,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг (в группе плацебо у 3,3 % пациентов). По данным пострегистрационных наблюдений случаи повышения АД отмечались в течение первого месяца лечения и в первый день применения финголимода, при этом в некоторых случаях требовалось применение гипотензивных препаратов или прерывание лечения финголимодом. Нарушение функции печени В КИ у взрослых пациентов с PC, получавших лечение финголимодом, отмечалось повышение активности «печеночных» ферментов. При рекомендуемой дозе 0,5 мг в 8,0 % случаев отмечалось бессимптомное повышение активности АЛТ ≥3×ВГН и в 1,8 % случаев • в ≥5×ВГН. У некоторых пациентов при возобновлении терапии отмечалось повторное повышение активности «печеночных» трансаминаз, что подтверждает связь с финголимодом. В КИ повышение активности аминотрансфераз могло возникать в любое время в ходе лечения, однако в большинстве случаев оно возникало в первые 12 месяцев. Нормализация активности АЛТ в плазме крови происходила приблизительно через 2 месяца после прекращения приема финголимода. У небольшого числа пациентов с повышенной активностью АЛТ ≥5×ВГН (10 в группе 1,25 мг, 2 в группе 0,5 мг), продолжавших лечение финголимодом, нормализация активности АЛТ произошла приблизительно в течение 5 месяцев терапии. Неврологические нарушения Имеются сообщения о редких случаях поражения нервной системы у взрослых пациентов, получающих финголимод в высоких дозах (1,25 мг или 5 мг), включая развитие ишемических и геморрагических инсультов и атипичных неврологических расстройств, таких как острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ)-подобные состояния. Нарушения со стороны сосудов При лечении финголимодом в дозе 1,25 мг редко отмечались окклюзии периферических артерий. Дыхательная система 27 В КИ через 1 месяц применения финголимода отмечалось незначительное дозозависимое снижение показателей ОФВ1 и DLCO, в дальнейшем достигнутые значения данных параметров не менялись. К 24 месяцу снижение предполагаемого ОФВ1 в процентном отношении от изначального показателя составило 2,7 % при применении финголимода в дозе 0,5 мг и 1,2 % в группе плацебо, после отмены терапии данное различие нивелировалось. Снижение DLCO к 24 месяцу применения финголимода в дозе 0,5 мг составило 3,3 % в сравнении с 2,7 % в группе плацебо. Судорожные приступы При применении финголимода в КИ и в пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи развития судорожных приступов, включая эпилептический статус, у взрослых. В КИ у взрослых частота судорожных приступов была 0,9 % у пациентов, получавших финголимод, против 0,3 % в группе плацебо. Неизвестно, связаны ли эти явления только с течением PC, или только с приемом финголимода, или с их сочетанием. Лимфомы По данным КИ и пострегистрационных исследований, у пациентов, получавших финголимод, отмечалось развитие различных типов лимфом. В основном встречалась неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. В том числе смертельный случай В-клеточной лимфомы, положительной по вирусу Эпштейна-Барр. Частота лимфом (В- и Т-клеточной) в КИ была выше, чем ожидается в общей популяции. В пострегистрационном периоде также были зарегистрированы отдельные случаи кожной Т-клеточной лимфомы (грибовидная гранулема). Гемофагоцитарный синдром В пострегистрационном периоде у пациентов, получавших лечение финголимодом, отмечены очень редкие случаи развития гемофагоцитарного синдрома с летальным исходом, связанные с инфекционным заболеванием. Гемофагоцитарный синдром – состояние, ассоциированное с инфекционными заболеваниями, иммуносупрессией и рядом аутоиммунных заболеваний. Дети В контролируемых КИ у детей и подростков (10–18 лет) при применении финголимода в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки общий профиль безопасности был сопоставим с таковым у взрослых пациентов. В исследовании у детей судорожные приступы зарегистрированы у 5,6 % пациентов, получавших финголимод и у 0,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а. 28 Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Противоопухолевые препараты, иммуномодуляторы и иммунодепрессанты Учитывая возможность дополнительного угнетающего влияния на иммунную систему, не следует применять финголимод вместе с противоопухолевыми препаратами, иммунодепрессантами или иммуномодуляторами. Следует соблюдать осторожность при переводе на финголимод пациентов, которые ранее получали препараты длительного действия, оказывающие эффекты на иммунную систему, такие как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. В КИ при применении финголимода у пациентов с PC, получавших короткие курсы глюкокортикостероидов, не 29 отмечалось повышения частоты инфекций. Вакцинация Во время терапии препаратом, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом вакцинация может быть менее эффективной. Поскольку применение живых аттенуированных вакцин может повышать риск развития инфекций, при применении препарата, а также в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом не следует проводить иммунизацию живыми аттенуированными вакцинами. Вещества, вызывающие брадикардию Применение финголимода в комбинации с атенололом и дилтиаземом изучено. В исследовании взаимодействий у здоровых добровольцев при применении финголимода с атенололом отмечалось дополнительное снижение ЧСС на 15 % в начале применения финголимода. У пациентов, получавших финголимод вместе с дилтиаземом, такого эффекта не наблюдалось. Терапию финголимодом не следует начинать у пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие препараты, которые могут снижать ЧСС, такие как антиаритмические препараты класса Iа или III, антагонисты кальциевых каналов (таких как верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, ингибиторы холинэстеразы или пилокарпин, в связи с риском дополнительного угнетающего действия на ЧСС. Если у таких пациентов предполагается лечение препаратом Финголимод-натив, необходима консультация кардиолога относительно возможности перехода на терапию препаратами, не снижающими ЧСС, или проведение соответствующего наблюдения (продленное наблюдение в условиях стационара, по меньшей мере, до утра следующего дня). Фармакокинетические эффекты других препаратов на финголимод Финголимод метаболизируется в основном с участием изофермента CYP4F2. В его метаболизме могут принимать участие и другие изоферменты цитохрома, например CYP3A4, в особенности, если имеет место его выраженная индукция. Не ожидается влияния мощных ингибиторов белков-переносчиков на фармакокинетику финголимода. Одновременное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению в 1,7 раза площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) финголимода и финголимодфосфата за счет ингибирования изофермента CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при применении финголимода одновременно с препаратами, способными ингибировать CYP3A4 (ингибиторы протеаз, противогрибковые препараты группы азолов, некоторые макролиды, такие как кларитромицин или телитромицин). 30 Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и 2 мг финголимода однократно оказывало слабое влияние на AUC финголимода и финголимодфосфата, с уменьшением данного показателя приблизительно на 40 %. Примерно в той же степени AUC финголимода и его метаболита могут снижать и другие индукторы изофермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой. Поскольку при этом может снижаться эффективность финголимода, одновременно применять эти препараты следует с осторожностью. Одновременно применять зверобой, однако, не рекомендуется. Фармакокинетические эффекты финголимода на другие препараты Взаимодействие финголимода с веществами, клиренс которых обусловлен главным образом изоферментами цитохрома Р450, или с субстратами основных транспортных белков представляется маловероятным. Фармакокинетика финголимода и циклоспорина в случае одновременного применения не менялась. Таким образом, не ожидается изменения фармакокинетики препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4, под влиянием финголимода. Одновременное применение финголимода и пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела) не приводит к изменению экспозиции пероральных контрацептивов. Несмотря на отсутствие исследований взаимодействия с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не ожидается влияния финголимода на их экспозицию.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у женщин) Перед началом применения финголимода следует получить отрицательный результат теста на беременность и проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о серьезном риске для плода и о необходимости применения эффективной контрацепции в течение всего времени применения препарата и в течение 2 месяцев после окончания лечения, что обусловлено длительным периодом выведения препарата и сохраняющимся риском для плода. Беременность Имеющиеся пострегистрационные данные и сведения из регистра случаев беременности позволяют предполагать, что лечение финголимодом связано с увеличением распространенности серьезных врожденных аномалий развития по сравнению с общей популяцией. На протяжении всего времени применения препарата следует применять надежные методы контрацепции и избегать наступления беременности. В случае если беременность диагностирована во время применения препарата необходимо рассмотреть вопрос об отмене препарата, принимая во внимание результаты индивидуальной оценки пользы и рисков как для матери, так и для плода. Следует представить медицинское заключение о рисках негативного воздействия препарата на плод, а также провести контрольное обследование (например, ультразвуковое исследование). Также необходимо принимать во 19 внимание риск тяжелого обострения заболевания у женщин, прекративших прием финголимода в связи с наступлением беременности или в связи с планируемой беременностью, поэтому пациенты должны обсудить с лечащим врачом альтернативные варианты лечения. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность, включавшая гибель плода и пороки развития органов, в частности незаращение артериального протока и дефекты межжелудочковой перегородки. Кроме того, известно, что рецептор, на который действует финголимод (рецептор сфингозин 1-фосфата), участвует в формировании сосудов в эмбриогенезе. Данные по применению финголимода у беременных ограничены. Женщинам, планирующим беременность, следует прекратить прием препарата за 2 месяца до зачатия. При проспективной оценке более 600 случаев беременности, завершившихся живорождением, мертворождением или прерыванием беременности вследствие аномалий развития плода в результате воздействия финголимода на мать в период гестации, зарегистрированных в пострегистрационном периоде, доля крупных врожденных аномалий развития составила приблизительно 5 %. Распространенность крупных врожденных аномалий развития в общей популяции составляет от 2 до 4 %. Паттерн аномалий развития, зарегистрированных на фоне лечения финголимодом, аналогичен таковому в общей популяции, при этом частыми серьезными аномалиями развития являются: • Врожденные пороки сердца, например дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, тетрада Фалло. • Аномалии почек. • Аномалии костно-мышечной системы. Сведения о кластеризации специфических аномалий строения, связанных с лечением финголимодом, отсутствуют. Данные о влиянии финголимода на сократительную деятельность матки и роды отсутствуют. Лактация Финголимод проникает в молоко лактирующих животных. Учитывая возможность развития серьезных нежелательных реакций у младенцев, получающих грудное молоко, женщинам, принимающим финголимод, следует прекратить грудное вскармливание. Фертильность Данные доклинических исследований не свидетельствуют о повышенном риске снижения фертильности на фоне применения финголимода.

1 капсула содержит: Действующее вещество: финголимод 0,5 мг (в виде гидрохлорида). Вспомогательные вещества: лактулоза, повидон-К25, макрогол-6000. Состав капсулы: Корпус: титана диоксид (Е171), желатин. Крышечка: титана диоксид (Е171), индигокармин (Е132), желатин. Описание Твердые желатиновые капсулы № 3 с корпусом белого цвета и крышечкой голубого цвета. Содержимое капсул – белого или почти белого цвета порошок.