Неопакс

• Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ ХМЛ) у детей и взрослых. • Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых. • Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией. • Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии. • Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов у взрослых пациентов. • Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом. • Гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и (или) хронический эозинофильный лейкоз (ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1- PDGFR альфа-тирозинкиназой. • Неоперабельные и (или) метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) позитивные по с-Kit (CD 117) у взрослых пациентов. • Адъювантная терапия у взрослых пациентов с ГИСО, позитивными по с-Kit (CD 117). • Неоперабельная, рецидивирующая и (или) метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов. 5

• Гиперчувствительность к иматинибу или к любому из вспомогательных веществ. • Беременность и период грудного вскармливания. • Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены): • до 1-го года у пациентов с Ph+ ОЛЛ; • до 2-х лет у пациентов с Ph+ ХМЛ; • до 18 лет по остальным показаниям.

Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды, чтобы снизить риск развития желудочно-кишечных расстройств. Дозы 400 мг и 600 мг в сутки принимают в 1 прием; суточную дозу 800 мг следует разделить на 2 приема по 400 мг утром и вечером. Пациентам, не имеющим возможности проглотить капсулу целиком, например, детям, препарат можно принимать в разведенном виде; содержимое капсул разводят водой или яблочным соком. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. Следует проводить рутинный контроль ответа на терапию у пациентов с Ph+ ХМЛ как во время применения препарата, так и в случае изменения терапии, с целью выявления субоптимального ответа на лечение, потери ответа, недостаточной приверженности пациента к лечению (комплаентности) или возможного лекарственного взаимодействия. Коррекцию терапии следует проводить, основываясь на результатах мониторинга. 8 При ХМЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс® зависит от фазы заболевания. В хроническую фазу ХМЛ доза составляет 400 мг в сутки; в фазу акселерации и при бластном кризе – 600 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки. При отсутствии выраженных побочных эффектов и нейтропении или тромбоцитопении, не связанных с лейкозом, возможно повышение дозы: • с 400 мг до 600 мг или до 800 мг в сутки у пациентов в хронической фазе заболевания; • с 600 мг до 800 мг в сутки у пациентов в фазе акселерации и при бластном кризе. Такое повышение дозы может быть необходимо при прогрессировании ХМЛ (на любой стадии), при отсутствии удовлетворительного гематологического ответа после 3 месяцев лечения, цитогенетического ответа через 12 месяцев терапии или при утрате ранее достигнутого гематологического и (или) цитогенетического ответа. Расчет режима дозирования у детей старше 2-х лет основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2 площади поверхности тела. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата можно принимать одномоментно или разделить на 2 равных приема – утром и вечером. При Рh+ ОЛЛ рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 600 мг в сутки. Расчет режима дозирования у детей старше 1 года основывается на площади поверхности тела. Рекомендуемая доза в сутки составляет 340 мг/м2 площади поверхности тела. Общая суточная доза у детей не должна превышать 600 мг. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать одномоментно. У взрослых пациентов с рецидивирующим или рефрактерным Ph+ ОЛЛ рекомендованная доза составляет 600 мг в сутки. При миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг в сутки. При системном мастоцитозе при отсутствии D816V c-Kit мутации рекомендуемая доза препарата Неопакс® у взрослых пациентов составляет 400 мг в сутки. При неизвестном мутационном статусе и недостаточной эффективности предыдущей терапии рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. При наличии аномальной FIP1L1- PDGFR альфа-тирозинкиназы, образующейся в результате слияния генов FIP1 like1 и PDGFR, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. При ГЭС и (или) ХЭЛ у взрослых пациентов рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. У пациентов с ГЭС/ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- 9 тирозинкиназой, рекомендуемая начальная доза составляет 100 мг в сутки. При недостаточной эффективности и отсутствии выраженных побочных эффектов возможно повышение дозы до 400 мг в сутки. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект. При неоперабельных и (или) метастатических злокачественных ГИСО рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 400 мг в сутки. При отсутствии побочных эффектов и недостаточном ответе возможно увеличение суточной дозы препарата Неопакс® с 400 мг до 600 мг или до 800 мг. При появлении признаков прогрессирования заболевания терапию препаратом Неопакс® следует прекратить. При применении препарата в качестве адъювантной терапии у пациентов с ГИСО рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки. Минимальная продолжительность лечения составляет 3 года. Оптимальная длительность адъювантной терапии не установлена. При неоперабельной, рецидивирующей и (или) метастатической выбухающей дерматофибросаркоме рекомендуемая доза препарата Неопакс® составляет 800 мг в сутки. Пациенты с нарушением функции печени Поскольку иматиниб метаболизируется главным образом в печени, у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степеней тяжести препарат Неопакс® следует применять в минимальной суточной дозе 400 мг. При развитии нежелательных токсических эффектов дозу препарата необходимо уменьшить. Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Пациенты с нарушением функции почек Почки не играют существенной роли в выведении иматиниба и его метаболитов. У пациентов с нарушениями функции почек или у пациентов, которым требуется систематическое проведение гемодиализа, лечение препаратом Неопакс® следует начинать с минимальной эффективной дозы – 400 мг 1 раз в сутки, соблюдая осторожность. При непереносимости препарата Неопакс® начальная доза препарата может быть снижена, при недостаточной эффективности – увеличена. Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет) У пациентов пожилого возраста не требуется коррекции режима дозирования препарата. Коррекция режима дозирования при развитии негематологических побочных эффектов препарата 10 При развитии любого серьезного негематологического побочного эффекта, связанного с приемом препарата, терапию следует прервать до разрешения состояния. Затем лечение может быть возобновлено в дозе, зависящей от тяжести наблюдавшегося побочного эффекта. При увеличении концентрации билирубина или активности «печеночных» трансаминаз в сыворотке крови в 3 и 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) соответственно лечение препаратом следует временно приостановить до снижения концентрации билирубина до значения менее 1,5 × ВГН и активности «печеночных» трансаминаз до значения менее 2,5 × ВГН. Терапию препаратом Неопакс® возобновляют с уменьшенной суточной дозы: у взрослых дозу уменьшают с 400 мг до 300 мг в сутки или с 600 мг до 400 мг в сутки, или с 800 мг до 600 мг в сутки, у детей – с 340 мг/м2 площади поверхности тела до 260 мг/м2 площади поверхности тела в сутки. Коррекция режима дозирования при развитии серьезных побочных эффектов со стороны системы кроветворения (тромбоцитопения, нейтропения тяжелой степени тяжести) При возникновении нейтропении и тромбоцитопении требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы в зависимости от степени выраженности этих нежелательных реакций (НР). При системном мастоцитозе, ГЭС и (или) ХЭЛ, обусловленных аномальной FIP1L1- PDGFR α-тирозинкиназой (начальная доза препарата Неопакс® составляет 100 мг), в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1 × 109/л и (или) количества тромбоцитов < 50 × 109/л рекомендуется: 1) отменить препарат Неопакс® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 75 × 109/л; 2) возобновить лечение препаратом Неопакс® в дозе, применяемой до прерывания терапии. При хронической фазе ХМЛ у детей и взрослых (начальная доза для взрослых – 400 мг, для детей – 340 мг/м2 площади поверхности тела), злокачественных ГИСО, миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваниях, системном мастоцитозе и ГЭС/ХЭЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых – 400 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1 × 109/л и (или) количества тромбоцитов < 50 × 109/л рекомендуется: 1) отменить препарат Неопакс® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 75 × 109/л; 11 2) возобновить лечение препаратом Неопакс® в дозе, применяемой до прерывания терапии; 3) в случае повторного снижения количества нейтрофилов < 1 × 109/л и (или) количества тромбоцитов < 50 × 109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Неопакс® в уменьшенной дозе 300 мг (у детей • 260 мг/м2 площади поверхности тела). В фазу акселерации и бластного криза ХМЛ у детей и взрослых и при Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов (начальная доза для взрослых – 600 мг, для детей – 340 мг/м2 площади поверхности тела) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 0,5 × 109/л и (или) количества тромбоцитов < 10 × 109/л после одного и более месяцев лечения рекомендуется: 1) удостовериться, является ли цитопения следствием лейкоза (исследование костного мозга); 2) если цитопения не связана с лейкозом, уменьшить дозу препарата Неопакс® до 400 мг (у детей – 260 мг/м2 площади поверхности тела); 3) если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг (у детей – 200 мг/м2 площади поверхности тела); 4) если цитопения сохраняется в течение 4 недель и ее связь с лейкозом не подтверждена, отменить препарат Неопакс® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥ 1 × 109/л и тромбоцитов ≥ 20 ×109/л, затем возобновить лечение препаратом Неопакс® в дозе 300 мг (у детей – 200 мг/м2 площади поверхности тела). При неоперабельной, рецидивирующей и (или) метастатической выбухающей дерматофибросаркоме (начальная доза препарата Неопакс® 800 мг) в случае снижения абсолютного количества нейтрофилов < 1 × 109/л и (или) количества тромбоцитов < 50 × 109/л рекомендуется: 1) отменить препарат Неопакс® до тех пор, пока абсолютное количество нейтрофилов не увеличится до ≥ 1,5 × 109/л и тромбоцитов ≥ 75 × 109/л; 2) возобновить лечение препаратом Неопакс® в дозе 600 мг. В случае повторного снижения количества нейтрофилов < 1 × 109/л и (или) количества тромбоцитов < 50 × 109/л следует повторить действия, указанные в пункте 1, а затем возобновить лечение препаратом Неопакс® в уменьшенной дозе 400 мг. 12

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении иматиниба в клинических исследованиях испытывали те или иные НР. Наиболее частыми НР (> 10 %), связанными с приемом иматиниба, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, мышечные судороги, скелетно-мышечная боль, кожная сыпь, повышенная утомляемость, боль в животе. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и отеки нижних конечностей. В основном эти НР были легкими или умеренно выраженными. Отмена терапии в связи с НР, связанными с препаратом, потребовалась 2–5 % пациентов. Профиль безопасности при применении иматиниба у взрослых и детей с лейкозами был схожим. Отличие профиля безопасности иматиниба при применении при XMЛ и солидных опухолях заключалось в более частой и более выраженной миелосупрессии у пациентов с XMЛ и в развитии желудочно-кишечных и внутриопухолевых кровотечений у пациентов с солидными опухолями, что возможно обусловлено особенностями заболевания. Миелосупрессия, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как по показанию XMЛ, так и по поводу злокачественных стромальных опухолей ЖКТ. Другие НР со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, более специфичны относительно показания к применению. Другими серьезными НР, отмеченными при применении иматиниба, которые возможно имеют причинно- следственную связь с приемом препарата, являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. В зависимости от степени выраженности НР возможно возникновение необходимости в коррекции дозы препарата, вплоть до отмены препарата в крайне редких случаях. В ходе клинических исследований у пациентов с ХМЛ и с неоперабельными и (или) метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались НР, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения в порядке ее уменьшения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Инфекционные и паразитарные заболевания: 13 нечасто – герпес простой, опоясывающий герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко – микоз. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто – панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто – тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко – гемолитическая анемия, тромботическая микроангиопатия (ТМА). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – анорексия; нечасто – гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко – гиперкалиемия, гипомагниемия. Нарушения психики: часто – бессонница; нечасто – депрессия, тревога, снижение либидо; редко – спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль2; часто – головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто – мигрень, сомноленция, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром «беспокойных» ног, тремор, геморрагический инсульт; редко – повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва. Нарушения со стороны органа зрения: часто – отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром «сухого глаза», нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто – раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальное кровоизлияние, блефарит, макулярный отек; редко – катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто – вертиго, шум в ушах, снижение слуха. Нарушения со стороны сердца: 14 нечасто – ощущение сердцебиения, хроническая3 сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия; редко – аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот. Нарушения со стороны сосудов: часто – «приливы»4, кровоизлияние4; нечасто – артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, похолодание конечностей, артериальная гипотензия, синдром Рейно. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто – плевральный выпот5, боль в глотке или гортани, фарингит; редко – плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение. Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто – тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в животе6; часто – вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит; нечасто – стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечное кровотечение7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко – колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление толстой кишки. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – повышение активности «печеночных» ферментов в плазме крови; нечасто – желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко – печеночная недостаточность9, некроз печени9. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто – отечность лица, кожный зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто – пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко – острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярная сыпь, мультиформная эритема, 15 лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – мышечные спазмы и судороги, скелетно-мышечная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях8; часто – припухание суставов; нечасто – скованность мышц и суставов; редко – мышечная слабость, артрит. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто – гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость; часто – слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь; нечасто – боль в груди, общее недомогание. Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – увеличение массы тела; часто – снижение массы тела; нечасто – повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности креатинфосфокиназы в плазме крови, повышение активности щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы в плазме крови; редко – повышение активности амилазы в плазме крови. 1 Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и (или) метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. 2 Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и (или) метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. 3 НР со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год). 4 «Приливы» наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и (или) метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечение 16 (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалось у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и (или) метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. 5 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год). 6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и (или) метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. 8 Мышечно-скелетная боль, включая миалгию, артралгию, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с XMЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и (или) метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. 9 Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени с летальным исходом. При применении иматиниба в клинической практике, а также в ходе дополнительных клинических исследований отмечались следующие НР, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения. Поскольку в пострегистрационном периоде сообщения о НР наступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера, достоверно оценить частоту их возникновения не представляется возможным (частота неизвестна). Инфекционные и паразитарные заболевания: частота неизвестна – реактивация вируса гепатита В. Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко – синдром лизиса опухоли. Нарушения со стороны нервной системы: нечасто – отек мозга. Нарушения со стороны органа зрения: редко – кровоизлияние в стекловидное тело. Нарушения со стороны сердца: редко – перикардит, тампонада сердца. Нарушения со стороны сосудов: нечасто – тромбоз/эмболия; 17 очень редко – анафилактический шок. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – острая дыхательная недостаточность1, интерстициальная болезнь легких. Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто – паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечение из опухоли ЖКТ, некроз опухоли, перфорация ЖКТ2; редко – дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка (GAVE-синдром). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – ладонно-подошвенная эритродизестезия, панникулит (включая узловатую эритему); редко – лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко – токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); частота неизвестна – лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), псевдопорфирия. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: редко – аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия; частота неизвестна – замедление роста у детей. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень редко – кровотечение из кисты желтого тела/яичника. 1 Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями. 2 Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом. Описание отдельных нежелательных реакций У пациентов с ХМЛ, получавших терапию препаратом в течение длительного времени, очень часто могут отмечаться скелетно-мышечные боли (в т. ч. миалгия, боль в конечностях, артралгия, костная боль, боль в позвоночнике) после прекращения терапии. Угнетение кроветворения Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии ХМЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с ХМЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена препарата потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие явления, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения. 18 Кровоизлияние/кровотечение Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями XMЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное ее некрозом). В пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE-синдром). У пациентов с XMЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в центральную нервную систему или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией. Отеки и задержка жидкости Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальный отек, с несколько меньшей частотой – отек нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть классифицированы как задержка жидкости и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих). У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями XMЛ частота развития сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (> 65 лет). Сыпь и тяжелые кожные НР У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью, в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных или эксфолиативных поражений на предплечье, 19 туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. В большинстве случаев при возникновении кожной сыпи выраженность ее была незначительной, лечения не требовалось. Однако в более редких тяжелых случаях, например, при синдроме Стивенса-Джонсона, мультиформной эритеме или лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром), может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность кожной сыпи уменьшается после назначения антигистаминных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях может возникнуть необходимость системной терапии глюкокортикостероидными препаратами. Гепатотоксичность Препарат Неопакс® может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключаются в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1–4 недель. Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом. Гипофосфатемия При применении препарата по всем показаниям отмечено сравнительно частое уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови и развитие гипофосфатемии (вплоть до 3-й и 4-й степени), однако причины и клиническая значимость данных явлений не установлены. Отмечено, что иматиниб у человека ингибирует дифференцировку моноцитов в остеокласты, что сопровождается уменьшением резорбтивной способности данных клеток. В остеокластах в присутствии иматиниба отмечено дозозависимое уменьшение количества лиганда рецептора активатора ядерного фактора каппа B (receptor activator for nuclear factor kappa B, RANK-L). Продолжительное ингибирование остеокластической активности по принципу отрицательной обратной связи может привести к увеличению концентрации паратгормона. Клиническая значимость указанных результатов, выявленных в доклинических исследованиях, остается неясной, связь с возникновением НР со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани, таких как переломы костей, не выявлена. В программе всех клинических исследований иматиниба рутинное определение содержания фосфатов в сыворотке крови не проводилось. Несмотря на то, что предполагалось, что гипофосфатемия имеет дозозависимый характер, 20 в клиническом исследовании у пациентов с впервые выявленным ХМЛ, целью которого являлось определение зависимости конечных точек безопасности применения иматиниба от дозы, уменьшение содержания фосфатов в сыворотке крови 3-й или 4-й степени выявлено у 19,1 % и 15,5 %, уменьшение содержания кальция в сыворотке крови 3-й или 4- й степени – у 5,1 % и 0,9 % пациентов, получавших иматиниб в дозе 400 мг и 800 мг соответственно. Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего развивалась у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могли служить метастазы или спаечный процесс в брюшной полости, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата Неопакс® в качестве средства адъювантной терапии). Синдром лизиса опухоли Причинно-следственная связь развития синдрома лизиса опухоли и применения иматиниба не может быть исключена, однако в некоторых случаях результаты исследований были искажены при применении медикаментозной терапии вместе с другими независимыми факторами риска. Задержка роста у детей Отмечено влияние иматиниба на рост при применении иматиниба у детей, особенно в препубертатном периоде. Причинно-следственная связь этого явления с лечением иматинибом не может быть исключена, несмотря на ограниченность данных в некоторых случаях задержки роста у детей с ХМЛ на фоне лечения препаратом. Тяжелые НР со стороны дыхательной системы Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) явления отмечались на фоне применения иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть данных явлений. Реактивация вирусного гепатита В 21 Реактивация вирусного гепатита В отмечалась на фоне применения ингибиторов BCR- ABL-тирозинкиназы. В некоторых случаях имело место развитие острой печеночной недостаточности или молниеносного гепатита, требующих трансплантации печени или заканчивающихся летальным исходом (см. раздел «Особые указания»). Данные лабораторных тестов Гематологические явления У пациентов с ХМЛ в клинических исследованиях отмечено развитие цитопении, в особенности, нейтропении и тромбоцитопении с немного более высокой частотой развития при применении препарата в дозах ≥ 750 мг. Возникновение цитопении имело четкую зависимость от стадии заболевания: частота случаев нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов < 1,0×109/л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов < 50×109/л) 3-й или 4-й степени была в 4–6 раз выше в фазе бластного криза и фазе акселерации (59 % к 64 % и 44 % к 63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с таковой у пациентов с ХМЛ в хронической фазе (16,7 % для нейтропении и 8,9 % для тромбоцитопении). У пациентов с вновь диагностированным ХМЛ в хронической фазе нейтропения 4-й степени (абсолютное количество нейтрофилов < 0,5×109/л) и тромбоцитопения 4-й степени (количество тромбоцитов < 10×109/л) отмечены у 3,6 % и < 1 % пациентов соответственно. Средняя продолжительность эпизодов нейтропении и тромбоцитопении составляла от 2 до 3 недель и от 3 до 4 недель соответственно. Как правило, данные реакции успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой иматиниба, в редких случаях приводя к полной отмене терапии препаратом. Наиболее часто встречающимися проявлениями гематологической токсичности 3-й и 4-й степени у детей с ХМЛ была цитотоксичность, включая нейтропению, тромбоцитопению и анемию, которые наиболее часто развивались в первые несколько месяцев терапии иматинибом. У пациентов с неоперабельными или метастатическими злокачественными ГИСО анемия 3-й и 4-й степени отмечены у 5,4 % и 0,7 % пациентов соответственно, что могло быть связано с желудочно-кишечным или внутриопухолевым кровотечением у некоторых пациентов. Нейтропения 3-й и 4-й степени отмечена у 7,5 % и 2,7 % пациентов соответственно, тромбоцитопения 3-й степени – у 0,7 % пациентов. Тромбоцитопения 4-й степени у пациентов данной категории не зарегистрирована. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов отмечалось, как правило, в первые 6 недель терапии, в последующем данные показатели оставались стабильными. Биохимические показатели 22 Отмечены случаи увеличения активности трансаминаз (< 5 %) и концентрации билирубина (< 1 %) в плазме крови тяжелой степени, которые успешно корректировались уменьшением дозы или временной отменой терапии (средняя продолжительность данных эпизодов составляла 1 неделю). Отмена лечения иматинибом в связи с патологическими изменениями лабораторных показателей функции печени потребовалась менее чем 1 % пациентов с ХМЛ. Повышение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в сыворотке крови 3-й и 4-й степени у пациентов с ГИСО отмечено в 6,8 % и 4,8 % случаев соответственно. Увеличение концентрации билирубина в плазме крови отмечено менее чем в 3 % случаев. Зарегистрированы также случаи цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

При одновременном применении препарата Неопакс® с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 цитохрома Р450, например, ингибиторами протеазы (индинавир, лопинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, нелфинавир, боцепревир), противогрибковыми препаратами группы азолов (в т. ч. кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол), некоторыми антибиотиками-макролидами (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), возможно замедление метаболизма иматиниба и увеличение его концентрации в плазме крови. Необходима осторожность при одновременном применении препарата Неопакс® с ингибиторами изофермента CYP3A4. Напротив, одновременное применение препаратов, являющихся индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицин, дексаметазон, препараты Зверобоя продырявленного, противоэпилептические препараты: карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон) может привести к ускорению метаболизма иматиниба и, как следствие, уменьшению его концентрации в плазме крови и неэффективности терапии. Следует избегать одновременного применения иматиниба и мощных индукторов изофермента CYP3A4. При одновременном применении иматиниба и симвастатина отмечается увеличение Сmax и AUC симвастатина в 2 и 3,5 раза соответственно, что является следствием ингибирования изофермента CYP3A4 иматинибом. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Неопакс® и препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 и имеющих узкий диапазон терапевтической концентрации (например, циклоспорин, пимозид, такролимус, сиролимус, эрготамин, фентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин). Препарат Неопакс® может увеличивать концентрации в сыворотке крови других препаратов, метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 (триазоло-бензодиазепины, дигидропиридин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов, большинство ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т. ч. статины). Иматиниб также ингибирует изофермент CYP2C9 и изофермент CYP2C19 в условиях in vitro. 24 При одновременном применении препарата Неопакс® с варфарином наблюдалось удлинение протромбинового времени. При одновременном применении с кумариновыми производными необходим краткосрочный мониторинг протромбинового времени в начале и конце терапии препаратом, а также при изменении режима дозирования препарата Неопакс®. В качестве альтернативы варфарину следует рассмотреть вопрос о применении низкомолекулярных гепаринов. Недостаточно изучен вопрос лекарственного взаимодействия иматиниба и препаратов для химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении иматиниба и химиотерапевтических препаратов в связи с возможным увеличением риска развития лекарственных осложнений, таких как гепатотоксичность, миелосупрессия и др. При комбинации иматиниба с химиотерапевтическими препаратами в высоких дозах возможно развитие транзиторной печеночной токсичности в виде увеличения сывороточной активности «печеночных» трансаминаз и гипербилирубинемии. При комбинации иматиниба и режимов химиотерапии, которые потенциально могут вызывать нарушения функции печени, следует предусмотреть контроль функции печени. In vitro иматиниб ингибирует изофермент CYP2D6 в тех же концентрациях, в которых он ингибирует изофермент CYP3A4 цитохрома Р450. При применении иматиниба в дозе 400 мг 2 раза в сутки одновременно с метопрололом, субстратом изофермента CYP2D6, отмечается умеренное снижение метаболизма метопролола, сопровождающееся увеличением Сmax и AUC приблизительно на 21 %. Учитывая умеренное усиление эффектов препаратов, являющихся субстратами изофермента CYP2D6 (например, метопролол), при их одновременном применении с препаратом Неопакс®, изменения режима дозирования не требуется. In vitro иматиниб ингибирует О-глюкуронидацию ацетаминофена/парацетамола (константа ингибирования-Ki 58,5 мкМ). Однако применение иматиниба (в дозе 400 мг в сутки в течение 8 дней) с ацетаминофеном/парацетамолом (однократный прием 1000 мг на 8 день) у пациентов с ХМЛ не приводило к изменению фармакокинетики ацетаминофена/парацетамола. Фармакокинетика иматиниба не изменялась при однократном приеме ацетаминофена/парацетамола. Сведения о фармакокинетике или безопасности одновременного применения иматиниба в дозах > 400 мг в сутки с ацетаминофеном/парацетамолом или длительного одновременного применения ацетаминофена/парацетамола и иматиниба отсутствуют. 25 У пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную гормональную терапию левотироксином натрия, возможно снижение его концентрации в плазме крови при одновременном применении с иматинибом. Отмечены сообщения о развитии поражения печени при одновременном применении иматиниба и аспарагиназы.

Следует с осторожностью применять препарат Неопакс®: • у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени; • у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени; • у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности; • при проведении регулярной процедуры гемодиализа; • при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, мощными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; • при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Данные исследований В исследованиях эмбриофетального развития беременные крысы и кролики получали пероральные дозы препарата до 100 мг/кг/сут и 60 мг/кг/сут соответственно в течение периода органогенеза. У крыс тератогенная доза составляла 100 мг/кг/сут (приблизительно равная максимально допустимой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела), количество плодов с энцефалоцеле и эксэнцефалией было выше, чем исторические контрольные значения, и выявленные побочные эффекты были ассоциированы с отсутствием или недоразвитием костей черепа. Более низкие значения массы плода были ассоциированы с задержкой окостенения скелета. 6 У кроликов в дозах, в 1,5 раза превышающих максимально допустимую дозу у человека, равную 800 мг/сут, исходя из площади поверхности тела, никакого влияния на репродуктивные параметры в отношении мест имплантации, количества живых плодов, соотношения полов или веса плода не наблюдалось. Обследование плодов не выявило каких-либо морфологических изменений. Связанных с применением препарата. В исследованиях пре- и постнатального развития у крыс беременные самки получали пероральные дозы иматиниба во время периода гестации (органогенез) и лактации в дозах до 45 мг/кг/сут. У пяти животных было отмечено появление кровянистых вагинальных выделений в группе, получавшей препарат в дозе 45 мг/кг/сут, на 14 или 15 дни гестации, значимость которых неизвестна, поскольку у всех самок рождалось жизнеспособное потомство, и ни у одной не было отмечено увеличенной постимплантационной гибели плодов. Другие побочные эффекты, отмеченные только при приеме препарата в дозе 45 мг/кг/сут (что примерно равно половине максимально допустимой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела), включали увеличение числа мертворожденного потомства и потомства, умирающего в период между 0 и 4 днями после родов. У потомства поколения F1 при том же уровне дозы наблюдалось снижение средней массы тела с момента рождения до момента умерщвления по окончанию исследования; несколько снижалось количество самцов, достигающих периода половозрелости. Иных значительных изменений в параметрах развития или поведения отмечено не было. На фертильности поколения F1 прием препарата никак не сказывался. Однако в ходе исследования были отмечены репродуктивные побочные эффекты в дозе 45 мг/кг/сут, включая увеличение числа резорбций и уменьшение количества жизнеспособных плодов. Доза препарата, не вызывающая видимых побочных эффектов, как для материнских животных, так и для поколения F1 составляла 15 мг/кг/сут. Контрацепция Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы (методы, при которых частота возникновения беременности не превышает 1 % в год) контрацепции во время терапии препаратом и в течение как минимум 15 дней после отмены приема препарата. Беременность Применение препарата во время беременности противопоказано. В исследованиях у животных отмечалось, что применение препарата может оказывать эмбриональное воздействие. Данные о применении препарата во время беременности отсутствуют. В пострегистрационном периоде получены сообщения о случаях самопроизвольного прерывания беременности и врожденных пороков развития у детей пациенток, 7 принимавших препарат во время беременности. Результаты исследований на крысах показали, что иматиниб оказывал тератогенное воздействие в дозах, равных максимально допустимой рекомендуемой дозе для человека 800 мг/сут в пересчете на площадь поверхности тела. Период грудного вскармливания Как иматиниб, так и его активный метаболит могут выделяться с молоком человека. Отношение концентрации в молоке к концентрации в плазме крови для иматиниба и его метаболита составило 0,5 и 0,9 соответственно, что свидетельствует о большей концентрации метаболита в грудном молоке. Принимая во внимание суммированное количество метаболита и неизмененного вещества, а также учитывая максимальное суточное потребление молока грудным младенцем, ожидается, что полученная с молоком доза иматиниба будет низкой (около 10 % от терапевтической дозы). Однако в связи с наличием вероятности развития серьезных нежелательных реакций у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, пациенткам следует оказаться от грудного вскармливания во время терапии препаратом и в течение как минимум 15 дней после отмены приема препарата. Фертильность Исследования влияния иматиниба на фертильность и сперматогенез у мужчин не проводились. Пациентам мужского пола, получающим препарат, по данному вопросу следует обратиться за консультацией к лечащему врачу. Лечение препаратом Неопакс® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. При обращении с препаратом Неопакс® следует избегать попадания его на кожу и в глаза, а также вдыхания порошка препарата. После растворения содержимого капсулы следует немедленно вымыть руки. Дети и подростки Опыт лечения иматинибом ограничен: • у детей с OЛЛ младше 1 года; • у детей с ХМЛ младше 2-х лет; • у пациентов младше 18 лет по другим показаниям. Долгосрочные эффекты длительного воздействия иматиниба на рост у детей неизвестны, но так как имеются сообщения о случаях задержки роста, рекомендуется проводить тщательный контроль роста у детей, получающих препарат Неопакс®. Задержка жидкости В связи с тем, что при применении иматиниба примерно у 2,5 % пациентов с вновь диагностированным ХМЛ отмечалась выраженная задержка жидкости, рекомендуется регулярно контролировать массу тела. В случае неожиданного быстрого увеличения массы тела, следует провести обследование пациента и при необходимости временно прекратить терапию препаратом Неопакс® и (или) начать применение диуретиков. Наибольшая частота развития задержки жидкости отмечается у пациентов пожилого возраста с сопутствующими заболеваниями сердечно-сосудистой системы. В отдельных случаях выраженная задержка жидкости может иметь тяжелое течение с летальным исходом. При применении иматиниба отмечалась смерть пациента с бластным кризом и комплексной симптоматикой: плевральным выпотом, застойной сердечной и почечной недостаточностью. Контроль лабораторных показателей Гематологические показатели 26 При применении иматиниба отмечалось развитие нейтропении или тромбоцитопении, однако эти явления имели четкую связь со стадией заболевания, частота их возникновения была выше у пациентов с ХМЛ в фазе бластного криза или фазе акселерации по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Возможно возникновение необходимости во временном приостановлении терапии или уменьшении дозы препарата. Функция печени При применении препарата Неопакс® рекомендуется регулярно проводить клинические анализы крови и осуществлять контроль функции печени (определение активности трансаминаз, концентрации билирубина, активности щелочной фосфатазы в плазме крови). При применении препарата у пациентов с заболеваниями печени следует регулярно проводить клинический анализ крови и определять активность «печеночных» ферментов в плазме крови. Нарушение функции почек Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительной степени. КК снижается с возрастом, при этом возраст не имеет значимого влияния на фармакокинетические показатели иматиниба. У пациентов с нарушением функции почек экспозиция иматиниба в плазме крови выше по сравнению с пациентами без таковых нарушений, что возможно связано с увеличением концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Не отмечено корреляции экспозиции иматиниба и степени нарушения функции почек у пациентов с нарушением функции почек от легкой (КК 40-59 мл/мин) до тяжелой (КК < 20 мл/мин) степени тяжести. Тем не менее, при непереносимости у пациентов данной категории начальную дозу препарата следует снизить. Длительное применение препарата Неопакс® может быть ассоциировано с клинически значимым снижением функции почек. Перед началом терапии препаратом следует оценить функцию почек и тщательно контролировать ее во время терапии, уделяя особое внимание пациентам, имеющим факторы риска развития нарушения функции почек. В случае выявления нарушения функции почек, следует начать соответствующее лечение. Гипотиреоз Поскольку имеются сообщения о развитии гипотиреоза на фоне применения иматиниба у пациентов, перенесших тиреоидэктомию и получающих заместительную терапию левотироксином натрия, необходимо регулярно проводить определение концентрации тиреотропного гормона в плазме крови у данной категории пациентов. Пациенты с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и почечной недостаточностью 27 Следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами с заболеваниями сердечно- сосудистой системы, факторами риска развития сердечной недостаточности, а также за пациентами с почечной недостаточностью в анамнезе. При выявлении признаков или симптомов, указывающих на данные состояния, следует провести оценку состояния пациента и начать соответствующее лечение. У пациентов с ГЭС и эозинофильной инфильтрацией миокарда в начале терапии иматинибом отмечались отдельные случаи развития кардиогенного шока/левожелудочковой недостаточности (связанные с дегрануляцией эозинофилов). Эти НР купируются после добавления к терапии системных глюкокортикостероидов, принятия мер, направленных на поддержание кровообращения, и временной отмены препарата Неопакс®. У пациентов с миелодиспластическими/миелопролиферативными заболеваниями и высоким количеством эозинофилов следует проводить электрокардиографическое исследование и определять концентрацию кардиоспецифичного тропонина в сыворотке крови. При выявлении отклонений от нормы в начале терапии следует рассмотреть возможность профилактического применения системных глюкокортикостероидов (1- 2 мг/кг) в течение 1–2 недель одновременно с иматинибом. Кровотечение из органов ЖКТ У пациентов с неоперабельными и (или) метастатическими злокачественными ГИСО в клинических исследованиях 3 фазы кровотечения различной локализации отмечались в 12,9 % случаев, в исследованиях 2 фазы желудочно-кишечные кровотечения отмечались у 8 пациентов (5,4 %), кровотечения из опухолевых очагов – у 4 пациентов (2,7 %). Кровотечения наблюдались как из органов брюшной полости, так и печени, в зависимости от локализации опухолевых очагов. Кроме того, в пострегистрационном периоде получены отдельные сообщения о случаях сосудистой эктазии антрального отдела желудка (GAVE- синдром), редкой причине желудочно-кишечного кровотечения, зарегистрированных у пациентов с XMЛ, OЛЛ и другими заболеваниями. Необходимо контролировать состояние ЖКТ у пациентов с метастатическими злокачественными ГИСО (боль в животе, желудочно-кишечные кровотечения, запор и др.) в начале и на всем протяжении терапии иматинибом. В случае необходимости следует рассмотреть возможность отмены терапии препаратом Неопакс®. Синдром лизиса опухоли Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед применением препарата Неопакс® следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Реактивация вируса гепатита В 28 У пациентов, являющихся носителями вируса гепатита В, возможна реактивация данного вируса после терапии препаратами ингибиторами BCR-ABL-тирозинкиназы, такими как иматиниб. В некоторых случаях при применении препаратов данного класса отмечено развитие острой печеночной недостаточности или фульминантного гепатита, приводящих к трансплантации печени или летальному исходу. Перед началом терапии препаратом Неопакс® всех пациентов следует обследовать на наличие вируса гепатита В. Следует также провести обследование пациентов, получающих терапию препаратом Неопакс® в настоящее время, на наличие инфицирования вирусом гепатита В с целью выявления носителей данного возбудителя. При получении положительного результата серологического тестирования (в т. ч. при активном инфекционном процессе) следует провести консультацию у гепатолога и специалиста по лечению вирусного гепатита В, как пациентов до начала терапии Неопакс®, так и пациентов, получающих терапию препаратом в настоящее время. Состояние пациента, являющегося носителем вируса гепатита В, при необходимости лечения препаратом Неопакс® следует тщательно контролировать на предмет развития признаков и симптомов активного инфекционного процесса как во время терапии препаратом, так и в течение нескольких месяцев после ее окончания. Фототоксичность Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света из-за риска развития фототоксических реакций, связанных с применением иматиниба. Пациентов следует проинформировать о необходимости использования таких мер, как защитная одежда и солнцезащитный крем с высокой степенью защиты от солнца (SPF). Тромботическая микроангиопатия (ТМА) Применение ингибиторов BCR-ABL-тирозинкиназы было ассоциировано с развитием TMA, включая отдельные сообщения о случаях, связанных с терапией иматинибом. При появлении у пациента, получающего иматиниб, лабораторных или клинических признаков TMA необходимо прекратить терапию и провести тщательную оценку ТМА, включая определение активности металлопротеиназы – ADAMTS13 и уровня анти-ADAMTS13 антител (иммуноглобулинов) в плазме крови. В случае повышения уровня анти- ADAMTS13 антител одновременно с низкой активностью ADAMTS13 в плазме крови терапию иматинибом возобновлять не следует.

1 капсула 100 мг/400 мг содержит: иматиниб, субстанция-гранулы 147,5 мг/590,0 мг [Действующее вещество субстанции-гранул: иматиниба мезилат 119,50 мг/478,00 мг, эквивалентно иматинибу 100 мг/400 мг Вспомогательные вещества субстанции-гранул: маннитол, гипролоза] Вспомогательные вещества: тальк Твердые желатиновые капсулы № 3/№ 00: Корпус: краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172) (для капсул 400 мг), титана диоксид (Е171), желатин1 Крышечка: краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид черный (Е172) (для капсул 400 мг), титана диоксид (Е171), желатин1 1 Cодержит в среднем 14,5 % воды. Описание Капсулы 100 мг. Твердые желатиновые капсулы № 3 светло-оранжевого цвета (корпус и крышечка). Содержимое капсул – гранулы белого или от белого до желтого цвета. Капсулы 400 мг. Твердые желатиновые капсулы № 00 желтого цвета с коричневатым оттенком (корпус и крышечка). Содержимое капсул – гранулы белого или от белого до желтого цвета.