Овенкор

Взрослые пациенты старше 18 лет с ИБС или с высоким риском ИБС: У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС симвастатин показан для: • снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС; • уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений: ‒ нефатальный инфаркт миокарда, ‒ коронарная смерть, ‒ инсульт, 5 ‒ процедура реваскуляризации; • уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика); • уменьшения риска необходимости хирургического вмешательства по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации; • снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии. Взрослые пациенты старше 18 лет с гиперлипидемией: • Как дополнение к диете, когда применение только диеты и других немедикаментозных методов лечения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона) или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) недостаточно для: ‒ снижения повышенной концентрации ОХС в плазме крови, ХС ЛПНП, ТГ, апо В; ‒ повышения концентрации ХС ЛПВП; ‒ снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП; • гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона); • дополнение к диете и другим способам лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В; • первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона). Дети и подростки старше 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией: Применение симвастатина одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В у юношей 10–17 лет и у девушек 10–17 лет не менее чем через 1 год после менархе (первое менструальное кровотечение) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

• гиперчувствительность к симвастатину и другим компонентам препарата; • заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясной этиологии; • беременность или период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»); • одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторами протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-протеазы), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и препаратами, содержащими кобицистат) (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); • одновременное применение с гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом • (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); • одновременное применение симвастатина в дозе, превышающей 40 мг, с ломитапидом у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); • возраст до 18 лет (за исключением детей и подростков 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) (см. раздел «Показания к применению»); • непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. 6

Внутрь, запивая достаточным количеством воды. До начала лечения симвастатином пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения. Рекомендуемые дозы симвастатина – от 5 до 80 мг в сутки. Препарат следует принимать 1 раз в сутки вечером. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее чем в 4 недели максимум до 80 мг 1 раз в сутки вечером. Дозу 80 мг в сутки рекомендуется назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, если лечение препаратом в более низких дозах не позволило достичь целевых 7 концентраций липидов, а предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»). Взрослые Пациенты с ИБС или высоким риском развития ИБС Стандартная начальная доза симвастатина для пациентов с высоким риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, перенесенного инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний периферических сосудов), а также для пациентов с ИБС составляет 40 мг 1 раз в сутки вечером. Медикаментозная терапия должна быть начата одновременно с диетой и лечебной физкультурой. Пациенты с гиперлипидемией, не имеющие вышеперечисленных факторов риска Стандартная начальная доза симвастатина составляет 20 мг 1 раз в сутки вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более 45 %) снижение концентрации ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз в сутки вечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию симвастатином можно назначать в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости подбор доз следует проводить в соответствии с вышеуказанной схемой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией Симвастатин рекомендован в дозе 40 мг в сутки, принимаемой однократно вечером. Дозу 80 мг в сутки рекомендуется назначать только в случае, если предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания»). У таких пациентов симвастатин применяют в комбинации с другими методами гиполипидемического лечения (например, ЛПНП плазмаферез) или без другого лечения, если оно недоступно. Для пациентов, принимающих ломитапид одновременно с симвастатином, суточная доза симвастатина не должна превышать 40 мг (см. раздел «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Сопутствующая терапия Симвастатин может назначаться как в монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот. У пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфиброзила (см. раздел «Противопоказания») или фенофибрата, максимальная рекомендуемая доза симвастатина составляет 10 мг в сутки. Для пациентов, принимающих амиодарон, верапамил, дилтиазем, препараты, содержащие элбасвир или гразопревир, или амлодипин, одновременно с симвастатином, суточная доза симвастатина не должна превышать 20 мг (см. разделы «Особые указания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Поскольку симвастатин выводится почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении доз у пациентов с умеренным нарушением функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг в сутки. Если такие дозировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью (см. раздел «Особые указания»). 8 Дети Применение у детей и подростков 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг один раз в сутки вечером. Рекомендуемый режим дозирования составляет 10–40 мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза симвастатина составляет 40 мг в сутки. Подбор доз проводится индивидуально в соответствии с целями терапии. По показанию гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия Овенкор у детей до 10 лет не применяется. По другим показаниям Овенкор у детей до 18 лет не применяется.

Симвастатин в целом хорошо переносится, и большинство нежелательных реакций являются слабо выраженными и преходящими. Менее 2 % пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений, свойственных симвастатину. В предрегистрационных клинических исследованиях нежелательными явлениями, возникавшими с частотой не менее 1 %, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом симвастатина, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими нежелательными явлениями, возникавшими у 0,5–0,9 % пациентов, были астения и головная боль. Имелись редкие сообщения о развитии миопатии (см. раздел «Особые указания»). В клиническом исследовании (HPS), в котором 20536 пациентов принимали симвастатин (n = 10269 пациентов) в дозе 40 мг в сутки или плацебо (n = 10267 пациентов) в течение в среднем 5 лет, характер нежелательных явлений был сходным в группах симвастатина и плацебо. Частота прекращения терапии вследствие развития нежелательных явлений была также сопоставима в двух группах (4,8 % в группе симвастатина и 5,1 % в группе плацебо). Частота развития миопатии у пациентов, принимавших симвастатин, была менее 0,1 %. Повышение активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), подтвержденное при повторном исследовании) наблюдалось у 0,21 % пациентов группы симвастатина и у 0,09 % пациентов группы плацебо. Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: редко – анемия. Нарушения со стороны иммунной системы: редко – синдром гиперчувствительности, который проявлялся анафилаксией, ангионевротическим отеком, волчаночноподобным синдромом, ревматической полимиалгией, дерматомиозитом, васкулитом, тромбоцитопенией, эозинофилией, увеличением скорости оседания эритроцитов, артритом, артралгиями, крапивницей, фоточувствительностью, лихорадкой, «приливами» крови к коже лица, одышкой и общей слабостью; очень редко – развитие иммуноопосредованная некротизирующая миопатия (ИОНМ) (аутоиммунной миопатии), обусловленной приемом статинов. ИОНМ характеризуется 9 слабостью проксимальных мышц и повышенной активностью креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на отмену лечения статином. На биопсии мышц видна некротизирующая миопатия без значительного воспаления. Улучшение наблюдается при терапии иммунодепрессивными препаратами (см. раздел «Особые указания»). редко – когнитивные нарушения (например, различные нарушения памяти − забывчивость, снижение памяти, амнезия, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Данные когнитивные нарушения были зарегистрированы при приеме всех статинов. Сообщения в целом были классифицированы как несерьезные, с различной длительностью до появления симптомов (от 1 суток до нескольких лет) и временем их разрешения (медиана 3 недели). Симптомы были обратимыми и проходили после отмены терапии статином. Нарушения со стороны нервной системы: редко – головокружение, периферическая нейропатия, парестезия; очень редко – бессонница; частота неизвестна – депрессия, миастения гравис. Нарушения со стороны органа зрения: частота неизвестна – глазная миастения. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна – интерстициальное заболевание легких. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: редко – диспепсия, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, гепатит/желтуха; очень редко – фатальная и нефатальная печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: редко – кожная сыпь, кожный зуд, алопеция. Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани: редко – миалгия, судороги мышц, рабдомиолиз; частота неизвестна – тендинопатии, возможно с разрывом сухожилий. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: частота неизвестна – эректильная дисфункция. Лабораторные и инструментальные данные редко – развитие выраженного и стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Отклонения в показателях функциональных печеночных проб обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности КФК (см. раздел «Особые указания»). Сообщалось о повышении концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при приеме статинов, включая симвастатин. Следующие нежелательные явления сообщались при применении некоторых статинов: • нарушения сна, включая кошмарные сновидения; • сексуальная дисфункция, гинекомастия. 10 Дети В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимости лечения в группе, принимавшей симвастатин, был сопоставим с профилем безопасности и переносимости лечения в группе, принимавшей плацебо (см. раздел «Особые указания»).

Многочисленные механизмы могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или продукты растительного происхождения, ингибирующие определенные ферменты метаболизма (например, СYР3А4) и/или транспортеры (например, ОАТР1В), могут увеличивать концентрацию симвастатина и гидроксикислоты симвастатина в плазме крови и приводить к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза. Для всех применяющихся одновременно лекарственных средств необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению для получения дополнительной информации об их потенциальных взаимодействиях с симвастатином, и/или возможном влиянии на ферменты или транспортеры, для возможной коррекции доз или режима дозирования. Противопоказанные комбинации лекарственных средств Противопоказана сопутствующая терапия следующими лекарственными средствами: Мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 Симвастатин метаболизируется изоферментом СYР3А4, но не ингибирует активность этого изофермента. Это позволяет предположить, что прием симвастатина не оказывает влияния на концентрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действием изофермента СYР3А4. Мощные ингибиторы изофермента СYР3А4 увеличивают риск развития миопатии за счет снижения скорости выведения симвастатина. Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента СYР3А4 (например, итраконазола, кетоконазола, позаконазола, вориконазола, эритромицина, кларитромицина, телитромицина, ингибиторов ВИЧ- протеазы, боцепревира, телапревира, нефазодона, препаратов, содержащих кобицистат) и симвастатина противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). Гемфиброзил или циклоспорин (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания») Другие лекарственные взаимодействия Другие фибраты Риск развития миопатии увеличивается при одновременном применении симвастатина с гемфиброзилом (см. раздел «Противопоказания») и другими фибратами (кроме фенофибрата). Данные гиполипидемические средства способны вызвать миопатию в 11 монотерапии. При одновременном применении симвастатина с фенофибратом риск развития миопатии не превышал сумму рисков при монотерапии каждым препаратом (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). Амиодарон Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. В клиническом исследовании частота развития миопатии у пациентов, принимавших одновременно симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон, составила 6 % (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Блокаторы «медленных» кальциевых каналов Риск развития миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила, дилтиазема или амлодипина с симвастатином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Ломитапид Риск развития миопатии/рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Умеренные ингибиторы изофермента СYР3А4 (например, дронедарон) При одновременном применении препаратов, обладающих умеренной ингибирующей активностью в отношении изофермента СYР3А4, и симвастатина, особенно в более высоких дозах, может повыситься риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном применении симвастатина и умеренных ингибиторов изоферментов СYР3А4 может потребоваться снижение дозы симвастатина. Ранолазин (умеренный ингибитор изофермента CYP3A4) При одновременном применении ранолазина и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания»). При одновременном применении симвастатина и ранолазина может потребоваться снижение дозы симвастатина. Ингибиторы транспортного белка OATP1B1 Гидроксикислота симвастатина является субстратом транспортного белка OATP1B1. Одновременное применение ингибиторов транспортного белка OATP1B1 и симвастатина может привести к увеличению плазменной концентрации гидроксикислоты симвастатина и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (BCRP) Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение симвастатина и ингибиторов BCRP (например, элбасвира и гразопревира) может привести к повышению плазменной концентрации симвастатина и повышению риска развития миопатии. При одновременном применении симвастатина и ингибиторов BCRP может потребоваться коррекция дозы препарата Овенкор (см. разделы Способ применения и дозы», «Особые указания»). Никотиновая кислота (не менее 1 г в сутки) При одновременном применении симвастатина и никотиновой кислоты (ниацина) в липидснижающих дозах (не менее 1 г в сутки) описаны редкие случаи развития миопатии/рабдомиолиза (см. раздел «Особые указания»). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократно 2 г никотиновой кислоты замедленного высвобождения и симвастатина в дозе 20 мг наблюдалось незначительное 12 увеличение AUC симвастатина и гидроксикислоты симвастатина, а также Cmax гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. раздел «Особые указания»). Фузидовая кислота При одновременном применении фузидовой кислоты и симвастатина может повыситься риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания»). Колхицин При одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с почечной недостаточностью описаны случаи развития миопатии и рабдомиолиза. При комбинированной терапии данными препаратами такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача. Дигоксин Одновременное применение дигоксина и симвастатина у здоровых добровольцев приводило к небольшому повышению (менее 0,3 нг/мл) концентрации дигоксина в плазме крови, измеренной методом радиоиммунного анализа, по сравнению с одновременным применением дигоксина и плацебо. Секвестранты желчных кислот При одновременном применении секвестрантов желчных кислот и симвастатина прием симвастатина должен осуществляться или за 2 часа до, или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот (см. раздел «Способ применения и дозы»). Рифампицин В связи с тем, что рифампицин является мощным индуктором изофермента СYР3А4, у пациентов, получающих долгосрочную терапию рифампицином (например, лечение туберкулеза), может наблюдаться снижение эффективности симвастатина. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев значение AUC гидроксикислоты симвастатина при одновременном применении с рифампицином было снижено на 93 %. Даназол При одновременном применении даназола и симвастатина возрастает риск развития миопатии и рабдомиолиза, таким образом, одновременное применение симвастатина и даназола противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). Непрямые антикоагулянты (производные кумарина) Симвастатин в дозе 20–40 мг в сутки потенцирует эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, определенное как международное нормализованное отношение (МНО), возрастает от исходного уровня 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и от 2,6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время должно определяться до начала терапии симвастатином, а также достаточно часто в начальный период лечения для исключения значительных изменений данного показателя. Как только достигается стабильный показатель МНО, его дальнейшее определение следует проводить с интервалами, рекомендуемыми для контроля пациентов, получающих терапию антикоагулянтами. При изменении дозы симвастатина или его отмены также рекомендуется регулярное измерение протромбинового времени. У пациентов, не принимавших антикоагулянты, терапия симвастатином не была связана с возникновением кровотечений или изменениями протромбинового времени. 13 Даптомицин При одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и даптомицина может повыситься риск развития миопатии и/или рабдомиолиза (см. раздел «Особые указания»). Другие виды взаимодействия Сок грейпфрута содержит один или более компонентов, которые ингибируют изофермент СYР3А4 и могут повысить концентрацию в плазме крови препаратов, метаболизирующихся изоферментом СYР3А4. При употреблении сока в обычном количестве (1 стакан 250 мл в день) этот эффект минимальный (наблюдается увеличение активности ингибиторов ГМГ- КоА-редуктазы на 13 % при оценке по значению AUC) и не имеет клинического значения. Однако употребление сока грейпфрута в больших объемах значительно повышает активность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при терапии симвастатином (см. раздел «Особые указания»).

Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин); злоупотребление алкоголем до начала лечения; заболевания печени в анамнезе; наследственные мышечные заболевания; миопатия на фоне приема статинов в анамнезе; пониженный или повышенный тонус скелетных мышц неясной этиологии; неконтролируемый гипотиреоз; планируемые хирургические вмешательства; тяжелые терапевтические и хирургические заболевания; одновременное применение с фибратами (кроме фенофибрата), никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), амиодароном, амлодипином, верапамилом, дилтиаземом, ранолазином, дронедароном, грейпфрутовым соком; сахарный диабет; применение у пациентов монголоидной расы; пожилой возраст (старше 65 лет, особенно женщины). Беременность Симвастатин противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных не доказана, и нет данных, что лечение симвастатином во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Симвастатин следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала. Применение симвастатина во время беременности может снизить концентрацию мевалоната (предшественник в биосинтезе холестерина) у плода. Атеросклероз является хроническим заболеванием, и обычно прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией. В связи с этим препарат не должен применяться у женщин, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение препаратом должно быть приостановлено на весь срок беременности или пока беременность не диагностирована, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода (см. раздел «Противопоказания»). Период грудного вскармливания Данные о выделении симвастатина и его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата женщине в период грудного вскармливания следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций. Вследствие этого в период грудного вскармливания прием препарата следует прекратить. Фертильность Данные о влиянии симвастатина на фертильность у женщин отсутствуют. Симвастатин не оказывает влияния на фертильность у крыс мужского и женского пола. Миопатия/Рабдомиолиз Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях вызывает миопатию, симптомами которой являются боль в мышцах, болезненность или слабость мышц в сочетании с повышением активности КФК более чем в 10 раз от ВГН. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии или без таковой, в очень редких случаях с летальным исходом. Риск миопатии возрастает с повышением уровня ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (в частности, с повышением уровня симвастатина или гидроксикислоты симвастатина в плазме крови), что отчасти может быть обусловлено лекарственными препаратами, которые вступают в лекарственные взаимодействия, и как следствие влияют на метаболизм и/или транспортеры симвастатина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В базе данных клинических исследований, где 41413 пациентов получали симвастатин, частота развития миопатии составила примерно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % при применении симвастатина в дозах 20, 40 и 80 мг/сут соответственно. В клиническом исследовании, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе принимали симвастатин в дозе 80 мг в сутки (средняя длительность наблюдения 6,7 лет), частота развития миопатии составила примерно 1 %, а у пациентов, принимавших симвастатин в дозе 20 мг в сутки – 0,02 %. Примерно половина случаев развития миопатии была зарегистрирована в течение первого года лечения. Частота развития миопатии в течение каждого следующего года лечения составляла примерно 0,1 % (см. разделы «Побочное действие», «Фармакодинамика»). У пациентов, получающих симвастатин 80 мг, риск развития миопатии выше, чем при использовании другой терапии на основе статинов со сходной эффективностью в отношении снижения уровня ХС-ЛПНП. Таким образом, в дозе 80 мг симвастатин должен использоваться только у пациентов с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений, у которых не удалось добиться целей лечения при применении более низких доз, и ожидаемая польза превышает потенциальные риски. У пациентов, которые получают симвастатин 80 мг и нуждаются в назначении другого лекарственного препарата, который может вступать в лекарственное взаимодействие, должна использоваться более низкая доза симвастатина или альтернативный режим терапии с применением другого статина с меньшим потенциалом вступать в лекарственные 14 взаимодействия (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний получали симвастатин 40 мг/сут, частота развития миопатии составляла примерно 0,05 % у пациентов не китайского происхождения (n = 7367) по сравнению с 0,24 % у пациентов из Китая (n = 5468). Хотя единственной монголоидной популяцией, оцениваемой в этом клиническом исследовании, были китайцы, следует соблюдать осторожность при назначении симвастатина пациентам монголоидной расы и использовать наименьшую необходимую дозу. Снижение функции транспортных белков Снижение функции транспортных белков печени ОАТР может привести к повышению системной экспозиции гидроксикислоты симвастатина и увеличению риска миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может развиться вследствие ингибирования под действием препаратов, вступающих в лекарственные взаимодействия (например, циклоспорина), или у пациентов, являющихся носителями полиморфизма с.521Т > С гена SLCO1B1. У пациентов с аллельным вариантом с.521Т > С гена SLCO1B1 вырабатывается менее активный белок ОАТР1В1, и отмечается повышение системной экспозиции гидроксикислоты симвастатина и повышение риска миопатии. Риск развития миопатии, связанной с применением высоких доз симвастатина (80 мг), в целом составляет 1 % при отсутствии генетического тестирования. На основании результатов исследования SEARCH у носителей генотипа СС, получавших 80 мг препарата, риск развития миопатии в течение года составлял 15 %, тогда как у носителей генотипа СТ такой риск был равен 1,5 %. Соответствующий риск у пациентов с генотипом ТТ составлял 0,3 % (см. раздел «Фармакокинетика»). При возможности генотипирование на предмет наличия аллели С должно рассматриваться как часть оценки пользы и риска до назначения симвастатина в дозе 80 мг у конкретных пациентов, и у носителей генотипа СС следует избегать применения высоких доз. В то же время, отсутствие данного гена при генотипировании не исключает вероятности развития миопатии. Оценка активности креатинфосфокиназы Оценка активности КФК не должна проводиться после интенсивных физических нагрузок или при наличии какой-либо правдоподобной альтернативной причины увеличения активности КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию значений. Если активность КФК на исходном уровне была значительно повышена (> 5 х ВГН), она должна быть оценена через 5–7 дней для подтверждения результатов. До начала лечения При начале терапии симвастатином или увеличении его дозы всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости быстро сообщать о любой боли неясной этиологии, болезненности или слабости в мышцах. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с предрасполагающими факторами к развитию рабдомиолиза. В следующих ситуациях активность КФК необходимо оценивать до начала терапии с целью определения референсных исходных значений: • пожилой возраст (≥ 65 лет); • женский пол; • нарушение функции почек; • неконтролируемый гипотиреоз; 15 • наличие в анамнезе пациента или в его семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; • токсическое действие статинов или фибратов на мышцы в анамнезе; • злоупотребление алкоголем. В таких ситуациях следует оценивать соотношение пользы и риска лечения, и рекомендуется клиническое наблюдение. Если у пациента ранее возникало поражение мышц на фоне терапии фибратами или статинами, можно назначить другой препарат данных классов только с осторожностью. При значительном исходном повышении активности КФК (> 5 х ВГН) лечение начинать не следует. Во время лечения При появлении боли, слабости в мышцах или судорог на фоне терапии статинами следует оценить активность КФК. При выявлении значительного повышения активности КФК (> 5 х ВГН) в отсутствие интенсивных физических нагрузок лечение следует прекратить. При тяжелых и вызывающих ежедневный дискомфорт мышечных симптомах можно рассмотреть вопрос о прекращении лечения даже при отсутствии повышения активности КФК < 5 х ВГН. При подозрении на миопатию по любой другой причине лечение следует прекратить. Имеются очень редкие сообщения об ИОНМ во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически ИОНМ характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенной активностью КФК сыворотки крови, которая сохраняется, несмотря на прекращение терапии статинами (см. раздел «Побочное действие»). При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к нормальным значениям можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии статинами или о назначении другого статина в минимальной дозе под тщательным наблюдением. Более высокая частота развития миопатии наблюдалась у пациентов, у которых доза была увеличена до 80 мг. Рекомендуется проводить периодическую оценку активности КФК, поскольку это может быть полезным для выявления субклинических случаев миопатии. В то же время нет уверенности в том, что такой контроль предотвратит развитие миопатии. Терапия симвастатином должна быть временно отменена за несколько дней до больших плановых хирургических операций и при развитии тяжелых состояний, требующих терапевтического или хирургического вмешательства. Мероприятия по снижению риска миопатии, вызванной взаимодействием лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») Риск миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами СYР3А4, такими как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы протеазы ВИЧ (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственные препараты, содержащие кобицистат, а также гемфиброзил, циклоспорин и даназол. Применение этих лекарственных препаратов вместе с симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также возрастает при одновременном применении амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами симвастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с гомозиготной семейной 16 гиперхолестеринемией такой риск может возрастать при одновременном применении ломитапида с симвастатином. Следовательно, что касается ингибиторов СYР3А4, применение симвастатина вместе с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными препаратами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Если применения мощных ингибиторов СYР3А4 (препаратов, которые увеличивают AUC (площадь под кривой «концентрация-время») приблизительно в 5 раз и выше) избежать нельзя, терапия симвастатином должна быть временно прекращена (и рассмотрен вопрос назначения другого статина) на весь период лечения. Более того, необходимо соблюдать осторожность при комбинировании симвастатина с другими менее мощными ингибиторами СYР3А4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. раздел «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует избегать одновременного приема симвастатина и грейпфрутового сока. Одновременное применение симвастатина и гемфиброзила противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В связи с повышенным риском миопатии и рабдомиолиза у пациентов, получающих симвастатин вместе с другими фибратами, за исключением фенофибрата, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибрата и симвастатина, поскольку каждый из этих препаратов сам по себе может вызывать развитие миопатии. Симвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой в лекарственной форме для системного применения или применять в течение 7 дней после окончания лечения фузидовой кислотой. Если применение фузидовой кислоты необходимо, терапия статинами должна быть приостановлена на весь период лечения фузидовой кислотой. Существуют сообщения о случаях рабдомиолиза (включая случаи с летальным исходом) у пациентов, получающих сочетание фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу в случае развития каких-либо симптомов в виде боли, болезненности или слабости в мышцах. Терапия статинами может быть возобновлена через семь дней после последнего приема фузидовой кислоты. В исключительных ситуациях при необходимости длительной системной терапии фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, целесообразность одновременного применения симвастатина и фузидовой кислоты должна оцениваться в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 20 мг в сутки, вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 40 мг в сутки, вместе с ломитапидом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов, которые принимают другие лекарственные препараты, обладающие умеренным ингибирующим действием на СYР3А4, вместе с симвастатином, назначенным в высоких дозах, может повышаться риск развития миопатии. При одновременном применении симвастатина с умеренными ингибиторами СYР3А4 (препаратами, увеличивающими AUC приблизительно в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для 17 некоторых умеренных ингибиторов СYР3А4, например, дилтиазема, максимальная рекомендуемая доза симвастатина равна 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера белка устойчивости рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами BCRP (таких как, элбасвир и гразопревир), может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и к повышению риска миопатии. Следовательно, следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы симвастатина в зависимости от назначенной дозы. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучено; у пациентов, которые одновременно получают препараты, содержащие элбасвир и гразопревир, и симвастатин, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным применением ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидснижающими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты), каждый из препаратов сам по себе может вызывать миопатию. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения 3,9 года) с участием пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний с хорошим контролем уровня ХС-ЛПНП на фоне терапии симвастатином 40 мг/сут в комбинации с эзетимибом 10 мг или без такового не было выявлено дополнительной пользы в отношении сердечно-сосудистых исходов при добавлении ниацина (никотиновой кислоты) в липидснижающих дозах (≥ 1 г/сут). Следовательно, врачи, рассматривающие вопрос о назначении комбинированной терапии симвастатином с липидснижающими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно взвешивать потенциальную пользу и риски и проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет любых признаков и симптомов в виде боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Кроме того, в данном исследовании частота миопатии приблизительно составила 0,24 % у пациентов из Китая, получающих симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10/40 мг, в сравнении с 1,24 % у пациентов из Китая, которые принимали симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10/40 мг вместе с никотиновой кислотой/ларопипрантом модифицированного высвобождения 2000 мг/40 мг. Хотя единственной монголоидной популяцией, оцениваемой в этом клиническом исследовании, были китайцы, учитывая более высокую частоту миопатии у пациентов из Китая в сравнении с пациентами не китайского происхождения, одновременное применение симвастатина с ниацином (никотиновой кислотой) в липидснижающих дозах (≥ 1 г/сут) у пациентов монголоидной расы не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Аципимокс структурно связан с ниацином. Хотя аципимокс не изучался, риск токсических эффектов в отношении мышц может быть аналогичен таковому при применении ниацина. Даптомицин При одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и даптомицина были получены сообщения о развитии миопатии и/или рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы одновременно с даптомицином, так как любой из этих агентов при применении по отдельности может вызывать миопатию и/или рабдомиолиз. Следует рассмотреть вопрос о временной приостановке применения симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 18 Влияние на печень В клинических исследованиях у небольшого числа взрослых пациентов, получающих симвастатин, отмечалось стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (до > 3 х ВГН). При отмене или временном прекращении терапии симвастатином у этих пациентов активность трансаминаз обычно медленно снижалась до уровня, наблюдавшегося до начала лечения. Рекомендуется проводить оценку функции печени до начала лечения, а затем при наличии клинических показаний. У пациентов, у которых доза была увеличена до 80 мг, функцию печени необходимо дополнительно оценивать перед повышением дозы, через 3 месяца после него и периодически в дальнейшем (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых возникает повышение активности трансаминаз в сыворотке крови. У таких пациентов оценку функции печени следует быстро повторить и в дальнейшем выполнять чаще. Если активность трансаминаз свидетельствует о прогрессировании состояния, особенно если она повышается до 3-х ВГН и стойко сохраняется, симвастатин следует отменить. Обратите внимание, что активность аланинаминотрансферазы (АЛТ) может быть обусловлена поражением мышечной ткани, поэтому рост активности АЛТ в сочетании с повышением активности КФК может указывать на миопатию. Существуют немногочисленные пострегистрационные сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином развивается серьезное поражение печени, сопровождающееся клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, необходимо сразу же прекратить терапию. Если не установлена другая причина поражения печени, терапия симвастатином не должна возобновляться. У пациентов, которые потребляют значительное количество алкоголя, препарат следует использовать с осторожностью. Как и при применении других липидснижающих препаратов, при терапии симвастатином описаны случаи умеренного (< 3 х ВГН) повышения активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения возникали вскоре после начала терапии симвастатином, часто были преходящими, не сопровождались никакими симптомами и не требовали прерывания лечения. Сахарный диабет Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают концентрацию глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета статины могут приводить к развитию такого уровня гипергликемии, при котором формально должны быть назначены сахароснижающие препараты. В то же время, этот риск перевешивается снижением сосудистого риска при применении статинов и, следовательно, не должен быть причиной прекращения терапии. Пациенты с риском развития сахарного диабета (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень ТГ, артериальная гипертензия) должны контролироваться как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями. Интерстициальные заболевания легких Описаны случаи развития интерстициальной болезни легких при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. раздел «Побочное действие»). Признаками интерстициальной болезни легких являются одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапия статинами должна быть отменена. 19 Миастения гравис/глазная миастения Сообщалось, что в нескольких случаях ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) вызывали развитие de novo ил усугубляли ранее существовавшую генерализованную миастению гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочное действие»). В случае возникновения или утяжеления симптомов миастении прием препарата Овенкор следует прекратить. Сообщалось также о рецидивах миастении при повторном приеме того же статина и при применении другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Дети Применение у детей и подростков в возрасте 10–17 лет Безопасность и эффективность симвастатина у подростков в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалась в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков-подростков со стадией развития II и выше по классификации Таннера и девочек, у которых прошло не менее одного года после наступления менархе. У пациентов, получавших симвастатин, профиль нежелательных явлений в целом был сходным с таковым у пациентов, получавших плацебо. Дозы свыше 40 мг в данной популяции пациентов исследованы не были. В этом ограниченном контролируемом исследовании не было выявлено подтверждения влияния препарата на рост или половое созревание девочек и мальчиков подросткового возраста, или влияния на продолжительность менструального цикла у девочек также не обнаружено (см. разделы «Способ применения и дозы», «Побочное действие», «Фармакодинамика»). Девушкам-подросткам следует объяснять необходимость применения соответствующих методов контрацепции во время терапии симвастатином (см. разделы «Противопоказания», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). У пациентов в возрасте < 18 лет эффективность и безопасность препарата при продолжительности лечения > 48 недель неизвестна, долгосрочные эффекты в отношении физического, интеллектуального и полового созревания не изучены. Исследования по применению симвастатина у пациентов младше 10 лет, а также у детей препубертатного возраста и девочек в пременархе не проводились. Вспомогательные вещества Препарат Овенкор содержит лактозу. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

1 таблетка 10 мг содержит: Действующее вещество: симвастатин – 10 мг. Вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол – 0,10 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) – 61,85 мг, крахмал прежелатинизированный – 9,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 14,80 мг, магния стеарат – 0,75 мг, повидон-К25 – 3,50 мг. Состав оболочки: гипромеллоза – 1,62 мг, титана диоксид – 0,60 мг, макрогол-4000 – 0,48 мг, тальк – 0,30 мг. 1 таблетка 20 мг содержит: Действующее вещество: симвастатин – 20 мг. Вспомогательные вещества: бутилгидроксианизол – 0,20 мг, лактозы моногидрат (сахар молочный) – 123,70 мг, крахмал прежелатинизированный – 18,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 29,60 мг, магния стеарат – 1,50 мг, повидон-К25 – 7,00 мг. Состав оболочки: гипромеллоза – 3,24 мг, титана диоксид – 1,20 мг, макрогол-4000 – 0,96 мг, тальк – 0,60 мг. Описание: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе видно ядро белого или почти белого цвета.