Летзол

• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адъювантной терапии. • Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии. • Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии). • Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами. 5 • Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

• Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата. • Гормональный репродуктивный статус, включая пременопаузу. • Беременность, период грудного вскармливания. • Возраст до 18 лет.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи. В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше, если время приема следующей дозы практически наступило, забытую дозу следует пропустить и последующие дозы препарата следует принимать в стандартное время. Недопустим прием двойной дозы препарата, т.к. превышение суточной дозы 2,5 мг приводит к усилению системных 6 побочных эффектов препарата. Рекомендуемая доза препарата Летзол® составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно. В качестве адъювантной и продленной адъювантной терапии лечение следует продолжать в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания (не дольше 5 лет). У пациенток с метастатическим раком молочной железы лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания. В неоадъювантном (предоперационном) периоде лечение препаратом Летзол® следует продолжать в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При отсутствии адекватного ответа опухоли лечение препаратом следует прекратить с последующим хирургическим лечением или рассмотреть вопрос о другом виде лечения. Пациентки с нарушением функции печени При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата Летзол® не требуется (класс А или В по классификации Чайлд-Пью). Данных о применении у пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата у таких пациенток следует проводить под тщательным контролем врача. Пациентки с нарушением функции почек При нарушении функции почек (клиренс креатинина > 10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина <10 мл/мин недостаточно. Пациентки в возрасте ≥ 65 лет У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата Летзол® не требуется.

Резюме данных по безопасности В клинических исследованиях отмечена в целом хорошая переносимость препарата, как при применении в первой и второй линиях терапии у пациенток с распространенным раком молочной железы, так и у пациенток с ранней стадией инвазивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии и продленной адъювантной терапии после окончания терапии тамоксифеном. Нежелательные реакции (HP) отмечены примерно у одной трети пациенток, получавших препарат при метастатических формах рака молочной железы и в качестве неадъювантной терапии, примерно у 81 % пациенток с распространенным раком молочной железы (как в группе применения летрозола, так и в группе тамоксифена), 87- 7 88 % пациенток, получавших последующую терапию в продолжении клинических исследований с медианой продолжительности терапии 60 месяцев, и примерно у 80 % пациенток в клинических исследованиях, получавших продленную адъювантную терапию (HP отмечены как в группе летрозола, так и в группе плацебо с медианой продолжительности терапии 60 месяцев). В целом, зарегистрированные HP носили слабо или умеренно выраженный характер, при этом многие из них были ассоциированы с подавлением синтеза эстрогенов. Наиболее часто встречающимися HP в клинических исследованиях были: приступообразные ощущения жара («приливы»), артралгия, тошнота и повышенная утомляемость. Многие HP могут являться стандартными фармакологическими последствиями подавления синтеза эстрогенов (например, приступообразные ощущения жара («приливы»), алопеция, влагалищное кровотечение). Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), зарегистрированные в клинических исследованиях и при применении препарата в пострегистрационном периоде, перечислены ниже в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» - ≥ 1/10, «часто» - ≥ 1/100, но < 1/10, «нечасто» - ≥ 1/1000, но < 1/100, «редко» - ≥ 1/10 000, но < 1/1000, «очень редко» - < 1/10 000, частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В пределах каждой частотной категории HP распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто – инфекции мочевыводящих путей. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто – боль в области опухоли*. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения. Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна – анафилактические реакции. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто – гиперхолестеринемия; часто – снижение аппетита, повышение аппетита. Нарушения психики: часто – депрессия; нечасто – тревожность (включая нервозность), раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение, вертиго; нечасто – сонливость, бессонница, нарушение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), дисгевзия, нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала. 8 Нарушения со стороны органа зрения: нечасто – катаракты, раздражение глаз, «затуманивание» зрения. Нарушения со стороны сердца: часто – ощущение сердцебиения, нечасто - тахикардия, ишемические явления со стороны сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемию миокарда). Нарушения со стороны сосудов: очень часто – приступообразные ощущения жара («приливы»); часто – повышение артериального давления; нечасто – тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко – эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – одышка, кашель. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто – тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боли в животе; нечасто – стоматит, сухость во рту. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; очень редко – гепатит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – гипергидроз; часто – алопеция, сухость кожи, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, псориатическую и везикулезную сыпь); нечасто – кожный зуд, крапивница; частота неизвестна – ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема). Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто – миалгия, боль в костях, остеопороз, переломы костей, артрит, боль в спине; нечасто – тендинит, включая теносиновит; редко – разрыв сухожилия; частота неизвестна – синдром «щелкающего» пальца. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – поллакиурия. Нарушение со стороны половых органов и молочных желез: часто – вагинальное кровотечение; нечасто – выделения из влагалища, сухость вульвы и влагалища, боль в молочных железах. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – повышенная утомляемость (включая астению и ощущение недомогания); часто – периферические отеки, боль в грудной клетке; нечасто – генерализованный отек, лихорадка, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды. 9 Лабораторные и инструментальные данные: часто – увеличение массы тела; нечасто – уменьшение массы тела. ⃰ - побочные реакции, выявленные в метастатическом периоде. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — падение (в некоторых случаях падение являлось следствием других нежелательных явлений (НЯ), таких как головокружение и вертиго). Отдельные побочные реакции Побочные реакции со стороны сердца Дополнительно к вышеперечисленным НЯ при адъювантной терапии препаратом летрозолом и тамоксифеном соответственно отмечены следующие НЯ (медиана продолжительности терапии 5 лет): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0 % и 1,0 %), острая сердечная недостаточность (1,1 % и 0,6 %), повышение артериального давления (5,6 % и 5,7 %), острое нарушение мозгового кровообращения/преходящая ишемическая атака (2,1 % и 1,9 %). При продленной адъювантной терапии летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет соответственно отмечались следующие НЯ: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8 % и 0,6 %); ишемическая болезнь сердца, включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии (1,4 % и 1,0 %); инфаркт миокарда (1,0 % и 0,7 %); тромбоэмболические явления со статистически значимой разницей (0,9 % и 0,3 %); инсульт/транзиторная ишемическая атака со статистически значимой разницей (1,5 % и 0,8 %). Побочные реакции со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет по сравнению с пациентками, получавшими плацебо в течение 3 лет, отмечена значительно большая частота возникновения переломов 10,4 % и 5,8 % соответственно или остеопороза 12,2 % и 6,4 % соответственно. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. Таким образом, на системное выведение летрозола могут оказывать влияние лекарственные препараты, воздействующие на данные изоферменты. Метаболизм летрозола мало чувствителен к изоферменту CYP3A4, т.к. насыщение данного фермента происходит только при концентрации летрозола в плазме крови, в 150 раз превышающей его концентрацию в равновесном состоянии при применении препарата в стандартной клинической ситуации. Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны угнетать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6. Лекарственные препараты, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, Зверобой продырявленный) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 – индукторы неизвестны. Одновременное применение летрозола (в дозе 2,5 мг) и тамоксифена в дозе 20 мг/сут приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке в среднем на 38 %. В клинических исследованиях при применении летрозола во второй линии терапии для лечения рака молочной железы не отмечено увеличения терапевтического эффекта и частоты возникновения HP летрозола при его применении непосредственно после приема тамоксифена. Механизм данного лекарственного взаимодействия неизвестен. Влияние летрозола на концентрацию в сыворотке крови одновременно применяемых препаратов 11 In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и умеренно изофермент CYP2С19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, введение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2С19 (например, фенитоин, клопидогрел). В данный момент субстраты изофермента CYP2A6 с узким терапевтическим индексом неизвестны. При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYР2С19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2С9 с узким терапевтическим индексом, зачастую применяемый у пациенток, получающих летрозол) клинически значимых взаимодействий не выявлено.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Летзол® у пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 10 мл/мин). Применение препарата во время беременности В исследованиях у животных летрозол продемонстрировал эмбио- и фетотоксичность, а также тератогенные свойства. Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, в том числе пациенток в перименопаузальном периоде и в раннем постменопаузальном периоде следует информировать о необходимости адекватной контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса. Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Следует информировать пациентку о потенциальном риске применения препарата в период грудного вскармливания. Нарушение функции почек Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата Летзол® у таких пациенток следует тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску. Нарушение функции печени У пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция летрозола и терминальный период полувыведения примерно в 2 раза превышают данные показатели у здоровых добровольцев. В связи с вышесказанным следует тщательно наблюдать пациенток данной категории. Влияние на костную ткань Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновении переломов костей во время применения летрозола (см. «Побочные реакции со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата. Тендинит и разрыв сухожилия Могут возникнуть тендинит и разрывы сухожилий (см. раздел Побочное действие). Тщательное наблюдение за пациентами и соответствующее лечение (например, иммобилизация) должны быть предприняты для пораженного сухожилия. Гормональный статус У пациенток с неуточненным гормональным статусом перед началом терапии препаратом следует определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Применение препарата 12 возможно только у пациенток с подтвержденным стабильным постменопаузальным гормональным статусом. Фертильность Фармакологическим следствием применения препарата является уменьшение секреции эстрогена посредством ингибирования ароматазы. У пациенток в пременопаузе возможно ответное увеличение концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Увеличение концентрации ФСГ в свою очередь может стимулировать рост фолликулов и индуцировать овуляцию. Таким образом, существует потенциальная возможность наступления беременности у пациенток в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса у данной категории пациенток.

Одна таблетка содержит: Действующее вещество: летрозол – 2,5 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (Pharmatose 200M) – 85,0 мг, кроскармеллоза натрия (AC-Di-sol) - 5,0 мг, повидон (Plasdone K-29/32) - 4,0 мг, кремния диоксид коллоидный (Aerosil 200) - 2,0 мг, магния стеарат – 1,5 мг. Состав оболочки таблетки: опадрай желтый (03В82401) - 2,0 мг: гипромеллоза 6 сР – 60,0 %, титана диоксид – 16,0 %, оксид железа желтый – 11,0 %, макрогол 400 – 8,0 %, тальк – 5,0 %. Описание Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой темно-желтого с коричневатым оттенком цвета, с фаской и гравировкой «Н» на одной стороне таблетки и «5» на другой. На поперечном разрезе ядро белого цвета.