Миробивир

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) легкого или среднетяжелого течения у взрослых, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. «Особые указания») и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

• Гиперчувствительность к нирматрелвиру, ритонавиру или любому другому компоненту лекарственного препарата Миробивир; − Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; − Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по классификации Чайлд-Пью); − Тяжелая степень почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин); − Беременность или планирование беременности; − Период грудного вскармливания; − Детский возраст до 18 лет; − Лекарственные средства, клиренс которых сильно зависит от CYP3A и для которых повышенные концентрации связаны с серьезными и/или опасными для жизни реакциями; − Лекарственные средства, являющиеся мощными индукторами CYP3A, которые значительно снижают концентрации нирматрелвира/ ритонавира в плазме крови, что может приводить к потере вирусологического ответа и возможному развитию резистентности; − Прием препарата Миробивир нельзя начинать сразу после прекращения терапии любым из следующих индукторов CYP3A из-за длительного периода полувыведения недавно отмененного препарата (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); − Лекарственные средства, перечисленные ниже, строго противопоказаны для совместного приема с препаратом Миробивир. Данный перечень является обязательным, но не исчерпывающим: • альфа1-адреноблокаторы − алфузозин; • анальгетики − петидин, пироксикам, пропоксифен; 7 • антиангинальные средства – ранолазин; • противоопухолевые средства – венетоклакс, нератиниб; • антиаритмические средства – амиодарон, бепридил, дронедарон, энкаинид, флекаинид, пропафенон, хинидин; • антибиотики – фузидиевая кислота, рифампицин; • противосудорожные средства – карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; • противоподагрические средства – колхицин; • антигистаминные средства – астемизол, терфенадин; • антипсихотические средства/ нейролептики – луразидон, пимозид, клозапин, кветиапин; • производные алкалоидов спорыньи – дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилэргоновин; • стимуляторы моторики желудочно-кишечного тракта – цизаприд; • растительные лекарственные средства – зверобой продырявленный (Hypéricum perforátum); • агенты, модифицирующие липиды: − Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы − ловастатин, симвастатин; − Ингибиторы микросомального белка-переносчика триглицеридов − ломитапид; • Ингибиторы ФДЭ5: аванафил, силденафил, варденафил; • Седативные/снотворные средства − клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, пероральный мидазолам и триазолам, петидин.

Препарат Миробивир принимается внутрь независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывая, не ломая и не раздавливая, запивая достаточным количеством жидкости. Применение препарата Миробивир возможно только после назначения врачом. Препарат Миробивир представляет собой таблетки нирматрелвира, упакованные вместе с таблетками ритонавира. Нирматрелвир следует применять одновременно с ритонавиром два раза в сутки каждые 12 часов. Неправильный совместный прием нирматрелвира с ритонавиром может привести к тому, что уровни нирматрелвира в плазме крови будут недостаточными для достижения желаемого терапевтического эффекта. Разовая доза составляет 300 мг нирматрелвира + 100 мг ритонавира. Суточная доза составляет 600 мг нирматрелвира + 200 мг ритонавира, при этом две таблетки нирматрелвира и одну таблетку ритонавира принимают вместе перорально два раза в сутки в течение 5 дней. Завершение полного 5-дневного курса лечения и продолжение изоляции 10 в соответствии с рекомендациями общественного здравоохранения имеют важное значение с целью достижения максимального выведения вируса и минимальной передачи SARS- CoV-2. 5-дневный курс лечения препаратом Миробивир следует начинать как можно скорее после установления диагноза COVID-19 и в течение 5 дней после появления симптомов. Если пациенту требуется госпитализация в связи с тяжелым или критическим течением COVID-19 после начала лечения препаратом Миробивир, пациент должен завершить полный 5-дневный курс по усмотрению лечащего врача. Применение препарата возможно только под наблюдением врача. Пропуск дозы В случае пропуска приема дозы препарата Миробивир в течение 8 часов после того, как он обычно принимается, назначенную дозу следует принять как можно быстрее и вернуться к прежнему графику дозирования. В случае пропуска приема препарата Миробивир более чем на 8 часов, не следует принимать пропущенную дозу, а вместо этого следует принять следующую дозу в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата Миробивир. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Пациентам с легкой степенью почечной недостаточности (расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) от 60 до 90 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Пациенты со средней (рСКФ от 30 до 60 мл/мин) и тяжелой степенью почечной недостаточности (рСКФ < 30 мл/мин, включая пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе) прием препарата противопоказан (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания»). Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по шкале Чайлд-Пью) или средней степенью тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Препарат Миробивир противопоказан к применению у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью). Дети Отсутствуют данные о безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Миробивир у детей до 18 лет (см. раздел «Противопоказания»). Важные лекарственные взаимодействия Коррекция доз при одновременном применении с другими препаратами, содержащими ритонавир или кобицистат, не требуется. 11 Пациентам, получающим схемы лечения ВИЧ или вируса гепатита С, содержащие ритонавир или кобицистат, следует продолжать их лечение в соответствии с показанием. Перед и во время терапии препаратом Миробивир необходимо учитывать потенциальные лекарственные взаимодействия и проверять сопутствующие препараты во время терапии препаратом Миробивир (см. раздел «Противопоказания», «С осторожностью», «Особые указания» и «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Краткое описание профиля безопасности Наиболее частыми нежелательными реакциями, зарегистрированными во время лечения нирматрелвиром/ ритонавиром в дозировке 300 мг/ 100 мг, каждые 12 часов в течение 5 дней и на протяжении 34 дней после приема последней дозы препарата были дисгевзия (5,6 %), диарея (3,1 %), головная боль (1,4 %) и рвота (1,1 %). Сводная таблица по нежелательным реакциям Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития. Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Таблица 1. Нежелательные реакции на прием нирматрелвира/ ритонавира Очень Очень Частота Часто Нечасто Редко часто редко неизвестна Нарушения со стороны нервной системы Нарушения восприятия вкуса (дисгевзия) Головная боль Желудочно-кишечные нарушения Диарея Рвота Нежелательные реакции при применении ритонавира Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя Нежелательные реакции, связанные с применением ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя, зависят от вводимого совместно специфического ингибитора протеаз ВИЧ. Для получения информации о нежелательных реакциях обратитесь к инструкции по применению конкретного совместно применяемого ингибитора протеаз ВИЧ. 12 Нежелательные реакции, полученные в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов Наиболее частыми зарегистрированными нежелательными реакциями среди пациентов, получающих монотерапию ритонавиром или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, были нарушения со стороны пищеварительной системы (включая диарею, тошноту, рвоту, боль в животе (в верхних и нижних отделах)), нарушения со стороны нервной системы (включая парестезии и парестезию слизистой оболочки рта), а также утомляемость/ астенический синдром. Сообщалось о развитии следующих нежелательных реакций от средней до тяжелой степени тяжести, возможно или вероятно связанных с приемом ритонавира. В пределах каждой группы распределения по частоте встречаемости нежелательные эффекты расположены в порядке убывающей значимости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); частота неизвестна (невозможно установить частоту по имеющимся данным). Таблица 2. Нежелательные реакции в клинических исследованиях и пострегистрационном периоде у взрослых пациентов при применении ритонавира Класс систем органов Частота Нежелательная реакция Снижение числа лейкоцитов, снижение Нарушения со стороны концентрации гемоглобина, снижение числа Часто крови и лимфатической нейтрофилов, повышение числа эозинофилов, системы тромбоцитопения Нечасто Повышение числа нейтрофилов Реакции гиперчувствительности, включая Нарушения со стороны Часто крапивницу и ангионевротический отек иммунной системы Редко Анафилактические реакции Гиперхолестестеринемия, гипертриглицеридемия, подагра, отеки, в том Часто числе периферические, обезвоживание Нарушения питания и (обычно связано с симптомами со стороны обмена веществ пищеварительной системы) Нечасто Сахарный диабет Редко Гипергликемия Дисгевзия, парестезии слизистой оболочки рта и периферические парестезии, головная Очень часто боль, головокружение, периферическая Нарушения со стороны нейропатия нервной системы Бессонница, возбуждение, спутанность сознания, нарушение внимания, Часто синкопальные состояния, эпилептические припадки 13 Класс систем органов Частота Нежелательная реакция Нарушения со стороны Часто Нечеткость зрения органов зрения Нарушения со стороны Нечасто Инфаркт миокарда сердца Артериальная гипертензия, артериальная Нарушения со стороны гипотензия, включая ортостатическую Часто сосудистой системы артериальную гипотензию, периферическая гипотермия Респираторные, торакальные и Очень часто Фарингит, боль в ротоглотке, кашель медиастинальные нарушения Боль в животе (верхние и нижние отделы), тошнота, диарея (включая тяжелую форму с Очень часто электролитными нарушениями), рвота, Нарушения со стороны расстройства пищеварения пищеварительной Анорексия, метеоризм, язвы ротовой полости, системы кровотечение из органов желудочно- Часто кишечного тракта, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, панкреатит Нарушения со стороны Гепатит (включая повышение активности гепатобилиарной Часто АСТ, АЛТ, ГГТ), повышение концентрации системы билирубина в крови (включая желтуху) Зуд, сыпь (включая эритематозную и Очень часто Нарушения со стороны макулопапулезную сыпь) кожи и подкожно Часто Акне жировой клетчатки Синдром Стивенса-Джонсона, токсический Редко эпидермальный некролиз (TEN) Нарушения со стороны Очень часто Артралгия, боли в спине костно-мышечной Миозит, рабдомиолиз, миалгия, миопатия/ системы и Часто повышенное содержание соединительной ткани креатинфосфокиназы (КФК) Учащенное мочеиспускание, нарушение Нарушения со стороны Часто функции почек (например, олигурия, мочевыделительной повышение концентрации креатинина) системы Нечасто Острая почечная недостаточность Неизвестно Нефролитиаз Нарушения со стороны репродуктивной системы Часто Меноррагия и молочных желез Системные нарушения и Слабость, включая астенический синдром, Очень часто осложнения в месте «приливы», чувство жара введения Часто Лихорадка, потеря веса 14 Класс систем органов Частота Нежелательная реакция Отклонения от нормы, Повышение активности амилазы, снижение Часто выявленные в концентрации свободного и общего тироксина лабораторных и Повышение концентрации глюкозы, инструментальных Нечасто повышение концентрации магния, повышение исследованиях активности щелочной фосфатазы Реакции, отмеченные как имеющие неизвестную частоту встречаемости, были отмечены в пострегистрационный период. Отдельные нежелательные реакции Повышение активности печеночных трансаминаз, в пять раз и более превышающее верхнюю границу нормальных значений, клиническая картина гепатита и желтухи развивались у пациентов, получающих ритонавир в качестве монотерапии или ритонавир в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Показатели метаболизма Увеличение массы тела, а также повышение концентрации липидов и глюкозы в крови могут наблюдаться во время проведения антиретровирусной терапии. У ВИЧ- инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут развиваться воспалительные реакции на протекающие бессимптомно или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о случаях развития аутоиммунных нарушений (таких как болезнь Грейвса); тем не менее, время их развития сильно варьируется, и они могут развиваться через много месяцев после начала терапии. У пациентов, получавших терапию ритонавиром, включая тех, у кого развивалась гипертриглицеридемия, наблюдались случаи развития панкреатита (в некоторых случаях со смертельным исходом). Пациенты с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии могут быть в группе риска повышенного содержания триглицеридов крови и развития панкреатита. Также регистрировались случаи остеонекроза, в частности, у пациентов с общеизвестными факторами риска, с ВИЧ-инфекцией на поздней стадии или длительно получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Их частота встречаемости неизвестна.

15 Препарат Миробивир (нирматрелвир/ ритонавир) является ингибитором CYP3A и может повышать концентрацию в плазме лекарственных средств, которые в основном метаболизируются CYP3A. Лекарственные средства, которые экстенсивно метаболизируются CYP3A и имеют высокий уровень метаболизма при первом прохождении, по-видимому, наиболее подвержены значительному увеличению экспозиции при совместном применении с нирматрелвиром/ ритонавиром. Таким образом, противопоказано одновременное применение нирматрелвира/ ритонавира с лекарственными средствами, клиренс которых сильно зависит от изофермента CYP3A и для которых повышенные концентрации в плазме крови связаны с серьезными и/или опасными для жизни явлениями (см. Таблицу 3). Ритонавир обладает высоким сродством к нескольким изоформам цитохрома P450 (CYP) и может ингибировать окисление в следующем порядке: CYP3A4 > CYP2D6. Ритонавир также имеет высокое сродство к P-гликопротеину (P-gp) и может ингибировать этот переносчик. Ритонавир может индуцировать глюкуронизацию и окисление с помощью CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, тем самым усиливая биотрансформацию некоторых лекарственных средств, метаболизирующихся этими путями, что может привести к снижению системного воздействия таких лекарственных средств, и снизить или сократить их терапевтический эффект. Одновременное введение других субстратов CYP3A4, которое может привести к потенциально значимому взаимодействию (см. Таблицу 3), следует рассматривать только в том случае, если польза превышает риск. Нирматрелвир и ритонавир являются субстратами CYP3A, поэтому лекарственные средства, индуцирующие CYP3A, могут снижать концентрации нирматрелвира и ритонавира в плазме и снижать терапевтический эффект препарата Миробивир. В качестве консервативной меры, для препарата Миробивир следует применять лекарственные взаимодействия, относящиеся к ритонавиру, используемому при хронической ВИЧ-инфекции (600 мг два раза в день, когда он первоначально использовался в качестве антиретровирусного средства, и 100 мг два раза в день, который в настоящее время используется в качестве усилителя фармакокинетики с антиретровирусными средствами). Будущие исследования могут позволить скорректировать рекомендации, касающиеся лекарственного взаимодействия, с учетом 5-дневной продолжительности лечения препаратом Миробивир. 16 Лекарственные препараты, перечисленные в Таблице 3, являются ориентировочными и не считаются исчерпывающим списком всех возможных лекарственных препаратов, которые противопоказаны или могут взаимодействовать с нирматрелвиром/ ритонавиром. Таблица 3. Взаимодействие нирматрелвира/ ритонавира с другими лекарственными средствами Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) Альфа1- ↑ Алфузозин Повышение концентрации алфузозина адреноблокаторы в плазме крови может привести к выраженной гипотензии и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Производные ↑ Амфетамин Ритонавир, принимаемый в качестве амфетамина антиретровирусного средства, вероятно ингибирует CYP2D6, в результате чего ожидается повышение концентрации амфетамина и его производных. Тщательный мониторинг побочных эффектов рекомендуется при одновременном применении этих препаратов с препаратом Миробивир. Анальгетики ↑ Бупренорфин Повышение уровня бупренорфина и (57 %, 77 %), его активного метаболита в плазме ↑ Норбупренорфин крови не приводило к клинически (33 %, 108 %) значимым фармакодинамическим изменениям в популяции пациентов, толерантных к опиоидам. Таким образом, корректировка дозы бупренорфина может не потребоваться, при совместном применении. ↑ Петидин, Повышенные концентрации ↑ Пироксикам, норпетидина, пироксикама и ↑ Пропоксифен пропоксифена в плазме может привести к серьезному угнетению дыхания или гематологическим нарушениям и поэтому противопоказаны (см. раздел «Противопоказания»). 17 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) ↑ Фентанил Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации фентанила в плазме. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов (включая угнетение дыхания) при одновременном применении фентанила с ритонавиром. ↓ Метадон (36 %, При совместном применении с 38 %) ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя, может потребоваться увеличение дозы метадона из-за индукции глюкуронизации. Коррекцию дозы следует рассматривать на основании клинического ответа пациента на терапию метадоном. ↓ Морфин Уровень морфина может снижаться из- за индукции глюкуронизации при совместном применении с ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя. Антиангинальные ↑ Ранолазин Из-за ингибирования ритонавиром средства CYP3A ожидается повышение концентрации ранолазина. Одновременный прием с ранолазином противопоказан (см. раздел «Противопоказания» ). Антиаритмические ↑ Амиодарон, Совместное применение с средства ↑ Бепридил, ритонавиром может привести к ↑ Дронедарон, повышению плазменных ↑ Энкаинид, концентраций амиодарона, бепридила, ↑ Флекаинид, дронедарона, энкаинида, флекаинида, ↑ Пропафенон, пропафенона и хинидина и поэтому ↑ Хинидин противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ↑ Дигоксин Это взаимодействие может быть 18 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) связано с модификацией P-gp опосредованного выведения дигоксина ритонавиром, применяемым в качестве фармакокинетического усилителя. Противоастматические ↓ Теофиллин (43 %, При одновременном применении с средства 32 %) ритонавиром может потребоваться повышенная доза теофиллина из-за индукции CYP1A2. Противоопухолевые ↑ Афатиниб Концентрация в сыворотке крови средства может быть увеличена из-за белка резистентности рака молочной железы (BCRP) и острого ингибирования P-gp ритонавиром. Степень увеличения AUC и Cmax зависит от времени приема ритонавира. Следует соблюдать осторожность при назначении афатиниба вместе с препаратом Миробивир (см. ИМП афатиниба). Контролируйте нежелательные реакции, связанные с афатинибом. ↑ Абемациклиб Концентрации в сыворотке крови могут повышаться из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Следует избегать одновременного применения абемациклиба и препарата Миробивир. Если такое совместное введение считается неизбежным, обратитесь к ИМП абемациклиба для получения рекомендаций по коррекции дозы. Контролируйте нежелательные реакции, связанные с абемациклибом. ↑ Апалутамид Апалутамид является умеренным или сильным индуктором CYP3A4, и это может привести к снижению экспозиции нирматрелвира/ ритонавира и возможной потере вирусологического ответа. Кроме того, концентрации апалутамида в сыворотке крови могут повышаться 19 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) при совместном применении с ритонавиром, что может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги. Одновременное применение препарата Миробивир с апалутамидом не рекомендуется. ↑ Церитиниб Концентрация церитиниба в сыворотке крови может повышаться из-за ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Следует соблюдать осторожность при назначении церитиниба вместе с препаратом Миробивир. Рекомендации по корректировке дозы см. в ИМП церитиниба. Контролируйте нежелательные реакции, связанные с церитинибом. ↑ Дазатиниб, Концентрации в сыворотке крови ↑ Нилотиниб, могут повышаться при одновременном ↑ Винкристин, применении с ритонавиром, что может ↑ Винбластин привести к увеличению частоты нежелательных реакций. ↑ Энкорафениб Концентрации энкорафениба в сыворотке крови могут повышаться при одновременном применении с ритонавиром, что может повышать риск токсичности, включая риск серьезных нежелательных явлений, таких как удлинение интервала QT. Следует избегать одновременного применения энкорафениба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск, и ритонавир необходимо использовать, то пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет безопасности. ↑ Фостаматиниб Совместное применение фостаматиниба с ритонавиром может 20 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) увеличить экспозицию метаболита фостаматиниба R406, что может привести к дозозависимым нежелательным явлениям, таким как гепатотоксичность, нейтропения, артериальная гипертензия или диарея. Обратитесь к ИМП фостаматиниба для получения рекомендаций по снижению дозы в случае возникновения таких явлений. ↑ Ибрутиниб Концентрации ибрутиниба в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышенному риску токсичности, включая риск синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и ритонавира. Если считается, что польза превышает риск и необходимо использовать ритонавир, уменьшите дозу ибрутиниба до 140 мг и внимательно следите за состоянием пациента на предмет токсичности. ↑ Нератиниб Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение нератиниба с препаратом Миробивир противопоказано из-за серьезных и/или опасных для жизни потенциальных реакций, включая гепатотоксичность (см. раздел «Противопоказания»). ↑ Венетоклакс Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром, что приводит к повышенному риску синдрома лизиса опухоли в начале введения дозы и во время фазы нарастания дозы, поэтому совместный прием противопоказан 21 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) (см. раздел «Противопоказания» и обратитесь к ИМП венетоклакса). Для пациентов, которые завершили фазу наращивания и получают постоянную суточную дозу венетоклакса, уменьшите дозу венетоклакса как минимум на 75 % при использовании с сильными ингибиторами CYP3A (см. ИМП венетоклакса). Антикоагулянты ↑ Ривароксабан Ингибирование CYP3A и P-gp (153 %, 53 %) приводит к повышению уровня ривароксабана в плазме и фармакодинамических эффектов, что может привести к повышенному риску кровотечения. Поэтому применение ритонавира не рекомендуется пациентам, получающим ривароксабан. ↑ Ворапаксар Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение ворапаксара с препаратом Миробивир не рекомендуется (см. ИМП ворапаксара). Варфарин, Индукция CYP1A2 и CYP2C9 ↑↓S-варфарин (9 %, приводит к снижению уровня R- 9 %), варфарина, в то время как при ↓↔R-варфарин совместном применении с (33 %) ритонавиром отмечается незначительный фармакокинетический эффект S-варфарина. Снижение уровня R-варфарина может привести к снижению антикоагулянтной активности, поэтому рекомендуется контролировать параметры антикоагуляции при приеме варфарина одновременно с ритонавиром. Противосудорожные Карбамазепин, Карбамазепин, фенобарбитал и средства Фенобарбитал, фенитоин являются сильными 22 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) Фенитоин индукторами CYP3A4, и это может привести к уменьшению воздействия нирматрелвира и ритонавира и возможной потере вирусологического ответа. Одновременное применение карбамазепина, фенобарбитала и фенитоина с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ↓ Дивалпроэкс, Ритонавир, введенный в качестве Ламотриджин, фармакокинетического усилителя, Фенитоин индуцирует окисление с помощью CYP2C9 и глюкуронирование, в результате чего ожидается снижение концентрации противосудорожных препаратов в плазме. При одновременном применении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг показателей сыворотки крови или терапевтических эффектов. Фенитоин может снижать уровень ритонавира в сыворотке крови. Антидепрессанты ↑ Амитриптилин, Ритонавир, применяемый в качестве Флуоксетин, антиретровирусного средства, Имипрамин, вероятно, ингибирует CYP2D6, в Нортриптилин, результате чего ожидается повышение Пароксетин, концентрации имипрамина, Сертралин амитриптилина, нортриптилина, флуоксетина, пароксетина или сертралина. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении этих препаратов с антиретровирусными дозами ритонавира (см. раздел «Особые указания»). ↑ Дезипрамин AUC и Cmax 2-гидроксиметаболита (145 %, 22 %) снижались на 15 % и 67 % 23 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) соответственно. При одновременном применении с ритонавиром рекомендуется снижение дозы дезипрамина. Противоподагрические ↑ Колхицин Ожидается, что концентрация средства колхицина увеличится при совместном применении с ритонавиром. У пациентов, получавших колхицин и ритонавир, сообщалось об опасных для жизни и смертельных лекарственных взаимодействиях (ингибирование CYP3A4 и P-gp). Одновременное применение колхицина с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Антигистаминные ↑ Астемизол Повышение концентрации астемизола средства ↑ Терфенадин и терфенадина в плазме крови. Таким образом, увеличивается риск серьезных аритмий от этих агентов и, следовательно, одновременное применение с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ↑ Фексофенадин Ритонавир может модифицировать опосредованный P-gp транспорт фексофенадина при применении в качестве фармакокинетического усилителя, что приводит к повышению концентрации фексофенадина. ↑ Лоратадин Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации лоратадина в плазме крови. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении лоратадина с ритонавиром. 24 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) Противоинфекционные ↑ Рифабутин (4- Из-за значительного увеличения AUC средства кратный, 2,5- рифабутина может быть показано кратный), снижение дозы рифабутина до 150 мг 3 ↑ Метаболит 25-O- раза в неделю при одновременном дезацетил применении с ритонавиром в качестве рифабутина (38- фармакокинетического усилителя. кратный, 16- кратный) ↓ Вориконазол Следует избегать одновременного (39 %, 24 %) применения вориконазола и ритонавира, применяемого в качестве фармакокинетического усилителя, за исключением случаев, когда оценка соотношения польза/риск для пациента оправдывает применение вориконазола. ↑ Кетоконазол (в 3,4 Ритонавир ингибирует CYP3A- раза, 55 %) опосредованный метаболизм кетоконазола. В связи с увеличением частоты нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта и печени следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кетоконазола при совместном применении с ритонавиром. ↑ Итраконазол, Ритонавир, применяемый в качестве ↑ Эритромицин фармакокинетического усилителя, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации итраконазола и эритромицина в плазме крови. При одновременном применении эритромицина или итраконазола с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов. ↓ Атоваквон Ритонавир, введенный в качестве фармакокинетического усилителя, индуцирует глюкуронизацию, в 25 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) результате чего ожидается снижение концентрации в плазме крови атоваквона. При одновременном применении атоваквона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг его уровней в сыворотке крови или терапевтических эффектов. ↑ Бедаквилин Нет доступных исследований взаимодействия только с ритонавиром. Из-за риска нежелательных явлений, связанных с бедаквилином, следует избегать их совместного применения. Если польза превышает риск, совместное применение бедаквилина с ритонавиром следует проводить с осторожностью. Рекомендуется более частый мониторинг электрокардиограммы и трансаминаз (см. ИМП препарата бедаквилин). Деламанид Нет доступных исследований взаимодействия только с ритонавиром. В исследовании лекарственного взаимодействия на здоровых добровольцах деламанида в дозе 100 мг два раза в сутки и лопинавира/ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки в течение 14 дней экспозиция метаболита деламанида DM-6705 увеличивалась на 30 %. Из-за риска удлинения интервала QTc, связанного с DM-6705, при одновременном применении деламанида с ритонавиром рекомендуется очень частый мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом (см. раздел «Особе указания» и ИМП деламанида). ↑ Кларитромицин Из-за большого терапевтического 26 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) (77 %, 31 %), диапазона кларитромицина нет ↓ 14-ОН метаболит необходимости в снижении дозы у кларитромицина пациентов с нормальной функцией (100 %, 99 %) почек. Кларитромицин в дозах более 1 г в сутки не следует назначать одновременно с ритонавиром в качестве фармакокинетического усилителя. Для пациентов с почечной недостаточностью следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кларитромицина: для пациентов с клиренсом креатинина от 30 до 60 мл/мин дозу следует уменьшить на 50 %, для пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин дозу следует снизить на 75 %. Сульфаметоксазол/ Изменение дозы сульфаметоксазола/ триметоприм триметоприма во время сопутствующей терапии ритонавиром не требуется. ↑ Фузидовая кислота Одновременное применение ритонавира может привести к повышению концентрации в плазме как фузидиевой кислоты, так и ритонавира, и поэтому оно противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Рифампицин Рифампицин является сильным индуктором CYP3A4, и это может привести к уменьшению воздействия нирматрелвира/ ритонавира и возможной потере вирусологического ответа. Одновременное применение рифампицина с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Противовирусные ↑ Эфавиренз (21 %) При одновременном применении (ВИЧ) средства эфавиренза с ритонавиром наблюдалась более высокая частота 27 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) побочных реакций (например, головокружения, тошноты, парестезии) и отклонений лабораторных показателей (повышение активности печеночных ферментов). ↑ Маравирок (161 %, Ритонавир повышает уровень 28 %) маравирока в сыворотке крови в результате ингибирования CYP3A. Маравирок можно назначать с ритонавиром для увеличения воздействия маравирока. Для получения дополнительной информации см. ИМП маравирока. ↓ Ралтегравир (16 %, Одновременное применение 1 %) ритонавира и ралтегравира приводит к незначительному снижению уровня ралтегравира. ↓ Зидовудин (25 %, Ритонавир может индуцировать ND) глюкуронирование зидовудина, что приводит к незначительному снижению уровня зидовудина. Коррекция дозы не требуется. Противовирусные ↑ Глекапревир/ Концентрации в сыворотке могут средства для лечения пибрентасвир повышаться из-за ингибирования инфекций, вызванных ритонавиром P-gp, BCRP и OATP1B. вирусом гепатита С Одновременное применение глекапревира/ пибрентасвира и препарата Миробивир не рекомендуется из-за увеличения риска повышения уровня АЛТ, связанного с увеличением воздействия глекапревира. Антипсихотические ↑ Клозапин, Совместное применение ритонавира средства ↑ Пимозид может привести к повышению концентрации клозапина или пимозида в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). 28 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) ↑ Галоперидол, Ритонавир, вероятно, ингибирует ↑ Рисперидон, CYP2D6, в результате чего ожидается ↑ Тиоридазин увеличение концентрации галоперидола, рисперидона и тиоридазина. Рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении этих препаратов с антиретровирусными дозами ритонавира. ↑ Лурасидон Из-за ингибирования CYP3A ритонавиром ожидается увеличение концентрации луразидона. Одновременный прием с луразидоном противопоказан (см. раздел «Противопоказания»). ↑ Кветиапин Ожидается, что из-за ингибирования CYP3A ритонавиром концентрация кветиапина возрастет. Одновременное применение препарата Миробивир и кветиапина противопоказано, так как это может повысить токсичность кветиапина (см. раздел «Противопоказания»). β2-адреномиметики ↑ Салметерол Ритонавир ингибирует CYP3A4, в (длительного действия) результате чего ожидается выраженное повышение концентрации салметерола в плазме. Таким образом, одновременное применение не рекомендуется. Блокаторы кальциевых ↑ Амлодипин, Ритонавир, применяемый в качестве каналов ↑ Дилтиазем, фармакокинетического усилителя или ↑ Нифедипин антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A4, в результате чего ожидается повышение концентрации антагонистов кальциевых каналов в плазме. При одновременном применении этих препаратов с ритонавиром рекомендуется 29 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов. Антагонисты ↑ Бозентан Одновременное применение бозентана эндотелина и ритонавира может увеличить равновесную максимальную концентрацию бозентана (Cmax) и AUC. ↑ Риоцигуат Концентрации в сыворотке могут повышаться из-за ингибирования CYP3A и P-gp ритонавиром. Одновременное применение риоцигуата с препаратом Миробивир не рекомендуется (см. ИМП риоцигуата). Производные спорыньи ↑ Дигидроэрготамин, Одновременное применение ↑ Эргоновин, ритонавира может привести к ↑ Эрготамин, повышению концентрации ↑ Метилэргоновин производных спорыньи в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Стимуляторы моторики ↑ Цизаприд Повышение концентрации цизаприда в ЖКТ плазме. Таким образом, увеличивается риск серьезных аритмий, и, следовательно, одновременное применение с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Растительное Зверобой Травяные препараты, содержащие лекарственное средство продырявленный зверобой продырявленный (Hypericum (Hypericum perforatum), из-за риска снижения perforatum) концентрации в плазме и ослабления клинических эффектов нирматрелвира и ритонавира, поэтому одновременное применение с препаратом Миробивир противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Гиполипидемические ↑ Аторвастатин, Ожидается, что ингибиторы ГМГ-КоА- средства (ингибиторы Флувастатин, редуктазы, которые в значительной ГМГ-КоА-редуктазы) Ловастатин, степени зависят от метаболизма 30 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) Правастатин, CYP3A, такие как ловастатин и Розувастатин, симвастатин, будут иметь заметное Симвастатин увеличение концентрации в плазме при совместном введении с ритонавиром в качестве антиретровирусного агента или в качестве фармакокинетического усилителя. Поскольку повышенные концентрации ловастатина и симвастатина могут предрасполагать пациентов к развитию миопатий, включая рабдомиолиз, комбинация этих лекарственных средств с ритонавиром противопоказана (см. раздел «Противопоказания»). Метаболизм аторвастатина в меньшей степени зависит от CYP3A. Хотя элиминация розувастатина не зависит от CYP3A, сообщалось об увеличении экспозиции розувастатина при одновременном применении с ритонавиром. Механизм этого взаимодействия неясен, но может быть результатом ингибирования транспортера. При использовании ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя или в качестве антиретровирусного средства следует назначать минимальные дозы аторвастатина или розувастатина. Метаболизм правастатина и флувастатина не зависит от CYP3A, и взаимодействие с ритонавиром не ожидается. Если показано лечение ингибитором ГМГ- КоА-редуктазы, рекомендуется правастатин или флувастатин. Гормональные ↓ Этинилэстрадиол Из-за снижения концентрации контрацептивы (40 %, 32 %) этинилэстрадиола следует рассмотреть возможность использования 31 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) барьерных или других негормональных методов контрацепции при одновременном применении ритонавира, когда он применяется в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя. Ритонавир, вероятно, изменит профиль маточных кровотечений и снизит эффективность контрацептивов, содержащих эстрадиол. Иммуносупрессанты Ингибиторы Ритонавир, применяемый в качестве кальциневрина: фармакокинетического усилителя ↑ Циклоспорин нирматрелвира или ↑ Такролимус антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A4, в результате чего Ингибиторы mTOR: ожидается повышение концентрации ↑ Эверолимус циклоспорина, такролимуса, ↑ Сиролимус эверолимуса, сиролимуса в плазме крови. В случае совместного применения этих препаратов с ритонавиром, необходимо проведение терапевтического лекарственного мониторинга концентраций и побочных эффектов, с целью возможной коррекции дозы иммуносупрессантов в соответствии с их инструкцией по медицинскому применению. Важно, чтобы проведение терапевтического лекарственного мониторинга осуществлялось не только во время их совместного применения, но и после лечения. Для оценки межлекарственного взаимодействия необходима консультация клинических фармакологов, при совместном применении данных 32 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) препаратов (см. раздел «Особые указания»). Гиполипидемические ↑ Ломитапид Ингибиторы CYP3A4 увеличивают средства экспозицию ломитапида, а сильные ингибиторы увеличивают экспозицию примерно в 27 раз. В связи с ингибированием ритонавиром CYP3A ожидается повышение концентрации ломитапида. Одновременное применение препарата Миробивир с ломитапидом противопоказано (см. ИМП ломитапида) (см. раздел «Противопоказания»). Ингибиторы ↑ Аванафил (13- Одновременное применение аванафила фосфодиэстеразы кратный, 2,4- с препаратом Миробивир (ФДЭ5) кратный) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ↑ Силденафил (11- Одновременное применение кратный, 4-кратный) силденафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, следует проводить с осторожностью, и ни в коем случае доза силденафила не должна превышать 25 мг за 48 часов. Одновременное применение силденафила с препаратом Миробивир противопоказано пациентам с легочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»). ↑ Тадалафил (124 %, Одновременное применение ↔) тадалафила для лечения эректильной дисфункции с ритонавиром, применяемого в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, должно быть осторожным и в сниженных дозах не более 10 мг 33 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) тадалафила каждые 72 часа при повышенном мониторинге за нежелательными реакциями. ↑ Варденафил (49- Одновременное применение кратный, 13- варденафила с препаратом Миробивир кратный) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Седативные/ ↑ Клоразепат, Одновременное применение снотворные ↑ Диазепам, ритонавира может привести к ↑ Эстазолам, повышению концентрации ↑ Флуразепам клоразепата, диазепама, эстазолама и флуразепама в плазме крови и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания». ↑ Пероральный и Мидазолам интенсивно парентеральный метаболизируется CYP3A4. мидазолам Одновременное применение с препаратом Миробивир может вызвать значительное повышение концентрации мидазолама. Ожидается, что концентрация мидазолама в плазме будет значительно выше при пероральном приеме мидазолама. Таким образом, препарат Миробивир не следует назначать одновременно с пероральным мидазоламом (см. раздел «Противопоказания»), в то время как следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Миробивир и парентерального мидазолама. Данные по одновременному применению мидазолама для парентерального введения с другими ингибиторами протеазы свидетельствуют о возможном 3–4-кратном повышении уровня мидазолама в плазме крови. Если препарат Миробивир назначается совместно с парентеральным 34 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) мидазоламом, это следует делать в отделении интенсивной терапии (ОИТ) или в аналогичном учреждении, которое обеспечивает тщательный клинический мониторинг и соответствующее медикаментозное лечение в случае угнетения дыхания и/или продолжительной седации. Следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы мидазолама, особенно если вводится более одной дозы мидазолама. ↑ Триазолам (> 20 Одновременное применение раз, 87 %) ритонавира может привести к повышению концентрации триазолама в плазме и поэтому противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). ↓ Петидин (62 %, Применение петидина и ритонавира 59 %), противопоказано из-за повышенных ↑ Метаболит концентраций метаболита норпетидина (47 %, норпетидина, обладающего как 87 %) анальгетическим, так и стимулирующим ЦНС действием. Повышенные концентрации норпетидина могут увеличить риск воздействия на ЦНС (например, судороги) (см. раздел «Противопоказания»). ↑ Алпразолам (в 2,5 Метаболизм алпразолама угнетается раза, ↔) после введения ритонавира. Следует соблюдать осторожность в течение первых нескольких дней при одновременном применении алпразолама с ритонавиром в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя, до того, как разовьется индукция метаболизма алпразолама. ↑ Буспирон Ритонавир, применяемый в качестве 35 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации буспирона в плазме крови. При совместном применении буспирона с ритонавиром рекомендуется тщательный мониторинг терапевтических и побочных эффектов. Снотворные средства ↑ Золпидем (28 %, Золпидем и ритонавир можно 22 %) назначать одновременно с тщательным контролем чрезмерного седативного эффекта. Препараты для лечения ↓ Бупропион (22 %, Бупропион в основном никотиновой 21 %) метаболизируется CYP2B6. зависимости Ожидается, что одновременное применение бупропиона с повторными дозами ритонавира снизит уровень бупропиона. Считается, что эти эффекты представляют собой индукцию метаболизма бупропиона. Однако, поскольку in vitro также было показано, что ритонавир ингибирует CYP2B6, не следует превышать рекомендуемую дозу бупропиона. В отличие от длительного приема ритонавира, после кратковременного введения низких доз ритонавира (200 мг два раза в день в течение 2 дней) значимого взаимодействия с бупропионом не наблюдалось, что позволяет предположить, что снижение концентрации бупропиона могло начаться через несколько дней после начала назначения совместного приема с ритонавиром. Стероиды Ингаляционный, У пациентов, получавших ритонавир и инъекционный или ингаляционный или интраназальный 36 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) интраназальный флутиказона пропионат, сообщалось о флутиказона системных эффектах пропионат, кортикостероидов, включая синдром Будесонид, Кушинга и угнетение функции Триамцинолон надпочечников (уровень кортизола в плазме снизился на 86 %), подобные эффекты могут возникать и при применении других кортикостероидов, метаболизируемых CYP3A, например, будесонида и триамцинолона. Следовательно, одновременное введение ритонавира в качестве антиретровирусного средства или в качестве фармакокинетического усилителя и этих глюкокортикоидов не рекомендуется, за исключением случаев, когда потенциальная польза от лечения превышает риск системных эффектов кортикостероидов. Следует рассмотреть вопрос о снижении дозы глюкокортикоида при тщательном мониторинге местных и системных эффектов или переходе на глюкокортикоид, который не является субстратом для CYP3A4 (например, беклометазон). Более того, в случае отмены глюкокортикоидов может потребоваться прогрессивное снижение дозы в течение более длительного периода. ↑ Дексаметазон Ритонавир, применяемый в качестве фармакокинетического усилителя или антиретровирусного средства, ингибирует CYP3A, в результате чего ожидается повышение концентрации дексаметазона в плазме крови. При одновременном применении дексаметазона с ритонавиром рекомендуется тщательный 37 Представитель класса Класс лекарственного лекарственных Клинические комментарии средства средств (изменение AUC, изменение Cmax) мониторинг терапевтических и побочных эффектов. ↑ Преднизолон Рекомендуется тщательный (28 %, 9 %) мониторинг терапевтических и побочных эффектов при одновременном применении преднизолона с ритонавиром. AUC метаболита преднизолона увеличилась на 37 % и 28 % после 4 и 14 дней приема ритонавира соответственно. Заместительная терапия Левотироксин Сообщалось о постмаркетинговых гормонами щитовидной случаях, указывающих на железы потенциальное взаимодействие между препаратами, содержащими ритонавир и левотироксином. Необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) у пациентов, получающих левотироксин по крайней мере в течение первого месяца после начала и/или окончания лечения ритонавиром. Сокращения: ATL=аланинаминотрансфераза; AUC=площадь под кривой. Влияние других лекарственных средств на нирматрелвир Одновременный прием нескольких пероральных доз итраконазола по 200 мг увеличивал AUCtau и Cmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических (90 % ДИ) для AUCtau и Cmax нирматрелвира составили 138,82 % (129,25 %, 149,11 %) и 118,57 % (112,50 %, 124,97 %), соответственно, при одновременном применении нирматрелвира/ ритонавира с многократными дозами итраконазола по сравнению с монотерапией нирматрелвиром/ ритонавиром. Совместное введение нескольких пероральных доз карбамазепина по 300 мг снижало AUCinf и Cmax нирматрелвира. Отношения скорректированных средних геометрических для AUCinf и Cmax нирматрелвира (90 % ДИ) составили 44,50 % (90 % ДИ: 33,77 %, 58,65 %) и 56,82 % (90 % ДИ: 47,04 %, 68,62 %) соответственно, после совместного введения нирматрелвира/ ритонавира 300 мг/ 100 мг с многократными пероральными дозами 38 карбамазепина по сравнению с нирматрелвиром/ ритонавиром, вводимым отдельно.

− Повышение печеночных трансаминаз − Гепатит − Печеночная недостаточность средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) − Пациенты с органическими заболеваниями сердца и существующими ранее расстройствами проводящей системы сердца или пациенты, принимающие препараты, удлиняющие интервал PR (такие как верапамил или атазанавир, при применении ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя в течение 5-дневной терапии препаратом Миробивир и в дозировке 100 мг 2 раза сутки) − Совместное применение препарата не рекомендуется с препаратами, перечисленными в разделах «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Противопоказания» 8 Женщины с детородным потенциалом Нет данных о применении нирматрелвира/ ритонавира у беременных женщин, чтобы предоставить информацию о риске неблагоприятных исходов беременности, связанных с приемом препарата Миробивир. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир. При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способных к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата. Применение ритонавира может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир. Беременность Данные по применению комбинации нирматрелвира и ритонавира у беременных и женщин отсутствуют. Доклинические исследования нирматрелвира в комбинации с ритонавиром не проводились. Нирматрелвир При проведении доклинических исследований нирматрелвира не было выявлено влияния различных доз препарата на морфологию плода или жизнеспособность эмбриона-плода у крыс и кроликов, хотя у кроликов наблюдалась более низкая масса тела плода при отсутствии токсичности у самок. Системное воздействие (AUC24) у кроликов в максимальной дозе препарата примерно в 3 раза превышало воздействие у людей в рекомендуемой терапевтической дозе нирматрелвира и ритонавира без неблагоприятного воздействия на массу тела плода. Ритонавир Большое количество данных по применению ритонавира у беременных женщин свидетельствует об отсутствии увеличения частоты врожденных пороков развития по сравнению с показателями, наблюдаемыми в общей популяции. Данные исследования на животных, получавших ритонавир, показали репродуктивную токсичность. У крыс наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (эмбриональная летальность, снижение массы тела плода, задержки окостенения и висцеральные изменения, включая 9 задержку опущения яичек), в основном, в дозировке, токсичной для самки. У кроликов наблюдалось токсическое воздействие на развитие потомства (летальность эмбрионов, уменьшение размера помета и снижение веса плода) в дозировке, токсичной для самки. Период грудного вскармливания Нет достоверных данных о применении комбинации нирматрелвира и ритонавира в период грудного вскармливания. Неизвестно, выделяется ли нирматрелвир с грудным молоком у женщин или самок животных. Также нет данных о влиянии нирматрелвира на новорожденных/ детей грудного возраста и влияние на выработку молока. В опубликованных данных сообщается, что ритонавир присутствует в грудном молоке. Нет информации о влиянии ритонавира на новорожденных/ детей грудного возраста или о влиянии лекарственного средства на выработку молока. Нельзя исключать риск для новорожденных/ детей грудного возраста. Грудное вскармливание следует прекратить во время лечения препаратом Миробивир и в течение 7 дней после приема последней дозы препарата. Фертильность Нет данных ни о влиянии комбинации нирматрелвира и ритонавира, ни каждого из препаратов в отдельности на фертильность у человека. Ни нирматрелвир, ни ритонавир не оказывали влияния на фертильность у крыс (см. раздел «Беременность»). Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения Ряд сопутствующих заболеваний увеличивает риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения, в том числе: возраст ≥ 60 лет, ожирение (ИМТ ≥ 30 кг/м2), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования. Применение препарата Миробивир возможно только после назначения врачом. При развитии нежелательных реакций необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. При назначении лекарственного препарата Миробивир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения препаратом Миробивир. Применение ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя может снизить эффективность комбинированных гормональных контрацептивов. Пациенткам, использующим комбинированные гормональные контрацептивы, следует рекомендовать использовать эффективный альтернативный метод контрацепции или дополнительный барьерный метод контрацепции во время лечения и до окончания одного полного менструального цикла после прекращения приема препарата Миробивир. Исходя из возможности развития нежелательных реакций у младенца, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение 7 дней после завершения лечения лекарственным препаратом Миробивир. Риск серьезных нежелательных реакций из-за взаимодействия с другими лекарственными средствами Прием препарата Миробивир, являющегося ингибитором CYP3A, у пациентов, получающих лекарственные средства, метаболизируемые CYP3A, или начало приема лекарственных средств, метаболизируемых CYP3A, у пациентов, уже получающих препарат Миробивир, может повысить концентрацию лекарственных средств в плазме крови, метаболизируемых CYP3A. Начало приема лекарственных препаратов, которые ингибируют или индуцируют CYP3A, может увеличить или уменьшить концентрацию препарата Миробивир соответственно. Эти взаимодействия могут привести к: 39 • клинически значимым нежелательным реакциям, потенциально приводимым к тяжелым, опасным для жизни или смертельным исходам в результате повышенного воздействия сопутствующих лекарственных средств; • клинически значимым нежелательным реакциям, вызванным повышенным воздействием препарата Миробивир; • потере терапевтического эффекта препарата Миробивир и возможному развитию вирусной резистентности. В таблице 3 приведены лекарственные средства, которые противопоказаны для одновременного применения с комбинацией нирматрелвир/ ритонавир. Взаимодействие нирматрелвир/ ритонавир представлено в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами». Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами до и во время терапии препаратом Миробивир. Во время терапии препаратом Миробивир следует пересмотреть сопутствующие лекарственные средства, и пациент должен находиться под наблюдением на предмет нежелательных реакций, связанных с приемом сопутствующих лекарственных средств. При совместном применении комбинации нирматрелвир/ ритонавир с ингибиторами кальциневрина (циклоспорин, такролимус) и ингибиторами mTOR (эверолимус и сиролимус) необходима консультация клинических фармакологов для проведения терапевтического лекарственного мониторинга концентраций с целью возможной коррекции дозы иммуносупрессантов в соответствии с их инструкцией по медицинскому применению (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Тяжелая почечная недостаточность Клинические данные о пациентах с тяжелой почечной недостаточностью (включая пациентов с терминальной почечной недостаточностью (ТПН)) отсутствуют. Основываясь на фармакокинетических данных (см. «Фармакологические свойства»), применение препарата Миробивир у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может привести к чрезмерному воздействию с потенциальной токсичностью. На данном этапе не удалось разработать никаких рекомендаций в отношении корректировки дозы до проведения специального расследования. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ < 30 мл/мин, включая пациентов с ТПН, находящихся на гемодиализе). Тяжелая печеночная недостаточность Фармакокинетические и клинические данные у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют. Поэтому препарат Миробивир не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. 40 Гепатотоксичность У пациентов, получавших ритонавир, наблюдалось повышение уровня печеночных трансаминаз, клинический гепатит и желтуха. Поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата Миробивир пациентам с уже существующими заболеваниями печени, нарушениями ферментов печени или гепатитом. Риск развития резистентности к ВИЧ-1 Поскольку нирматрелвир назначается одновременно с ритонавиром, то может возникнуть риск развития устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у лиц с неконтролируемой или недиагностированной инфекцией ВИЧ-1. Вспомогательные вещества Таблетки нирматрелвира содержат лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует принимать это лекарство.

1 таблетка нирматрелвира содержит: действующее вещество: нирматрелвир – 150,0 мг; вспомогательные вещества: ядро: целлюлоза микрокристаллическая 200 – 370,0 мг, лактозы моногидрат 80 М – 185,0 мг, кроскармеллоза натрия – 22,5 мг, кремния диоксид коллоидный – 7,5 мг, натрия стеарилфумарат – 15,0 мг; пленочная оболочка: гипромеллоза Е15 – 9,0000 мг, макрогол 4000 – 4,5450 мг, титана диоксид – 5,5800 мг, тальк – 3,3300 мг, краситель железа оксид жёлтый – 0,0045 мг, краситель железа оксид красный – 0,0405 мг. 1 таблетка ритонавира содержит: действующее вещество: ритонавир – 100,00 мг; вспомогательные вещества: ядро: коповидон (Коллидон VA 64) – 493,1 мг, сорбитана лаурат – 66,7 мг, кремния диоксид коллоидный – 13,8 мг, натрия стеарилфумарат – 2,3 мг, кальция гидрофосфат безводный – 89,6 мг; пленочная оболочка: гипромеллоза Е5 – 12,7688 мг, гипромеллоза Е15 – 1,2672 мг, макрогол 400 – 1,9800 мг, гипролоза (Klucel) – 1,2672 мг, тальк – 0,9020 мг, кремния диоксид коллоидный – 0,0330 мг, макрогол 4000 – 0,3542 мг, полисорбат 80 – 0,0330 мг, титана диоксид – 3,3946 мг. Описание Нирматрелвир: Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета. Ритонавир: Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета. На 1 поперечном разрезе ядро от белого до светло-коричневого цвета.