Летротера

• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы эстрогенов у женщин в постменопаузе, в качестве средства адъювантной терапии. • Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. • Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). • Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. • Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

5 • Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата. • Гормональный репродуктивный статус, включая пременопаузу. • Беременность, период грудного вскармливания. • Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для данного возраста не установлены).

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше, если время принятия следующей дозы практически наступило, непринятую дозу следует пропустить и последующие дозы препарата следует принимать в стандартное время. Недопустим прием двойной дозы препарата, так как превышение суточной дозы 2,5 мг приводит к усилению системных побочных эффектов препарата. Рекомендуемая доза препарата Летротера составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно. В качестве адъювантной и продленной адъювантной терапии лечение следует продолжать в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания (не дольше 5 лет). У пациенток с метастатическим раком молочной железы лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания. 6 В неоадъювантном (предоперационном) периоде лечение препаратом Летротера следует продолжать в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При отсутствии адекватного ответа опухоли лечение препаратом следует прекратить или рассмотреть вопрос о другом виде лечения. Пациентки с нарушением функции печени При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Летротера не требуется (класс А или В по классификации Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток следует проводить под тщательным контролем врача. Пациентки с нарушением функции почек При нарушении функции почек (КК >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с КК <10 мл/мин недостаточно. Пациентки в возрасте ≥65 лет Не требуется коррекции дозы препарата для пожилых пациенток. Дети Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Резюме данных по безопасности В клинических исследованиях отмечена в целом хорошая переносимость препарата, как при применении в первой и второй линиях терапии у пациенток с распространенным раком молочной железы, так и у пациенток с ранней стадией инвазивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии и продленной адъювантной терапии после окончания терапии тамоксифеном. Нежелательные реакции (НР) отмечены примерно у 30% пациенток, получавших препарат при метастатических формах рака молочной железы и в качестве неоадъювантной терапии, примерно у 80 % пациенток с распространенным раком молочной железы (как в группе применения летрозола, так и в группе тамоксифена), 87-88 % пациенток, получавших последующую терапию в продолжении клинических исследований с медианой продолжительности терапии 60 месяцев, и примерно у 80 % пациенток в клинических исследованиях, получавших продленную адъювантную терапию (НР отмечены как в группе летрозола, так и в группе плацебо с медианой продолжительности терапии 60 месяцев). В целом, зарегистрированные НР носили слабо или умеренно выраженный характер, при этом многие из них были ассоциированы с подавлением синтеза эстрогенов. 7 Наиболее часто встречающимися НР в клинических исследованиях были: приступообразные ощущения жара («приливы»), артралгия, тошнота и повышенная утомляемость. Многие НР могут являться стандартными фармакологическими последствиями подавления синтеза эстрогенов (например, «приливы», алопеция, влагалищное кровотечение). Нежелательные реакции (НР), зарегистрированные в клинических исследованиях и при применении препарата в пострегистрационном периоде, перечислены ниже в соответствии с частотой встречаемости. Частота проявления распределяется следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения, частота неизвестна (не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории НР распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто ‒ инфекции мочевыводящих путей. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто ‒ боль в области опухоли*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто ‒ лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна ‒ анафилактические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто ‒ гиперхолестеринемия; часто ‒ снижение аппетита, повышение аппетита. Нарушения психики: часто ‒ депрессия; нечасто ‒ тревога (включая нервозность), раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: часто ‒ головная боль, головокружение, вертиго; нечасто ‒ сонливость, бессонница, нарушение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), дизгевзия, нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто ‒ катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения. Нарушения со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения*; нечасто ‒ тахикардия, ишемические явления со стороны сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического лечения, инфаркт миокарда и ишемию миокарда). Нарушения со стороны сосудов: очень часто ‒ «приливы» жара; часто ‒ повышение артериального давления; нечасто ‒ тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных 8 и глубоких вен); редко ‒ эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто ‒ одышка, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто ‒ тошнота, рвота, диспепсия*, запор, диарея, боль в животе; нечасто ‒ стоматит*, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; частота неизвестна ‒ гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто ‒ гипергидроз; часто ‒ алопеция, сухость кожи, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, псориатическую и везикулярную); нечасто ‒ кожный зуд, крапивница; частота неизвестна ‒ ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто ‒ артралгия; часто ‒ миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей, артрит, боль в спине; нечасто – тендинит, включая теносиновит; редко – разрыв сухожилия; частота неизвестна – синдром «щелкающего» пальца. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто ‒ поллакиурия. Нарушение со стороны половых органов и молочных желез: часто ‒ вагинальное кровотечение; нечасто ‒ выделения из влагалища, сухость вульвы и влагалища, боль в молочных железах. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышенная утомляемость (включая астению и ощущение недомогания); часто – периферические отеки, боль в грудной клетке; нечасто – генерализованный отек, лихорадка, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды. Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований: часто ‒ увеличение массы тела; нечасто ‒ уменьшение массы тела. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто ‒ падения (в некоторых случаях падение являлось следствием других нежелательных реакций (НР), таких как головокружение и вертиго). • - побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде. Описание отдельных НР Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Дополнительно к вышеперечисленным НР при адъювантной терапии летрозолом и тамоксифеном соответственно отмечены следующие НР (медиана продолжительности 9 терапии 5 лет): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0 % и 1,0 %), острая сердечная недостаточность (1,1 % и 0,6 %), повышение артериального давления (5,6 % и 5,7 %), острое нарушение мозгового кровообращения/преходящая ишемическая атака (2,1 % и 1,9 %). При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет соответственно отмечались следующие НР: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8 % и 0,6 %); ишемическая болезнь сердца, включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии (1,4 % и 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % и 0,7 %); тромбоэмболические явления со статистически значимой разницей (0,9 % и 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака со статистически значимой разницей (1,5 % и 0,8 %). Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет по сравнению с пациентками, получавшими плацебо в течение 3 лет, отмечена значительно большая частота возникновения переломов 10,4 % и 5,8 % соответственно или остеопороза 12,2 % и 6,4 соответственно. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. Таким образом, на системное выведение летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты. Метаболизм летрозола мало чувствителен к изоферменту CYP3A4, так как насыщение данного изофермента происходит только при концентрации летрозола в плазме крови, в 150 раз превышающей его концентрацию в равновесном состоянии при применении препарата в стандартной клинической ситуации. Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны угнетать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение 10 мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 – метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 индукторы не известны. Одновременное применение летрозола в дозе 2,5 мг и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. В клинических исследованиях при применении летрозола во второй линии терапии для лечения рака молочной железы не отмечено увеличения терапевтического эффекта и частоты возникновения НР при его применении непосредственно после приема тамоксифена. Механизм данного лекарственного взаимодействия неизвестен. Влияние летрозола на концентрацию в сыворотке крови одновременно применяемых препаратов In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома P450 и умеренно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). В данный момент субстраты изофермента CYP2A6 с узким терапевтическим индексом неизвестны. При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, зачастую применяемый у пациенток, получающих летрозол), клинически значимых взаимодействий не выявлено.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 10 мл/мин), недостаточностью лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. В исследованиях у животных летрозол продемонстрировал эмбриотоксичность и фетотоксичность, а также тератогенные свойства. Препарат Летротера противопоказан для применения при беременности. Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, в том числе пациенток в перименопаузальном периоде и в раннем постменопаузальном периоде следует информировать о необходимости адекватной контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Следует информировать пациентку о потенциальном риске применения препарата в период грудного вскармливания. Нарушение функции почек 11 Нет данных о применении препарата Летротера у пациенток с КК менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата у таких пациенток следует тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения. Нарушение функции печени У пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция летрозола и терминальный период полувыведения примерно в 2 раза превышают данные показатели у здоровых добровольцев. В связи с вышесказанным следует тщательно наблюдать пациенток данной категории. Влияние на костную ткань Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола, в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата. Тендинит и разрыв сухожилия Могут возникнуть тендинит и разрывы сухожилий (см. раздел «Побочное действие»). Тщательное наблюдение за пациентами и соответствующее лечение (например, иммобилизация) должны быть предприняты для пораженного сухожилия. Гормональный статус У пациенток с неуточненным гормональным статусом перед началом терапии препаратом следует определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Применение препарата возможно только у пациенток с поврежденным стабильным постменопаузальным гормональным статусом. Фертильность Фармакологическим следствием применения препарата является уменьшение секреции эстрогена посредством ингибирования ароматазы. У пациенток в пременопаузе возможно ответное увеличение концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Увеличение концентрации ФСГ в свою очередь может стимулировать рост фолликулов и индуцировать овуляцию. Таким образом, существует потенциальная возможность наступления беременности у пациенток в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса у данной категории пациенток. Иные меры предосторожности Рекомендуется избегать одновременного применения препарата Летротера с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими препаратами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола. Механизм данного взаимодействия не изучен. 12 Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к эстрогенам и прогестерону. Поскольку каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, препарата Летротера содержит 58,4 мг лактозы в виде лактозы моногидрата, его рекомендуется применять с осторожностью пациентам с редкими наследственными заболеваниями непереносимости лактозы, с тяжелой недостаточностью лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

1 таблетка содержит: действующее вещество: летрозол 2,5 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 61,5 мг, крахмал кукурузный 6,0 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (тип А) 4,0 мг, силиконизированная целлюлоза микрокристаллическая 25,0 мг, магния стеарат 1,0 мг; пленочное покрытие: Опадрай II 85F32410 желтый (поливиниловый спирт частично гидролизованный 40 %, титана диоксид (Е 171) 23,50 %, макрогол 3350 20,20 %, тальк 14,80 %, краситель железа оксид желтый (Е 172) 1,50 %) 3,5 мг. Описание Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета.