Гепарин

• Профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей; тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии. • Профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий. • Профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в т.ч. ассоциированых с митральными пороками сердца). • Лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС- синдрома). • Острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ). • Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий. • Профилактика и лечение микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в т.ч. при гемолитико-уремическом синдроме; гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе. • Профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе. • Обработка периферических венозных катетеров. 4

• Повышенная чувствительность к гепарину и другим компонентам препарата. • Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время. • Кровотечение (за исключением тех случаев, когда польза применения гепарина натрия превышает потенциальный риск). • Гепарин натрия в терапевтической дозе не должен назначаться, если нет возможности обеспечить регулярный лабораторный мониторинг свертываемости крови. • Новорожденные, в особенности недоношенные или имеющие низкую массу тела (в связи с наличием в составе препарата бензилового спирта). • Беременность и период грудного вскармливания (в связи с наличием в составе препарата бензилового спирта).

Гепарин натрия вводят подкожно, внутривенно (болюсно или капельно). Гепарин натрия применяют в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде регулярных внутривенных инъекций, а также подкожно (в область живота). 6 Гепарин натрия нельзя вводить внутримышечно из-за риска развития интрамускулярных гематом. Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области переднелатеральной стенки живота (в исключительных случаях вводят в верхнюю область плеча или бедра), при этом используют тонкую иглу, которую следует вводить глубоко, перпендикулярно, в складку кожи, удерживаемую между большим и указательным пальцем до окончания введения раствора. Следует каждый раз чередовать места введения (во избежание формирования гематомы). Первую инъекцию необходимо осуществлять за 1–2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7–10 дней, а в случае необходимости – более длительное время. Начальная доза гепарина натрия, вводимого в лечебных целях, обычно составляет 5000 ME и вводится внутривенно, после чего лечение продолжают, используя подкожные инъекции или внутривенные инфузии. Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения: • при непрерывной внутривенной инфузии применяют по 1000–2000 МЕ/ч (24000– 48000 МЕ/сут), разводя гепарин в 0,9 % растворе натрия хлорида; • при регулярных внутривенных инъекциях применяют по 5000–10000 ME гепарина натрия каждые 4–6 ч. • при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000–20000 МЕ или каждые 8 ч по 8000–10000 МЕ. Лабораторный мониторинг эффективности и безопасности терапии гепарином натрия Дозу гепарина натрия необходимо корректировать на основании лабораторных показателей свертываемости крови. При применении гепарина натрия необходимо контролировать активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или время свертывания крови (ВСК). Вводимая доза гепарина натрия считается адекватной, если АЧТВ в 1,5–2,0 раза превышает нормальные значения или если ВСК пациента в 2,5– 3,0 раза выше контрольных значений. При непрерывной внутривенной инфузии гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ каждые 4 ч с последующим увеличением или уменьшением скорости инфузии гепарина натрия до достижения целевого уровня АЧТВ (в 1,5–2 раза выше нормы), в дальнейшем определять АЧТВ каждые 6 ч. При болюсном внутривенном введении гепарина натрия рекомендуется определить исходное АЧТВ, затем определять АЧТВ перед каждым болюсным введением с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия. 7 При подкожном введении гепарина натрия рекомендован контроль АЧТВ через 4–6 ч после инъекции с последующим увеличением или уменьшением вводимой дозы гепарина натрия. При подкожном введении малых доз гепарина натрия (5000 МЕ 2–3 раза в день) для профилактики тромбообразования регулярно контролировать АЧТВ не обязательно, т.к. оно увеличивается незначительно. Непрерывная внутривенная инфузия является наиболее эффективным способом применения гепарина натрия, лучшим, чем регулярные (периодические) инъекции, т.к. обеспечивает более стабильную гипокоагуляцию и реже вызывает кровотечения. Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST на ЭКГ и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ: гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 70–100 МЕ/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов) или в дозе 50–60 МЕ/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов). Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ: гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 60 МЕ/кг (максимальная доза 4000 МЕ), с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 МЕ/кг (не более 1000 МЕ/час) в течение 24–28 ч. Целевой уровень АЧТВ 50–70 сек или в 1,5–2,0 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3, 6, 12 и 24 ч после начала терапии. Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с применением низких доз гепарина натрия: подкожно, глубоко в складку кожи живота. При профилактике тромбообразования в послеоперационном периоде первую инъекцию необходимо осуществлять за 1–2 часа до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7–10 дней, а в случае необходимости – более длительное время. Начальная доза – 5000 МЕ за 2 ч до начала операции. В послеоперационном периоде – по 5000 МЕ каждые 8–12 ч в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того, что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно. Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием системы экстракорпорального кровообращения: начальная доза гепарина натрия – не менее 150 МЕ/кг массы тела. Далее гепарин натрия вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15–25 капель/мин по 30000 МЕ на 1 л инфузионного раствора. Общая доза гепарина натрия обычно составляет 300 МЕ/кг (если предполагаемая 8 продолжительность операции менее 60 мин) или 400 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут). Применение при гемодиализе: начальная доза гепарина натрия - 25–30 МЕ/кг (или 10000 МЕ) внутривенно болюсно, затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида со скоростью 1500–2000 МЕ/ч (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа). Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60–85 сек). Переход на терапию варфарином: для обеспечения стойкого антикоагулянтного действия следует продолжить терапию гепарином натрия в полной дозе до тех пор, пока не будет достигнут стабильный целевой уровень МНО (международное нормализованное отношение). После этого введение гепарина натрия необходимо прекратить. Переход на терапию дабигатраном: непрерывное внутривенное введение гепарина натрия следует прекратить сразу же после приема первой дозы дабигатрана. При дробном внутривенном введении пациент должен принять внутрь первую дозу дабигатрана за 1–2 ч до запланированного введения очередной дозы гепарина натрия. Применение в педиатрии: адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте. Начальная доза: 75–100 МЕ/кг внутривенно болюсно в течение 10 мин. Поддерживающая доза: дети в возрасте 1–3 месяцев – 25–30 МЕ/кг/ч (800 МЕ/кг/сут), дети в возрасте 4–12 месяцев – 25–30 МЕ/кг/ч (700 МЕ/кг/сут), дети старше 1 года – 18– 20 МЕ/кг/ч (500 МЕ/кг/сут) внутривенно капельно. Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60–85 сек).

Классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательных лекарственных реакций по частоте развития: очень часто (>1/10 назначений); часто (>1/100 и <1/10 назначений); нечасто (>1/1000 и <1/100 назначений); редко (>1/10000 и <1/1000 назначений); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Геморрагические осложнения: развиваются очень часто. Наиболее типичными являются кровотечения из органов ЖКТ, мочевыводящих путей, из мест введения гепарина натрия, из послеоперационных ран, а также кровоизлияния в областях, подвергающихся давлению. Также могут развиваться кровоизлияния в другие внутренние органы, в т.ч. в надпочечники (с развитием острой надпочечной недостаточности), забрюшинное 9 пространство, яичники. Более частое возникновение кровотечений отмечается у пациентов старше 60 лет (особенно у женщин). Аллергические реакции: нечасто – гиперемия кожи, кожная сыпь, кожный зуд и ощущение жжения в подошвах, боль в конечностях, гипертермия, крапивница, ринит, конъюнктивит, одышка, бронхоспазм, ангионевротический отек; очень редко – анафилактический шок. Реакции в месте введения: часто – раздражение, болезненность, гиперемия тканей, незначительная гематома и изъязвления в месте инъекций, нечасто – гистаминоподобные реакции (включая некроз кожи в месте инъекции), очень редко – кальциноз мягких тканей в месте введения (преимущественно у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью). Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ): тяжелая иммунная реакция, обусловленная образованием антител и приводящая к необратимой агрегации тромбоцитов. Может развиться как на фоне терапии гепарином (редко), так и в течение нескольких недель после ее прекращения (очень редко). Клинические проявления: венозные и артериальная тромбозы (в т.ч. тромбоз глубоких вен ног, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз мозговых вен, инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз мезентериальных и почечных артерий, тромбоз артерий конечностей с развитием гангрены). Лабораторная диагностика: следует определять количество тромбоцитов перед назначением гепарина натрия, в первые сутки лечения, и затем каждые 2–3 суток в течение всего периода лечения (особенно с 6 по 14 день терапии). В начале лечения гепарином натрия иногда может отмечаться проходящая тромбоцитопения с количеством тромбоцитов в диапазоне от 80×109/л до 150×109/л. Обычно данная ситуация не приводит к развитию осложнений, и лечение гепарином натрия может быть продолжено. В редких случаях может отмечаться тяжелая тромбоцитопения (синдром образования белого тромба), иногда с летальным исходом. Данное осложнение следует предполагать в случае снижения тромбоцитов ниже 80×109/л или более чем на 50 % от исходного уровня, в таких случаях следует немедленно отменить гепарин натрия. В случае необходимости следует назначить альтернативную антитромботическую терапию. У пациентов с тяжелой тромбоцитопенией может развиться коагулопатия потребления (истощение запасов фибриногена). На фоне гепарин-индуцированной тромбоцитопении: некроз кожи, артериальный тромбоз, сопровождающийся развитием гангрены, инфаркта миокарда, инсульта. При возникновении ГИТ гепарин натрия следует немедленно отменить. Пациент должен быть предупрежден о том, что в будущем ему нельзя назначать нефракционированный 10 гепарин и низкомолекулярные гепарины. Если пациент нуждается в антитромботической терапии, следует применять другие препараты. Другие нежелательные реакции Классификация нежелательных реакций приведена согласно конвенции MedDRA по частоте развития: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (нельзя определить из доступных данных). Нарушение со стороны крови и лимфатической системы: часто – умеренная тромбоцитопения (содержание тромбоцитов (150–100)×109/л), не связанная с выработкой антител и не сопровождающаяся тромбозами (может наблюдаться у 6–30 % пациентов, получающих гепарин); редко – обратимая эозинофилия. Эндокринные нарушения: редко – гипоальдостеронизм (из-за угнетения синтеза альдостерона). Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – головокружение, головная боль. Нарушение со стороны сосудов: нечасто – снижение артериального давления. Желудочно-кишечные нарушения: нечасто – снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, часто – повышение активности «печеночных» трансаминаз (АСТ и АЛТ) в плазме крови. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: редко – остеопороз (при длительном применении гепарина натрия), спонтанные переломы костей. Нарушение со стороны водно-электролитного обмена: редко – обратимая задержка калия, метаболический ацидоз. Прочие: нечасто – преходящая алопеция, очень редко – приапизм. Лабораторные и инструментальные данные: нечасто – повышение содержания свободных жирных кислот после отмены гепарина, повышение содержания тироксина в плазме крови, ложное снижение содержания холестерина, ложное повышение содержания глюкозы и неверные результаты бромсульфалеинового теста.

Фармацевтическое взаимодействие: раствор гепарина натрия совместим только с 0,9 % раствором натрия хлорида. Раствор гепарина натрия несовместим со следующими растворами лекарственных средств: алтеплаза, амикацина сульфат, амиодарон, ампициллин натрия, бензилпенициллин натрия, ципрофлоксацин, цитарабин, дакарбазин, данорубицин, диазепам, добутамин, доксорубицина гидрохлорид, дроперидол, эритромицин, гентамицина сульфат, галоперидола лактат, гиалуронидаза, гидрокортизона натрия сукцинат, декстроза, жировые эмульсии, идарубицин, канамицина сульфат, метициллин натрия, нетилмицина сульфат, опиоиды, окситетрациклина гидрохлорид, полимиксина В сульфат, промазина гидрохлорид, прометазина гидрохлорид, стрептомицина сульфат, сульфафуразола диэтаноламин, тетрациклина гидрохлорид, тобрамицина сульфат, цефалотин натрия, цефалоридин, ванкомицина гидрохлорид, винбластина сульфат, лабеталола гидрохлорид, никардипина гидрохлорид. Фармакокинетическое взаимодействие: гепарин натрия вытесняет фенитоин, хинидин, пропранолол и производные бензодиазепина из мест их связывания с белками плазмы крови, что может приводить к усилению фармакологического действия указанных препаратов. Гепарин натрия связывается и инактивируется протамином натрия, полипептидами, имеющими щелочную реакцию, а также трициклическими антидепрессантами. Фармакодинамическое взаимодействие: антикоагулянтное действие гепарина натрия усиливается при одновременном применении с другими лекарственными средствами, влияющими на гемостаз, в т.ч. с антиагрегантными препаратами (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, прасугрел, тиклопидин, дипиридамол, эпопростенол/простагландины), антикоагулянтами непрямого действия (варфарин, фенилин, синкумар), тромболитическими препаратами (алтеплаза, стрептокиназа, урокиназа), нестероидными противовоспалительными препаратами (фенилбутазон, ибупрофен, индометацин, диклофенак и др.), глюкокортикостероидами и декстраном, в результате чего повышается риск кровотечений. Кроме того, антикоагулянтное действие гепарина натрия может усиливаться при совместном применении с гидроксихлорохином, 12 сульфинпиразоном, пробенецидом, этакриновой кислотой, цитостатиками, цефамандолом, цефотетаном, вальпроевой кислотой, пропилтиоурацилом. Антикоагулянтное действие гепарина натрия снижается при одновременном применении с адренокортикотропным гормоном (АКТГ), антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой, алкалоидами спорыньи, никотином, нитроглицерином, сердечными гликозидами, тироксином, тетрациклином и хинином. Гепарин натрия может снижать фармакологическое действие АКТГ, глюкокортикостероидов и инсулина.

Пациентам с поливалентной аллергией (в том числе бронхиальная астма). Детский возраст до 3-х лет (входящий в состав бензиловый спирт может послужить причиной возникновения токсических и анафилактических реакций). При патологических состояниях, ассоциирующихся с повышенным риском кровотечений, таких как: • заболевания сердечно-сосудистой системы: острый и подострый инфекционный эндокардит, тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия, расслаивание аорты, аневризма сосудов головного мозга; • заболевания пищеварительной системы: эрозивно-язвенные поражения органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), варикозное расширение вен пищевода при циррозе печени и других заболеваниях, длительное использование желудочных и тонкокишечных дренажей, язвенный колит, геморрой; • заболевания органов кроветворения и лимфатической системы: лейкоз, гемофилия, тромбоцитопения, геморрагический диатез; • заболевания центральной нервной системы: геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма; • злокачественные новообразования; • врожденный дефицит антитромбина III и заместительная терапия препаратами антитромбина III (для снижения риска кровотечений необходимо применять меньшие дозы гепарина). Прочие физиологические и патологические состояния: период менструации, угроза выкидыша, ранний послеродовый период, тяжелые заболевания печени с нарушением 5 белково-синтетической функции, хроническая почечная недостаточность, недавно перенесенное хирургическое вмешательство на глазах, головном или спинном мозге, недавно проведенная спинальная (люмбальная) пункция или эпидуральная анестезия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, васкулиты, пожилой возраст (старше 60 лет, особенно женщины). Применение препарата Гепарин при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано в связи с наличием в составе бензилового спирта. Применение при беременности или в период грудного вскармливания лекарственных препаратов гепарина натрия, не содержащих бензиловый спирт, возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери перевешивает потенциальный риск для плода или ребенка. Гепарин натрия не проникает через плацентарный барьер. До настоящего времени отсутствуют данные, указывающие на возможность пороков развития плода вследствие применения гепарина натрия во время беременности; отсутствуют также результаты экспериментов на животных, которые указывали бы на эмбрио- или фетотоксическое действие гепарина натрия. Однако имеются данные о повышении риска преждевременных родов и самопроизвольных абортов, связанных с кровотечением. Необходимо учесть вероятность возникновения осложнений при применении гепарина натрия у беременных женщин с сопутствующими заболеваниями, а также у беременных, получающих дополнительное лечение. Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у беременных женщин. Поэтому непрерывное применение высоких доз гепарина натрия не должно превышать 3 месяца. Эпидуральная анестезия не должна применяться у беременных женщин, которым проводится антикоагулянтная терапия. Антикоагулянтная терапия противопоказана при угрозе возникновения кровотечения, например, при угрожающем аборте. Гепарин натрия не выделяется с грудным молоком. Ежедневное применение высоких доз гепарина натрия в течение более 3 месяцев может повысить риск развития остеопороза у кормящих женщин. Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара. Контроль числа тромбоцитов следует проводить перед началом лечения, в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина натрия, особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. раздел «Побочное действие»). Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении. Если таковая имеет место, пациенту следует сообщить, что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин- индуцированной иммунной тромбоцитопении, гепарин следует немедленно отменить. При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов, получающих гепарин по поводу тромбоэмболической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений, следует применять другие антитромботические средства. Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости, у них должны применяться альтернативные методы лечения почечной недостаточности. Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами, указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек, гематурия и т.п.). У лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III. Резистентность к гепарину натрия часто наблюдается при лихорадке, тромбозах, тромбофлебитах, инфекционных заболеваниях, инфаркте миокарда, злокачественных новообразованиях, а также после хирургических вмешательств и при дефиците 13 антитромбина III. В таких ситуациях требуется более тщательный лабораторный мониторинг (контроль АЧТВ). Хотя гепарин натрия не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке, при применении лекарственных препаратов гепарина натрия, не содержащих бензиловый спирт, в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудью матерями. Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 ч после родов. Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови, активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время). У женщин старше 60 лет гепарин может увеличить кровоточивость, в связи с чем доза гепарина натрия у данной категории пациентов должна быть снижена. При применении гепарина у пациентов с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление. Перед началом терапии гепарином натрия всегда должно проводиться исследование коагулограммы, за исключением применения низких доз. Перед плановыми хирургическими вмешательствами для уменьшения кровопотери во время операции и в послеоперационном периоде обычно рекомендуется отменить пероральные антикоагулянты (варфарин) и антиагрегантные препараты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, тиклопидин) за 7 дней до операции и назначить гепарин натрия в лечебных дозах. Введение гепарина натрия в этом случае прекращается за 6 ч до операции и возобновляется через 6 ч после ее окончания. Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина натрия в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий, инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций. Если возникает массивное кровотечение, следует отменить гепарин натрия и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы, то вероятность развития данного кровотечения вследствие применения гепарина натрия минимальна. Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина. Применение лекарственных препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у новорожденных (особенно у недоношенных и у детей со сниженной массой тела) может приводить к серьезным нежелательным явлениям (угнетение центральной нервной системы, метаболический ацидоз, гаспинг-дыхание) и смерти. Поэтому у новорожденных и детей до 1 года следует применять препараты гепарина натрия, не содержащие консервантов. 14

Действующее вещество: гепарин натрия – 5000 ME. Вспомогательные вещества: бензиловый спирт (спирт бензиловый), натрия хлорид, вода для инъекций. Описание. Бесцветная или светло-желтого цвета прозрачная жидкость.