Симвастатин

Пациенты с ишемической болезнью сердца или с высоким риском ИБС У взрослых пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у взрослых пациентов с 7 заболеваниями периферических сосудов или у взрослых пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС симвастатин показан для: • Снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС. • Уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, коронарная смерть, инсульт, процедуры реваскуляризации. • Уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика). • Уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации. • Снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии. Гиперлипидемия • Как дополнение к диете, когда применение только диеты и других немедикаментозных методов лечения у взрослых пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIа типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона) недостаточно для:  снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, аполипопротеина В (апо В) в плазме крови;  повышения концентрации ХС ЛПВП;  снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП. • Гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона). • Дополнение к диете и другим способам лечения взрослых пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо В. • Первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона). Применение у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией Применение симвастатина одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В в плазме крови у юношей 10–17 лет и у девушек 10–17 лет не менее чем через 1 год после менархе (первое менструальное кровотечение) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

8 • Гиперчувствительность к симвастатину или к любому из вспомогательных ве- ществ, входящих в состав препарата, а также к другим препаратам статинового ря- да (ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы) в анамнезе. • Заболевания печени в активной фазе или стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови неясной этиологии. • Заболевания скелетной мускулатуры (миопатия). • Беременность, период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при бере- менности и в период грудного вскармливания»). • Одновременное применение с «мощными» ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и препараты, содержащие кобицистат) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). • Сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом (см. раз- делы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указа- ния»). • Одновременное применение симвастатина в дозе, превышающей 40 мг, с ломита- пидом у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). • Возраст до 18 лет (за исключением детей и подростков 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) (см. раздел «Показания к применению»). • Непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (см. раздел «Особые указания»).

Для обеспечения указанных режимов дозирования при необходимости применения симва- статина в дозе 5 мг в сутки следует назначать препараты других производителей, в лекар- ственной форме «таблетки 5 мг» или «таблетки 10 мг» с риской. До начала лечения препаратом Симвастатин пациенту следует назначить стандартную гипохолестериновую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения. Рекомендуемые дозы симвастатина – от 5 до 80 мг в сутки. Препарат следует принимать один раз в сутки вечером. При необходимости дозу препарата увеличивают с интервалами не менее чем в 4 недели максимум до 80 мг 1 раз в сутки вечером. Дозу 80 мг в сутки ре- комендуется назначать только пациентам с высоким риском сердечно-сосудистых ослож- нений, если лечение препаратом в более низких дозах не позволило достичь целевых 10 уровней липидов, а предполагаемая польза терапии превышает возможный риск (см. раз- дел «Особые указания»). Пациенты с ишемической болезнью сердца или высоким риском развития ИБС Стандартная начальная доза симвастатина для пациентов с высоким риском развития ИБС в сочетании с гиперлипидемией или без нее (при наличии сахарного диабета, перенесен- ного инсульта или других цереброваскулярных заболеваний в анамнезе, заболеваний пе- риферических сосудов), а также для пациентов с ИБС составляет 40 мг 1 раз в сутки вече- ром. Медикаментозная терапия должна быть назначена одновременно с диетой и лечебной физкультурой. Пациенты с гиперлипидемией, не имеющие вышеперечисленных факторов риска Стандартная начальная доза симвастатина составляет 20 мг 1 раз в сутки вечером. Для па- циентов, которым необходимо значительное (более 45 %) снижение концентрации ХС ЛПНП, начальная доза может составлять 40 мг 1 раз в сутки вечером. Пациентам с легкой или умеренной гиперхолестеринемией терапию симвастатином можно назначать в начальной дозе 10 мг 1 раз в сутки. В случае необходимости подбор доз следует прово- дить в соответствии с вышеуказанной схемой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией Симвастатин рекомендован в дозе 40 мг в сутки, принимаемой однократно вечером. Дозу 80 мг рекомендуется назначать только в случае, если предполагаемая польза терапии пре- вышает возможный риск. У таких пациентов симвастатин применяют в комбинации с дру- гими методами гиполипидемического лечения (например, ЛПНП-аферез) или без подоб- ного лечения, если оно недоступно. Для пациентов, принимающих ломитапид одновременно с симвастатином, суточная доза симвастатина не должна превышать 40 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими ле- карственными средствами», «Особые указания»). Сопутствующая терапия Симвастатин может назначаться как в монотерапии, так и в сочетании с секвестрантами желчных кислот. У пациентов, принимающих симвастатин одновременно с фибратами, кроме гемфибрози- ла (см. раздел «Противопоказания») или фенофибрата, максимальная рекомендуемая сим- вастатина составляет 10 мг в сутки. Для пациентов, принимающих амиодарон, верапамил, дилтиазем, ранолазин, препараты, содержащие элбасвир или гразопревир или амлодипин, одновременно с препаратом Сим- вастатин, суточная доза препарата Симвастатин не должна превышать 20 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Особые указания»). 11 Одновременное применение препарата Симвастатин, таблетки, содержащие 40 мг, с фиб- ратами (кроме фенофибрата), амиодароном, амлодипином, верапамилом, дилтиаземом или препаратами, содержащими элбасвир или гразопревир может увеличить риск возникнове- ния миопатии/рабдомиолиза. При необходимости одновременного применения симваста- тина в дозах 10 мг и 20 мг целесообразно назначение препаратов Симвастатина (таблетки, содержащие 10 мг и 20 мг симвастатина). Нарушение функции почек Поскольку симвастатин выводится почками в небольшом количестве, нет необходимости в изменении доз у пациентов с умеренным нарушением функции почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целе- сообразность назначения препарата в дозах, превышающих 10 мг в сутки. Если такие до- зировки считаются необходимыми, следует назначать их с осторожностью (см. раздел «С осторожностью»). Применение у детей и подростков 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхоле- стеринемией Рекомендуемая начальная доза составляет 10 мг в сутки вечером. Рекомендуемый режим дозирования составляет 10–40 мг в сутки, максимальная рекомендуемая доза симвастати- на составляет 40 мг в сутки. Подбор доз проводится индивидуально в соответствии с це- лями терапии.

Резюме профиля безопасности Симвастатин в целом хорошо переносится, и большинство побочных эффектов являются слабо выраженными и преходящими. Менее 2 % пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, прекратили лечение в связи с развитием нежелательных явлений, свойственных симвастатину. В предрегистрационных клинических исследованиях нежелательными явлениями, возникавшими с частотой не менее 1 %, которые оценивались исследователями как возможно, вероятно или определенно связанные с приемом препарата, были боль в животе, запор и метеоризм. Другими нежелательными явлениями, возникавшими у 0,5– 0,9 % пациентов, были астения и головная боль. Имелись редкие сообщения о развитии миопатии (см. раздел «Особые указания»). В клиническом исследовании (НРS), в котором 20536 пациентов принимали симвастатин (n= 10269 пациентов) в дозе 40 мг в сутки или плацебо (n = 10267 пациентов) в течение в среднем 5 лет, характер нежелательных явлений был сходным в группах симвастатина и плацебо. Частота прекращения терапии вследствие развития нежелательных явлений была 12 также сопоставимой в двух группах (4,8 % в группе симвастатина и 5,1 % в группе плацебо). Частота развития миопатии у пациентов, принимавших симвастатин, была менее 0,1 %. Повышение активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН), подтвержденное при повторном исследовании) наблюдалось у 0,21 % пациентов группы симвастатина и у 0,09 % пациентов группы плацебо. Резюме нежелательных реакций Частота нежелательных реакций (НР) установлена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Редко: анемия. Частота неизвестна: тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Редко: синдром повышенной чувствительности, который проявляется ангионевротическим отеком, волчаночноподобным синдромом, ревматической полимиалгией, дерматомиозитом, васкулитом, тромбоцитопенией, эозинофилией, увеличением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), артритом, артралгиями, крапивницей, фоточувствительностью, лихорадкой, «приливами» крови к коже лица, одышкой и общей слабостью. Очень редко: анафилаксия. Частота неизвестна: развитие аутоиммунной миопатии. Были получены очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (аутоиммунной миопатии), обусловленной приемом статинов. Иммуноопосредованная миопатия характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышенной активностью креатинфосфокиназы (КФК) в сыворотке крови, которые сохраняются несмотря на отмену лечения статином. На биопсии мышц видна некротизирующая миопатия без значительного воспаления. Улучшение наблюдается при терапии иммунодепрессивными препаратами. Также были получены редкие пострегистрационные сообщения о когнитивных нарушениях (например, различные нарушения памяти – забывчивость, снижение памяти, амнезия, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Данные когнитивные нарушения были зарегистрированы при приеме всех статинов. Сообщения в целом были классифицированы как несерьезные, с различной длительностью до появления симптомов 13 (от 1 суток до нескольких лет) и временем их разрешения (медиана 3 недели). Симптомы были обратимыми и проходили после отмены терапии статином. Психические нарушения Очень редко: бессонница. Частота неизвестна: депрессия. Нарушения со стороны нервной системы Редко: головная боль, головокружение, периферическая нейропатия, парестезия. Очень редко: ухудшение памяти. Частота неизвестна: миастения гравис. Нарушения со стороны органа зрения Редко: помутнение в поле зрения, нарушение зрения. Частота неизвестна: глазная миастения. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Частота неизвестна: интерстициальное заболевание легких (особенно при длительном применении). Желудочно-кишечные нарушения Редко: запор, боль в животе, метеоризм, диспепсия, тошнота, рвота, диарея, панкреатит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Редко: гепатит/желтуха. Очень редко: фатальная и нефатальная печеночная недостаточность. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Редко: кожная сыпь, кожный зуд, алопеция. Очень редко: лихеноидная лекарственная сыпь. Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Редко: миалгия, судороги мышц, рабдомиолиз, миопатия (включая миозиты). Очень редко: разрыв мышцы. Частота неизвестна: тендинопатии, возможно с разрывом сухожилий, иммуноопосредованная некротизирующая миопатия. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Очень редко: гинекомастия. Частота неизвестна: эректильная дисфункция. Общие нарушения и реакции в месте введения Редко: астения. Лабораторные и инструментальные данные 14 Имеются редкие сообщения о развитии выраженного и стойкого повышения активности «печеночных» трансаминаз. Также сообщалось о повышении активности щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтранспептидазы. Отклонения в показателях функциональных печеночных проб обычно слабо выражены и носят преходящий характер. Имеются сведения о случаях повышения активности КФК. Сообщалось о повышении концентрации гликозилированного гемоглобина (HbAlc) и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при приеме статинов, включая симвастатин, гипергликемии. Описание отдельных нежелательных реакций Следующие нежелательные явления сообщались при применении некоторых статинов: • нарушения сна, включая кошмарные сновидения; • сексуальная дисфункция, гинекомастия. Дети В клиническом исследовании с участием пациентов в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимости лечения в груп- пе, принимавшей симвастатин, был сопоставим с профилем безопасности и переносимо- сти лечения в группе, принимавшей плацебо.

Многочисленные механизмы могут способствовать потенциальному взаимодействию с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Лекарственные средства или продукты растительного происхождения, ингибирующие определенные ферменты метаболизма (например, CYP3A4) и/или транспортеры (например, ОАТР1В), могут увеличивать концентрацию симвастатина и гидроксикислоты симвастатина в плазме крови и приводить к повышению риска развития миопатии/рабдомиолиза. Для всех применяющихся одновременно лекарственных средств необходимо обратиться к инструкции по медицинскому применению для получения дополнительной информации об их потенциальных взаимодействиях с симвастатином и/или возможном влиянии на ферменты или транспортеры для возможной коррекции доз или режима дозирования. Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых пациентов. 15 Фармакодинамическое взаимодействие Взаимодействия с гиполипидемическими препаратами, которые могут приводить к возникновению миопатии при их раздельном применении Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови (см. подраздел «Фармакокинетические взаимодействия» и разделы «Противопоказания», «Особые указания»). При одновременном применении симвастатина и фенофибрата нет никаких доказательств того, что риск возникновения миопатии превышает сумму индивидуальных рисков при применении каждого препарата отдельно. Нет достаточных данных фармаконадзора и фармакокинетики относительно других фибратов. Иногда случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным приемом симвастатина и ниацина в липид-модифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки) (см. раздел «Особые указания»). Фармакокинетические взаимодействия Рекомендации по взаимодействию препаратов приведены в таблице (более подробная информация представлена в тексте; см. также разделы «Показания к применению», «Противопоказания» и «Особые указания»). Взаимодействие с другими лекарственными средствами, которое ассоциировано с повышенным риском развития миопатии/рабдомиолиза Препараты взаимодействия Соответствующие рекомендации Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4: Противопоказаны при применении  итраконазол; симвастатина  кетоконазол;  позаконазол;  вориконазол;  эритромицин;  кларитромицин;  телитромицин;  ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир);  боцепревир;  телапревир;  нефазодон; 16  кобицистат;  циклоспорин;  даназол;  гемфиброзил другие фибраты (за исключением не следует превышать 10 мг симвастатина фенофибрата) в сутки фузидовая кислота не рекомендовано применение с симвастатином ниацин (никотиновая кислота) (> 1 г/сутки) не рекомендовано применение с симвастатином пациентам азиатского происхождения амиодарон не следует превышать дозу 20 мг амлодипин симвастатина в сутки верапамил дилтиазем элбасвир гразопревир ломитапид для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией не следует превышать суточную дозу 40 мг симвастатина даптомицин по возможности у пациентов, получающих терапию даптомицином, следует временно приостановить применение симвастатина, за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает возможный риск (см. раздел «Особые указания») грейпфрутовый сок при применении симвастатина следует избегать употребления грейпфрутового сока Влияние других лекарственных средств на симвастатин Взаимодействие с ингибиторами CYP3A4 Симвастатин является субстратом цитохрома Р450 3А4. Мощные ингибиторы цитохрома Р450 3А4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством 17 увеличения концентрации ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты. Противопоказаны комбинации с итраконазолом, кетаконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином и нефазодоном, а также с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (см. раздел «Противопоказания»). Если терапию мощными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз или больше) невозможно отменить, следует приостановить терапию симвастатином на время приема данных препаратов. С осторожностью следует назначать симвастатин в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом или дилтиаземом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Флуконазол Редко сообщалось о развитии рабдомиолиза, связанного с одновременным применением симвастатина и флуконазола (см. раздел «Особые указания»). Циклоспорин Риск возникновения миопатии/рабдомиолиза повышается при одновременном применении циклоспорина с симвастатином, поэтому применение с циклоспорином противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). Несмотря на то, что данный механизм до конца не изучен, было продемонстрировано, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Увеличение AUC для симвастатина происходит, в первую очередь, частично по причине ингибирования CYP3A4. Даназол Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). Гемфиброзил 18 Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатиновой кислоты в 1,9 раза, возможно, за счет ингибирования глюкуронизации и/или ОАТР1В1 (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). Одновременное применение с гемфиброзилом противопоказано. Фузидовая кислота Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может повышаться при одновременном применении системной фузидовой кислоты и статинов. Одновременный прием этой комбинации может привести к повышению концентрации обоих препаратов в плазме крови. Механизм этого взаимодействия (фармакодинамика или фармакокинетика, или оба механизма) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (включая летальные случаи) у пациентов, которые принимали данную комбинацию. Если применение фузидовой кислоты является необходимым, лечение симвастатином следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой (см. раздел «Особые указания»). Амиодарон Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином (см. раздел «Особые указания»). В клиническом исследовании миопатия наблюдалась у 6 % пациентов, получавших 80 мг симвастатина и амиодарона. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, которые принимают этот препарат одновременно с амиодароном. Блокаторы кальциевых каналов Верапамил Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила и симвастатина в дозе 40 мг или 80 мг (см. раздел «Особые указания»). В фармакокинетическом исследовании одновременный прием верапамила привел к увеличению в 2,3 раза симвастатиновой кислоты, возможно, частично за счет ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки для пациентов, одновременно принимающих верапамил. Дилтиазем Риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг (см. раздел «Особые указания»). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение дилтиазема приводило к увеличению уровня симвастатиновой кислоты в 2,7 раза, возможно, за счет ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем. Амлодипин 19 Повышенный риск возникновения миопатии наблюдается у пациентов, принимающих одновременно амлодипин и симвастатин. В фармакокинетическом исследовании одновременный прием амлодипина привел к увеличению симвастатиновой кислоты в 1,6 раза. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих амлодипин. Ломитапид Риск миопатии и рабдомиолиза может повышаться при одновременном применении ломитапида с симвастатином (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания»). Следовательно, у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией доза симвастатина не должна превышать 40 мг симвастатина в сутки у пациентов, одновременно принимающих ломитапид. Умеренные ингибиторы CYP3A4 У пациентов, принимающих другие лекарственные средства, которые оказывают умеренно ингибирующий эффект на CYP3A4, одновременно с симвастатином, особенно в высоких дозах, может быть повышенный риск развития миопатии (см. раздел «Особые указания»). Ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1 Симвастатиновая кислота является субстратом белка-переносчика ОАТР1В1. Сопутствующее назначение лекарственных средств, которые известны как ингибиторы белка-переносчика ОАТР1В1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме крови и к повышению риска развития миопатии (см. разделы «Противопоказания», «Особые указания). Ингибиторы белка устойчивости рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein – BCRP) Одновременное применение симвастатина и ингибиторов BCRP, включая препараты, содержащие элбасвир или гразопревир, может привести к увеличению плазменной концентрации симвастатина и повышению риска развития миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Ниацин (никотиновая кислота) Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симваститина и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки). В фармакокинетическом исследовании одновременное применение разовой дозы 2 г никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением и 20 мг симвастатина привело к умеренному увеличению AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты и Сmax симвастатиновой кислоты в плазме. 20 Грейпфрутовый сок Грейпфрутовый сок ингибирует цитохром Р450 3А4. Одновременное употребление большого количества (более 1 литра в день) грейпфрутового сока с симвастатином приводит к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в 7 раз. Прием 240 мл грейпфрутового сока утром и симвастатина вечером также увеличивает концентрацию симвастатиновой кислоты в 1,9 раза. В связи с этим необходимо избегать употребления сока грейпфрута при применении симвастатина. Колхицин Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина пациентам с почечной недостаточностью. Рекомендуется часто проводить клинический мониторинг пациентов, которые принимают эту комбинацию. Даптомицин При одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (например, симвастатина) и даптомицина может повыситься риск развития миопатии и/или рабдомиолиза (см. раздел «Особые указания»). Рифампицин Поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, которым проводится длительная терапия рифампицином (например, для лечения туберкулеза), возможна потеря активности симвастатина. В фармакокинетическом исследовании на здоровых добровольцах AUC для симвастатиновой кислоты уменьшилась на 93 % при одновременном применении рифампицина. Влияние симвастатина на фармакокинетику других препаратов Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром Р450 3А4. Поэтому не ожидается, что симвастатин может влиять на концентрации в плазме крови веществ, метаболизирующихся посредством цитохрома Р450 3А4. Пероральные антикоагулянты В двух клинических исследованиях, первое на здоровых добровольцах и второе на пациентах с повышенным уровнем холестерина, симвастатин в дозе от 20 до 40 мг в сутки умеренно усиливал действие кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное как международное нормализованное отношение (МНО), увеличилось с исходного уровня 1,7 до 1,8 у здоровых добровольцев и от 2,6 до 3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. Сообщалось об очень редких случаях МНО выше нормальных значений. Пациентам, принимающим кумариновые антикоагулянты, следует определить протромбиновое время до и в начале терапии симвастатином, чтобы определить отсутствие значительного изменения протромбинового времени. Если задокументирована 21 стабильность протромбинового времени, ее можно измерять через интервалы, обычно рекомендуемые для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При изменении дозы симвастатина или прекращении лечения ту же процедуру следует повторить. Терапия симвастатином не была связана с кровотечением или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимавших антикоагулянты.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин); злоупотребление алкоголем до начала лечения; заболевания печени в анамнезе; тяжелые терапевтические и хирургические заболевания; наследственные мышечные заболевания; миопатия на фоне приема статинов в анамнезе; пониженный или повышенный тонус скелетных мышц неясной этиологии; одновременный прием с фибратами (кроме фенофибрата), ранолазином, дронедароном, амиодароном, верапамилом, дилтиаземом, амлодипином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), грейпфрутовым соком; сахарный диабет; применение у пациентов монголоидной расы; пожилой возраст (старше 65 лет, особенно женщины). Беременность 9 Симвастатин противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных не дока- зана и нет данных, что лечение препаратом во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Симвастатин следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, ко- гда вероятность беременности очень мала. Применение симвастатина во время беремен- ности может снизить концентрацию мевалоната (предшественник в биосинтезе холесте- рина) у плода. Атеросклероз является хроническим заболеванием и обычно прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначитель- ное влияние на долгосрочные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией. В связи с этим препарат не должен применяться у женщин, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение препаратом должно быть приостановлено на весь срок беременности или пока беременность не диагностирована, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода (см. раздел «Противопо- казания»). Грудное вскармливание Данные о выделении симвастатина и его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Симвастатин женщине в период лактации сле- дует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных нежелательных реакций. Вследствие этого при корм- лении грудью прием препарата следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»). Фертильность Данные о влиянии симвастатина на фертильность у женщин отсутствуют. Симвастатин не оказывает влияния на фертильность у крыс мужского и женского пола. Миопатия/Рабдомиолиз Симвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях вызывает миопатию, симптомами которой являются боль в мышцах, болезненность или слабость мышц в сочетании с повышением активности креатинфосфокиназы (КФК) более чем в 10 раз от верхней границы нормы (ВГН). Миопатия иногда принимает форму рабдомио- лиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии или без таковой, в очень редких случаях с летальным исходом. Риск развития миопатии возрастает с повы- шением уровня ингибирующей активности ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови (в частно- сти, с повышением уровня симвастатина или гидроксикислоты симвастатина в плазме крови), что отчасти может быть обусловлено лекарственными препаратами, которые всту- пают в лекарственные взаимодействия и, как следствие, влияют на метаболизм и/или транспортеры симвастатина (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными сред- ствами). Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, риск развития миопатии/рабдомиолиза зависит от дозы. В базе клинических исследованиий, где 41413 пациентов получали симвастатин, частота развития миопатии составила примерно 0,03 %, 0,08 % и 0,61 % при применении симвастатина в дозах 20, 40 и 80 мг в сутки соответ- ственно. В клиническом исследовании, в котором пациенты с инфарктом миокарда в анамнезе по- лучали симвастатин в дозе 80 мг в сутки (средняя продолжительность наблюдения 6,7 лет), частота развития миопатии составила приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02 % у пациентов, получавших препарат в дозе 20 мг в сутки. Примерно в половине из этих случаев миопатия развилась в течение первого года лечения. Частота развития мио- патии в течение каждого последующего года лечения составляла приблизительно 0,1 % (см. подраздел «Фармакодинамика» и раздел «Побочное действие»). У пациентов, принимающих симвастатин 80 мг в сутки, риск развития миопатии выше, чем при использовании другой терапии на основе статинов со сходной эффективностью в отношении снижения уровня ХС ЛПНП. Таким образом, в дозе 80 мг симвастатин должен использоваться только у пациентов с тяжёлой гиперхолестеринемией и высоким риском 22 сердечно-сосудистых осложнений, у которых не удалось добиться целей лечения при применении более низких доз, и ожидаемая польза превышает потенциальные риски. У пациентов, которые получают симвастатин 80 мг и нуждаются в назначении другого ле- карственного препарата, который может вступать в лекарственное взаимодействие, долж- на использоваться более низкая доза симвастатина или альтернативный режим терапии с применением другого статина с меньшим потенциалом вступать в лекарственное взаимо- действие (см. пункт «Мероприятия по снижению риска миопатии, вызванной взаимодей- ствием лекарственных препаратов» и разделы «Способ применения и дозы», «Противопо- казания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). В клиническом исследовании, в котором пациенты с высоким риском сердечно- сосудистых заболеваний получали симвастатин 40 мг/сут, частота развития миопатии со- ставляла примерно 0,05 % у пациентов некитайского происхождения (n = 7367) по срав- нению с 0,24 % у пациентов из Китая (n = 5468). Хотя единственной монголоидной попу- ляцией, оцениваемой в этом клиническом исследовании, были китайцы, следует соблю- дать осторожность при назначении симвастатина пациентам монголоидной расы и ис- пользовать наименьшую необходимую дозу. Снижение функции транспортных белков Снижение функции транспортных белков печени ОАТР может привести к повышению системной экспозиции гидроксикислоты симвастатина и увеличению риска миопатии и рабдомиолиза. Снижение функции может развиться вследствие ингибирования под дей- ствием препаратов, вступающих в лекарственные взаимодействия (например, циклоспо- рина), или у пациентов, являющихся носителями полиморфизма с.521Т>С гена SLCО1B1. У пациентов с аллельным вариантом с.521Т>С гена SLCО1B1 вырабатывается менее ак- тивный белок ОАТР1В1, и отмечается повышение системной экспозиции гидроксикисло- ты симвастатина и повышение риска миопатии. Риск развития миопатии, связанной с применением высоких доз симвастатина (80 мг), в целом составляет 1 % при отсутствии генетического тестирования. На основании результатов исследования SEARCH у носите- лей гомозиготной аллели С (СС), получавших 80 мг препарата, риск развития миопатии в течение года составлял 15 %, тогда как у носителей гетерозиготной аллели С (СТ) такой риск был равен 1,5 %. Соответствующий риск у пациентов с наиболее частым генотипом (ТТ) составлял 0,3 % (см. подраздел «Фармакокинетика»). При возможности генотипиро- вание на предмет наличия аллели С должно рассматриваться как часть оценки пользы и риска до назначения симвастатина в дозе 80 мг у конкретных пациентов, и у носителей генотипа СС следует избегать применения высоких доз. В то же время отсутствие данного гена при генотипировании не исключает вероятности развития миопатии. 23 Оценка активности креатинфосфокиназы Оценка активности креатинфосфокиназы (КФК) не должна проводиться после интенсив- ных физических нагрузок или при наличии какой-либо правдоподобной альтернативной причины увеличения активности КФК, поскольку это затрудняет интерпретацию значе- ний. Если активность КФК на исходном уровне была значительно повышена (> 5 х ВГН), она должна быть оценена через 5–7 дней для подтверждения результатов. До начала лечения При начале терапии симвастатином или увеличении его дозы всех пациентов следует пре- дупреждать о риске миопатии и о необходимости быстро сообщать о любой боли неясной этиологии, болезненности или слабости в мышцах. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с предрасполагающими факторами к развитию рабдо- миолиза. В следующих ситуациях активность КФК необходимо оценивать до начала тера- пии с целью определения референсных исходных значений: • пожилой возраст (≥ 65 лет); • женский пол; • нарушение функции почек; • неконтролируемый гипотиреоз; • наличие в анамнезе пациента или в его семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний; • токсическое действие статинов или фибратов на мышцы в анамнезе; • злоупотребление алкоголем. В таких ситуациях следует оценивать соотношение пользы и риска лечения и рекоменду- ется клиническое наблюдение. Если у пациента ранее возникало поражение мышц на фоне терапии фибратами или статинами, можно назначить другой препарат данных классов только с осторожностью. При значительном исходном повышении активности КФК (> 5 х ВГН) лечение начинать не следует. Во время лечения При появлении боли, слабости в мышцах или судорог на фоне терапии статинами следует оценить активность КФК. При выявлении значительного повышения активности КФК (> 5 х ВГН) в отсутствие интенсивных физических нагрузок лечение следует прекратить. При тяжёлых и вызывающих ежедневный дискомфорт мышечных симптомах можно рас- смотреть вопрос о прекращении лечения даже при отсутствии повышения активности КФК < 5 х ВГН. При подозрении на миопатию по любой другой причине лечение следует прекратить. 24 Имеются очень редкие сообщения об иммуноопосредованной некротизирующей миопа- тии (ИОНМ) во время или после лечения некоторыми статинами. Клинически ИОНМ ха- рактеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенной активностью креатинфосфокиназы сыворотки крови, которая сохраняется, несмотря на прекращение терапии статинами (см. раздел «Побочное действие»). При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к нормальным значениям можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии статинами или о назначении другого статина в минимальной дозе под тщательным наблюдением. Более высокая частота развития миопатии наблюдалась у пациентов, у которых доза была увеличена до 80 мг (см. подраздел «Фармакодинамика»). Рекомендуется проводить периодическую оценку активности КФК, поскольку это может быть полезным для выявления субклинических случаев миопатии. В то же время нет уве- ренности в том, что такой контроль предотвратит развитие миопатии. Терапия симвастатином должна быть временно отменена за несколько дней до больших плановых хирургических операций и при развитии тяжелых состояний, требующих тера- певтического или хирургического вмешательства. Мероприятия по снижению риска миопатии, вызванной взаимодействием лекарственных препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами») Риск миопатии и рабдомиолиза значительно возрастает при одновременном применении симвастатина с мощными ингибиторами CYP3A4, такими как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы про- теазы ВИЧ (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекарственные препараты, содержащие кобицистат, а также гемфиброзил, циклоспорин и даназол. При- менение этих лекарственных препаратов вместе с симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Риск развития миопатии и рабдомиолиза также возрастает при одновременном примене- нии амиодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема с определенными дозами сим- вастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекар- ственными средствами»). Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать при одновременном применении фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией такой риск может возрастать при одновременном применении ломитапида с симвастатином. Следовательно, что касается ингибиторов CYP3A4, применение симвастатина вместе с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы 25 ВИЧ (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитро- мицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными препаратами, содержащими кобицистат, противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Взаимодействие с дру- гими лекарственными средствами»). Если применения мощных ингибиторов CYP3A4 (препаратов, которые увеличивают AUC приблизительно в 5 раз и выше) избежать нельзя, терапия симвастатином должна быть временно прекращена (и рассмотрен вопрос о назна- чении другого статина) на весь период лечения. Более того, необходимо соблюдать осто- рожность при комбинировании симвастатина с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует избегать од- новременного приёма симвастатина и грейпфрутового сока. Одновременное применение симвастатина и гемфиброзила противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В связи с повышенным риском миопатии и рабдомиолиза у паци- ентов, получающих симвастатин вместе с другими фибратами, за исключением фенофиб- рата, доза симвастатина не должна превышать 10 мг в сутки (см. разделы «Способ приме- нения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Следует со- блюдать осторожность при назначении фенофибрата и симвастатина, поскольку каждый из этих препаратов сам по себе может вызывать развитие миопатии. Симвастатин нельзя назначать одновременно с фузидовой кислотой в лекарственной фор- ме для системного применения или применять в течение 7 дней после окончания лечения фузидовой кислотой. Если применение фузидовой кислоты необходимо, терапия статина- ми должна быть приостановлена на весь период лечения фузидовой кислотой. Существу- ют сообщения о случаях рабдомиолиза (включая случаи с летальным исходом) у пациен- тов, получающих сочетание фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенту следует рекомендовать немедленно об- ращаться к врачу в случае развития каких-либо симптомов в виде боли, болезненности или слабости в мышцах. Терапия статинами может быть возобновлена через семь дней после последнего приёма фузидовой кислоты. В исключительных ситуациях при необхо- димости длительной системной терапии фузидовой кислотой, например, при тяжёлых ин- фекциях, целесообразность одновременного применения симвастатина и фузидовой кис- лоты должна оцениваться в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением. Следует избегать комбинированного применения симвастатина в дозах, превышающих 20 мг в сутки, вместе с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом. У па- циентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией следует избегать комбиниро- 26 ванного применения симвастатина в дозах, превышающих 40 мг в сутки, вместе с ломита- пидом (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов, которые принимают другие лекарственные препараты, обладающие умерен- ным ингибирующим действием на CYP3A4, вместе с симвастатином, назначенным в вы- соких дозах, может повышаться риск развития миопатии. При одновременном примене- нии симвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 (препаратами, увеличивающими AUC приблизительно в 2–5 раз) может потребоваться коррекция дозы симвастатина. Для некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например, дилтиазема, максимальная реко- мендуемая доза симвастатина равна 20 мг (см. раздел «Способ применения и дозы»). Симвастатин является субстратом эффлюксного транспортера белка устойчивости рака молочной железы (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Одновременное применение препаратов, которые являются ингибиторами BCRP (таких как элбасвир и гразопревир), может привести к повышению концентрации симвастатина в плазме крови и к повыше- нию риска миопатии. Следовательно, следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы сим- вастатина в зависимости от назначенной дозы. Одновременное применение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучено; у пациентов, которые одновременно полу- чают препараты, содержащие элбасвир и гразопревир, и симвастатин, доза симва- статина не должна превышать 20 мг в сутки (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были ассоциированы с одновременным примене- нием ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и липидснижающими дозами (≥ 1 г в сутки) ниа- цина (никотиновой кислоты), каждый из препаратов сам по себе может вызывать миопа- тию. В клиническом исследовании (медиана периода наблюдения 3,9 года) с участием пациен- тов с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний с хорошим контролем уровня ХС ЛПНП на фоне терапии симвастатином 40 мг/сут в комбинации с эзетимибом 10 мг или без такового не было выявлено дополнительной пользы в отношении сердечно- сосудистых исходов при добавлении ниацина (никотиновой кислоты) в липидснижающих дозах (≥ 1 г/сут). Следовательно, врачи, рассматривающие вопрос о назначении комбинированной терапии симвастатином с липидснижающими дозами (≥ 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) или препаратами, содержащими ниацин, должны тщательно взвешивать потенциальную пользу и риски и проводить тщательное наблюдение за пациентами на предмет любых 27 признаков и симптомов в виде боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в первые месяцы терапии и при увеличении дозы любого из препаратов. Кроме того, в данном исследовании частота миопатии приблизительно составила 0,24 % у пациентов из Китая, получающих симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10 мг/40 мг, в сравнении с 1,24 % у пациентов из Китая, которые принимали симвастатин 40 мг или эзетимиб/симвастатин 10 мг/40 мг вместе с никотиновой кислотой /ларопипрантом модифицированного высвобождения 2000 мг/40 мг. Хотя единственной монголоидной популяцией, оцениваемой в этом клиническом исследовании, были китайцы, учитывая более высокую частоту миопатии у пациентов из Китая в сравнении с пациентами не ки- тайского происхождения, одновременное применение симвастатина с ниацином (никоти- новой кислотой) в липидснижающих дозах (≥ 1 г/сут) у пациентов монголоидной расы не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Аципимокс структурно связан с ниацином. Хотя аципимокс не изучался, риск токсиче- ских эффектов в отношении мышц может быть аналогичен таковому при применении ниацина. Даптомицин При одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и даптомицина были получены сообщения о развитии миопатии и/или рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при назначении ингибиторов ГМГ-КоА- редуктазы одновременно с даптомицином, так как любой из этих агентов при применении по отдельности может вызывать миопатию и/или рабдомиолиз. Следует рассмотреть вопрос о временной приостановке применения симвастатина у пациентов, принимающих даптомицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Миастения Сообщалось, что в нескольких случаях ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) вызы- вали развитие de novo или усугубляли ранее существовавшую генерализованную миасте- нию гравис или глазную миастению (см. раздел «Побочное действие»). В случае возник- новения или утяжеления симптомов миастении прием препарата Симвастатин следует прекратить. Сообщалось также о рецидивах миастении при повторном приеме того же статина и при применении другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы. Влияние на печень В клинических исследованиях у небольшого числа взрослых пациентов, получающих симвастатин, отмечалось стойкое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (до > 3 х ВГН). При отмене или временном прекращении терапии симвастатином у этих 28 пациентов активность трансаминаз обычно медленно снижалась до уровня, наблюдавше- гося до начала лечения. Рекомендуется проводить оценку функции печени до начала лечения, а затем при наличии клинических показаний. У пациентов, у которых доза была увеличена до 80 мг, функцию печени необходимо дополнительно оценивать перед повышением дозы, через 3 месяца после него и периодически в дальнейшем (например, 1 раз в полгода) в течение первого года лечения. Особое внимание следует уделять пациентам, у которых возникает повыше- ние активности трансаминаз в сыворотке крови. У таких пациентов оценку функции пече- ни следует быстро повторить и в дальнейшем выполнять чаще. Если активность тран- саминаз свидетельствует о прогрессировании состояния, особенно если она повышается до 3 х ВГН и стойко сохраняется, симвастатин следует отменить. Обратите внимание, что активность аланинаминотрансферазы (AЛT) может быть обу- словлена поражением мышечной ткани, поэтому рост активности AЛT в сочетании с по- вышением активности КФК может указывать на миопатию (см. подраздел «Миопа- тия/Рабдомиолиз»). Существуют немногочисленные пострегистрационные сообщения о фатальной и нефа- тальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. Если при лечении симвастатином развивается серьёзное поражение печени, сопровождающееся клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желту- хой, необходимо сразу же прекратить терапию. Если не установлена другая причина по- ражения печени, терапия симвастатином не должна возобновляться. У пациентов, которые потребляют значительное количество алкоголя, препарат следует использовать с осторожностью. Как и при применении других липидснижающих препаратов, при терапии симвастатином описаны случаи умеренного (< 3 х ВГН) повышения активности трансаминаз в сыворотке крови. Эти изменения возникали вскоре после начала терапии симвастатином, часто были преходящими, не сопровождались никакими симптомами и не требовали прерывания ле- чения. Сахарный диабет Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают концентра- цию глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета статины могут приводить к развитию такого уровня гипергликемии, при котором формально должны быть назначены сахароснижающие препараты. В то же время этот риск перевешивается снижением сосудистого риска при применении статинов и, следова- тельно, не должен быть причиной прекращения терапии. Пациенты с риском развития са- 29 харного диабета (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) дол- жен контролироваться как клинически, так и биохимически в соответствии с националь- ными рекомендациями. Интерстициальные заболевания легких Описаны случаи развития интерстициальной болезни легких при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии (см. Побочное дей- ствие). Признаками интерстициальной болезни легких являются одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (слабость, снижение массы тела и лихо- радка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапия ста- тинами должна быть отменена. Дети Применение у детей и подростков в возрасте 10–17 лет Безопасность и эффективность симвастатина у подростков в возрасте 10–17 лет с гетеро- зиготной семейной гиперхолестеринемией оценивалась в контролируемом клиническом исследовании с участием мальчиков-подростков со стадией развития II и выше по класси- фикации Таннера и девочек, у которых прошло не менее одного года после наступления менархе. У пациентов, получавших симвастатин, профиль нежелательных явлений в це- лом был сходным с таковым у пациентов, получавших плацебо. Дозы свыше 40 мг в данной популяции пациентов исследованы не были. В этом огра- ниченном контролируемом исследовании не было выявлено подтверждения влияния пре- парата на рост или половое созревание девочек и мальчиков подросткового возраста, или влияния на продолжительность менструального цикла у девочек также не обнаружено (см. подраздел «Фармакодинамика», разделы «Способ применения и дозы», «Побочное дей- ствие»). Девушкам-подросткам следует объяснять необходимость применения соответствующих методов контрацепции во время терапии симвастатином (см. разделы «Противопоказа- ния», «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). У пациентов в возрасте < 18 лет эффективность и безопасность препарата при продолжи- тельности лечения > 48 недель неизвестна, долгосрочные эффекты в отношении физиче- ского, интеллектуального и полового созревания не изучены. Исследования по применению симвастатина у пациентов младше 10 лет, а также у детей препубертатного возраста и девочек в пременархе не проводились. Вспомогательные вещества 30 В состав препарата входит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо- галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Действующее вещество, мг: Симвастатин (в пересчете на 100 % ве- 10,00 40,00 щество) Вспомогательные вещества, мг: Целлюлоза микрокристаллическая 102 15,00 60,00 Кросповидон (тип В) 3,00 12,00 Аскорбиновая кислота 2,50 10,00 Лимонная кислота 1,25 5,00 Магния стеарат 1,00 4,00 Крахмал картофельный 0,50 2,00 Бутилгидрокситолуол 0,02 0,08 Лактозы моногидрат до получения таблетки без оболочки массой: 100,00 400,00 Вспомогательные вещества оболочки, до получения таблетки с оболочкой массой: мг: 102,50 410,00 Смесь для приготовления пленочного 2,50 10,00 ® покрытия «Опадрай 20А180003 белый» [гипромеллоза 2910 – 30,0 %, гипролоза • 30,0 %, тальк – 20,0 %, титана диоксид – 20,0 %] или Смесь для приготовления пленочного 2,50 10,00 покрытия, в состав которой входят: Гипромеллоза 2910 0,75 3,00 Гипролоза 0,75 3,00 1 Тальк 0,50 2,00 Титана диоксид 0,50 2,00 Описание Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро почти белого или белого с желтоватым оттен- ком цвета.