ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР

Препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР показан у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения местно-распространенного (локального) или метастатического (с распространением клеток злокачественной опухоли в другие органы и ткани) рака молочной железы положительного 1 по гормональным рецепторам (HR+), отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) в комбинации с: − ингибитором ароматазы (класс препаратов для лечения рака молочной железы у женщин в постменопаузе и у мужчин) в качестве 1-й линии терапии; − фулвестрантом (препарат для лечения рака молочной железы) у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной (гормональной) терапии.

Не принимайте препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР в следующих случаях: − если у Вас аллергия на палбоциклиб или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе 6 листка-вкладыша).

Всегда принимайте препарат в полном соответствии с рекомендациями лечащего врача. При появлении сомнений посоветуйтесь с лечащим врачом. Терапия препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР может быть назначена только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов. Рекомендуемая доза Рекомендуемая схема приема: 125 мг 1 раз в сутки ежедневно в течение 21 дня с последующим перерывом на 7 дней без приема препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР (таким образом, полный цикл составляет 28 дней). Если Вы испытываете определенные нежелательные реакции во время приема препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР (см. раздел 4 «Возможные нежелательные реакции»), Ваш врач может снизить дозу или временно прекратить лечение, или отменить препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР. Доза может быть снижена до одной из других дозировок 100 мг или 75 мг. Путь и (или) способ введения Препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР следует принимать внутрь вместе с пищей, приблизительно в одно и то же время каждый день. Капсулы следует проглатывать целиком (не разжевывая, не разламывая и не открывая их перед проглатыванием). Нельзя принимать капсулы, если они разломаны, имеют трещины, или их целостность нарушена иным образом. Продолжительность терапии Продолжительность лечения врач определяет индивидуально в зависимости от клинической картины и особенностей течения заболевания, возраста и переносимости препарата. Терапию продолжают до тех пор, пока наблюдается положительный эффект от лечения. Если у Вас есть любые дополнительные вопросы по приему препарата, обратитесь к лечащему врачу. 7 Если Вы приняли препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР больше, чем следовало Если Вы приняли препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР больше, чем рекомендовано, немедленно обратитесь к врачу или в больницу. Может потребоваться срочное лечение. Возьмите упаковку и этот листок-вкладыш, чтобы врач знал, что Вы приняли. Если Вы забыли принять препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР При развитии рвоты или пропуске дозы не принимайте дополнительную дозу препарата, а примите следующую дозу в обычное для нее время. Не принимайте двойную дозу, чтобы компенсировать пропущенную дозу. Если Вы прекратили прием препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР После начала терапии не изменяйте и не прекращайте терапию без консультации с лечащим врачом. При наличии вопросов по приему препарата обратитесь к лечащему врачу.

Подобно всем лекарственным препаратам препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех. Важно, чтобы Вы сообщали врачу о всех появившихся у Вас нежелательных реакциях, чтобы он мог предпринять соответствующие меры (например, временно приостановить или отменить лечение, изменить дозу и продолжительность приема препарата, назначить дополнительную терапию). Некоторые нежелательные реакции могут быть серьезными и опасными для жизни. Немедленно сообщите врачу, если у Вас возникнут какие-либо из следующих нежелательных реакций: • Фебрильная нейтропения – жизнеугрожающее состояние, характеризующееся внезапным повышением температуры тела, общей слабостью, ознобом, снижением артериального давления, повышением частоты сердечных сокращений, снижением числа нейтрофилов в крови (определяется по результатам анализа крови). Частота данной реакции – часто (может возникать не более чем у 1 человека из 10). • Воспалительные заболевания легких (интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/пневмонит). Характерными симптомами являются одышка, хрипы, лихорадка, снижение массы тела, общее недомогание. Частота данной реакции – часто (может возникать не более чем у 1 человека из 10). Ниже перечислены другие нежелательные реакции, которые могут возникать при приеме препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР: 8 Очень часто (могут возникать более чем у 1 человека из 10) − инфекции; − уменьшение количества нейтрофилов в крови (нейтропения), определяется по результатам анализов крови; − снижение концентрации лейкоцитов в крови (лейкопения), определяется по результатам анализов крови; − снижение количества тромбоцитов в крови (тромбоцитопения), определяется по результатам анализов крови; − снижение количества эритроцитов и гемоглобина в крови (анемия), определяется по результатам анализов крови; − пониженный аппетит; − головная боль; − воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит); − воспаление слизистой оболочки рта с образованием эрозий и язв (афтозный и язвенный стоматит); − воспаление слизистой и кожи губ (хейлит); − воспаление языка (глоссит); − нарушение чувствительности – жжение, покалывание слизистой рта и языка, изменение восприятия вкусов (глоссодиния); − тошнота; − понос (диарея); − рвота; − запор; − кожная сыпь; − кожный зуд; − воспаление кожи (дерматит), угревой дерматит; − выпадение волос (алопеция); − утомляемость; − общая слабость; − повышение температуры тела из-за нарушения терморегуляции (гипертермия). Часто (могут возникать не более чем у 1 человека из 10) − нарушение вкуса (дисгевзия); − нечеткость зрения; − увеличенное слезотечение; 9 − сухость глаз; − венозная тромбоэмболия; − носовое кровотечение; − сухость кожных покровов; − поражение кожи ладоней и стоп (синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии); − увеличение уровней ферментов печени (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)), определяются по результатам анализов крови. Нечасто (могут возникать не более чем у 1 человека из 100) − хроническое воспалительное заболевание кожи (кожная красная волчанка). Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях Если у Вас возникают какие-либо нежелательные реакции, проконсультируйтесь с врачом. Данная рекомендация распространяется на любые возможные нежелательные реакции, в том числе на не перечисленные в листке-вкладыше. Вы также можете сообщить о нежелательных реакциях напрямую (см. ниже). Сообщая о нежелательных реакциях, Вы помогаете получить больше сведений о безопасности препарата. Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (РОСЗДРАВНАДЗОР) Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Телефон: +7 (800) 550-99-03 Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.gov.ru

Противопоказания Не принимайте препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР в следующих случаях: − если у Вас аллергия на палбоциклиб или любые другие компоненты препарата (перечисленные в разделе 6 листка-вкладыша). Особые указания и меры предосторожности Перед приемом препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР проконсультируйтесь с лечащим врачом или работником аптеки: − если у Вас имеется нарушение функции печени средней или тяжелой степени. Врач будет соблюдать особую осторожность при назначении препарата ПАЛБОЦИКЛИБ- ХИМРАР в данном случае, при этом проводя тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсичности; − если у Вас имеется нарушение функции почек тяжелой степени. Врач будет соблюдать особую осторожность при назначении препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР в данном случае, при этом проводя тщательный мониторинг на предмет возникновения признаков токсичности. Перед началом и в период лечения Ваш лечащий врач будет проводить следующие мероприятия: ⚫ Во время лечения Вам надо будет регулярно сдавать анализы крови, чтобы проверить, влияет ли препарат на Ваши клетки крови (лейкоциты, эритроциты и тромбоциты). ⚫ Врач будет наблюдать Вас на предмет развития легочных симптомов, указывающих на наличие интерстициальных заболеваний лёгких (ИЗЛ)/пневмонита (например, пониженного содержания кислорода в организме (гипоксии), кашля, одышки). 2 Если у Вас впервые наблюдаются или ухудшаются дыхательные симптомы, и врач подозревает развитие ИЗЛ/пневмонита, то он незамедлительно приостановит прием препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР и оценит Ваше состояние. Врач полностью отменит препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР при развитии у Вас ИЗЛ или пневмонита тяжелой степени. ⚫ При возникновении признаков или симптомов инфекции врач назначит соответствующую лекарственную терапию, поскольку палбоциклиб обладает способностью подавлять функции костного мозга и может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям. Срочно сообщите врачу при возникновении любых эпизодов лихорадки! Немедленно сообщите своему врачу или медицинскому работнику, если у Вас возникнут какие-либо из указанных симптомов во время лечения препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР: Лихорадка Немедленно сообщите о любых серьезных изменениях температуры тела, таких как лихорадка. Ваш врач может принять решение о временной отмене или снижении дозы препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР до разрешения симптомов лихорадки. Ваш врач также может принять решение о полном прекращении лечения препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР. Мониторинг во время лечения препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР: − Необходимо проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР и в начале каждого цикла, а также на 15-й день первых двух циклов и по клиническим показаниям, так как наблюдались случаи снижения количества нейтрофилов в крови (нейтропении) при приеме палбоциклиба. У пациентов, принимающих палбоциклиб в комбинации с летрозолом или фулвестрантом, отмечали снижение числа нейтрофилов 3 степени тяжести и 4 степени тяжести (степени тяжести определяются исходя из количества нейтрофилов в крови) в 56,1 % и 10,6 % случаев соответственно. Если максимальный уровень нейтропении (низкая концентрация нейтрофилов (разновидность лейкоцитов) в крови) выражается в 1-й или 2-й степени тяжести в первые 6 циклов, то врач будет проводить мониторинг результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям. Если развивается 3-я или 4-я степень нейтропении, то врач остановит прием препарата, снизит дозу или 3 перенесет прием в начальном цикле терапии, осуществляя при этом соответствующий мониторинг. − Врач будет наблюдать Вас на предмет развития легочных симптомов, указывающих на наличие интерстициальных заболеваний легких (ИЗЛ)/пневмонита (поражение альвеол, респираторных бронхиол; например, пониженного содержания кислорода в организме (гипоксии), кашля, одышки). Если у Вас впервые наблюдаются или ухудшаются дыхательные симптомы, и врач подозревает развитие ИЗЛ/пневмонита, то он незамедлительно приостановит прием препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР и оценит Ваше состояние. Врач полностью отменит препарат ПАЛБОЦИКЛИБ- ХИМРАР при развитии у Вас ИЗЛ или пневмонита тяжелой степени. − При возникновении признаков или симптомов инфекции врач назначит соответствующую лекарственную терапию, поскольку палбоциклиб обладает способностью подавлять функции костного мозга и может быть причиной предрасположенности пациентов к инфекциям. Женщины в пре- или перименопаузе При назначении препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР в комбинации с ингибитором ароматазы женщинам в пре- или перименопаузе (период, который предшествует менопаузе, и один год после менопаузы) обязательно проведение абляции/подавления функции яичников с помощью агониста лютеинизирующего гормон-высвобождающего фактора (ЛГРГ, блокирует синтез лютеинизирующего гормона и тестостерона), что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Применение палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом у женщин в пре- или перименопаузе изучалось только при одновременном назначении агониста ЛГРГ. Висцеральный криз Эффективность и безопасность палбоциклиба у пациентов с висцеральным кризом (массивное, быстро нарастающее метастатическое поражение внутренних органов) не изучались. Дети и подростки Не давайте препарат детям и подросткам в возрасте от 0 до 18 лет, так как безопасность и эффективность препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Другие препараты и препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР Сообщите лечащему врачу или работнику аптеки о том, что Вы принимаете, недавно принимали или можете начать принимать какие-либо другие препараты. 4 В частности, следующие препараты могут увеличить риск побочных эффектов препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР: ⚫ Ампренавир, атазанавир, делавирдин, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, используемые для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-инфекции). ⚫ Антибиотики: кларитромицин, эритромицин и телитромицин, используемые для лечения бактериальных инфекций. ⚫ Кетоконазол, итраконазол, миконазол, позаконазол, вориконазол используются для лечения грибковых инфекций. ⚫ Боцепревир, телапревир, препараты для лечения гепатита (воспаление печени). ⚫ Дилтиазем, мибефрадил, для лечения артериальной гипертензии (повышенного артериального давления) и стенокардии. ⚫ Кониваптан (препарат для повышения уровня натрия в крови). ⚫ Нефазодон используется для лечения депрессии. Следующие лекарства могут иметь повышенный риск развития побочных эффектов при приеме с препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР. ⚫ Хинидин обычно используют для лечения нарушений сердечного ритма. ⚫ Алфентанил используется для анестезии в хирургии; фентанил, используемый перед процедурами как болеутоляющее, а также как анестезирующее средство. ⚫ Циклоспорин, эверолимус, такролимус и сиролимус, используемые при трансплантации органов для предотвращения отторжения. ⚫ Дигидроэрготамин и эрготамин, используемые для лечения мигрени. ⚫ Пимозид используется для лечения шизофрении и хронических психозов. Следующие препараты могут снизить эффективность препарата ПАЛБОЦИКЛИБ- ХИМРАР. ⚫ Карбамазепин, фелбамат, примидон, фенобарбитал фенитоин, используемые для купирования приступов или припадков. ⚫ Энзалутамид для лечения рака предстательной железы. ⚫ Рифабутин, рифампицин, рифапентин, используемый для лечения туберкулеза. ⚫ Невирапин (препарат для лечения ВИЧ-инфекции). ⚫ Зверобой продырявленный, растительный продукт, используемый для лечения легкой депрессии и беспокойства. 5 Препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР с пищей и напитками Избегайте употребления грейпфрута и грейпфрутового сока, пока Вы принимаете ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР, так как это может усилить побочные эффекты препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР. Беременность, грудное вскармливание и фертильность Если Вы беременны или кормите грудью, думаете, что забеременели, или планируете беременность, перед началом приема препарата проконсультируйтесь с лечащим врачом. Контрацепция Если Вы можете забеременеть и принимаете препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР, то Вам и/или Вашему половому партнеру необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время терапии и, по меньшей мере, в течение 21 дня после ее завершения. Если Вы мужчина и принимаете препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР, то Вам и/или Вашей половой партнерше необходимо использовать эффективные методы контрацепции в течение всей длительности терапии и, по меньшей мере, в течение 97 дней после ее завершения, если Ваша половая партнерша беременна, либо обладает детородным потенциалом и не используют эффективные методы контрацепции. Уточните у Вашего лечащего врача об эффективных методах контрацепции. Беременность Не принимайте препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР, если Вы беременны. Грудное вскармливание Неизвестно, проникает ли препарат женское грудное молоко. Не кормите ребенка грудью в период лечения препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР Фертильность (способность к воспроизведению потомства) Мужчинам перед началом лечения препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР следует рассмотреть возможность консервации спермы. Управление транспортными средствами и работа с механизмами При приеме препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР может возникнуть утомляемость, а это может отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении подобных нежелательных явлений во время лечения препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР воздержитесь от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами 6 деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. Препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР содержит лактозу Если у Вас непереносимость некоторых сахаров, обратитесь к лечащему врачу перед приемом данного лекарственного препарата.

Препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР содержит: ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР, 75 мг, капсулы Каждая капсула содержит 75 мг палбоциклиба. Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются: целлюлоза микрокристаллическая 102, лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав твердой желатиновой капсулы: титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), желатин. ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР, 100 мг, капсулы Каждая капсула содержит 100 мг палбоциклиба. Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются: целлюлоза микрокристаллическая 102, лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав твердой желатиновой капсулы: титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), желатин. ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР, 125 мг, капсулы Каждая капсула содержит 125 мг палбоциклиба. Прочими ингредиентами (вспомогательными веществами) являются: целлюлоза микрокристаллическая 102, лактозы моногидрат, карбоксиметилкрахмал натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав твердой желатиновой капсулы: титана диоксид (Е171), краситель железа оксид желтый (Е172), краситель железа оксид красный (Е172), желатин. Препарат ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР содержит лактозу (см. раздел 2). Внешний вид препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР и содержимое упаковки Капсулы. ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР, 75 мг, капсулы Твердые желатиновые капсулы № 2, с корпусом и крышечкой оранжевого цвета. Содержимое капсул – порошок от почти белого до желтого цвета. ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР, 100 мг, капсулы Твердые желатиновые капсулы № 1, с корпусом оранжевого цвета и крышечкой коричневого цвета. Содержимое капсул – порошок от почти белого до желтого цвета. 11 ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР, 125 мг, капсулы Твердые желатиновые капсулы № 0, с корпусом и крышечкой коричневого цвета. Содержимое капсул – порошок от почти белого до желтого цвета. По 21 капсуле в полиэтиленовый флакон высокой плотности, укупоренный полипропиленовой крышкой с или без влагопоглотителя и контролем первого вскрытия. По 7 капсул в контурную ячейковую упаковку (блистер) из комбинированного материала на основе полиамида/алюминиевой фольги/поливинилхлорида (ПА/Алю/ПВХ) и фольги алюминиевой печатной лакированной. По 1 флакону или по 3 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную. Держатель регистрационного удостоверения и производитель Российская Федерация ООО «ИИХР» 141401, Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1 Тел./факс: +7 (495) 995-49-41 За любой информацией о препарате, а также в случаях возникновения претензий следует обращаться к местному представителю держателя регистрационного удостоверения: Российская Федерация ООО «ИИХР» 141401, Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1 Тел./факс: +7 (495) 995-49-41 Электронная почта: iihr@iihr.ru Листок-вкладыш пересмотрен Дата последнего пересмотра текста ____ . ____ . _______г. Прочие источники информации Подробные сведения о данном препарате содержатся на веб-сайте Евразийского Экономического Союза: http://eec.eaeunion.org/ --------------------------------------------------------------------------------------------------------------- (линия отрыва или отреза) 12 Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников: Модификации дозы Модификация дозы препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР рекомендуется с учетом индивидуальной безопасности и переносимости. Лечение некоторых нежелательных реакций может потребовать временного прекращения приема препарата/переноса приема на более поздний срок и/или снижения дозы, либо полной отмены препарата в соответствии с графиком снижения дозы, приведенным в таблицах 1, 2 и 3. Таблица 1. Рекомендуемые модификации дозы препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР в случае нежелательных реакций Уровень дозирования Доза Рекомендуемая доза 125 мг/сутки Первое снижение дозы 100 мг/сутки Второе снижение дозы 75 мг/сутки* • Если требуется снижение дозы ниже 75 мг/сутки, следует отменить прием препарата. Проведение мониторинга результатов общего анализа крови перед началом терапии препаратом ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР и в начале каждого цикла, а также на 15 день первых двух циклов и по клиническим показаниям. Для пациентов, у которых максимальный уровень нейтропении выражается в 1 или 2 степени тяжести в первые 6 циклов, проведение мониторинга результатов общего анализа крови для последующих циклов каждые 3 месяца, до начала цикла и по клиническим показаниям. Таблица 2. Модификация дозы препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР при развитии гематологической токсичностиа Степень тяжести по СТСАЕ Модификации дозы 1 или 2 степень Коррекции дозы препарата не требуется. 3 степеньа 1-ый день цикла: Следует приостановить прием препарата до восстановления степени тяжести ≤2 и повторить общий анализ крови в течение 1 недели. При снижении степени тяжести до ≤2, начать следующий цикл в прежней дозе. 15-ый день первых двух циклов: • Если на 15 день степень тяжести ‒ 3, продолжайте прием препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР в текущей дозе до завершения цикла и повторите общий анализ крови на 22 день. • Если на 22 день степень тяжести ‒ 4, см. раздел «4 степень» ниже. 13 Следует оценить необходимость снижения дозы при длительном (более 1 недели) снижении степени тяжести с 3 степени нейтропении или при повторных повышениях степени тяжести нейтропении до 3 степени в первый день последующих циклов терапии. 3 степень АЧНб В любое время: (500 ‒ <1000 мм3) + необходимо отменить препарат ПАЛБОЦИКЛИБ- лихорадка ≥38,5 °C и/или ХИМРАР до разрешения симптоматики до инфекция уровня ≤2 степени. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы. 4 степеньа В любое время: необходимо отменить препарат ПАЛБОЦИКЛИБ- ХИМРАР до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени. Возобновить терапию со следующей более низкой дозы. Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0 (1 степень: АЧН <НГН ‒ 1500/мм3; 2 степень: АЧН ‒ 1000 ‒ <1500 мм3; 3 степень: 500 ‒ <1000 мм3; 4 степень: <500 мм3). АЧН ‒ абсолютное число нейтрофилов; СТСАЕ ‒ Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений (Common Terminology Criteria for Adverse Events ‒ СТСАЕ); НГН ‒ нижняя граница нормы. а Таблица относится ко всем гематологическим реакциям за исключением лимфопении (если она не сопровождается клиническими проявлениями, например, оппортунистическими инфекциями). б АЧН: 1 степень: АЧН <НГН ‒ 1500/мм3, 2 степень: АЧН ‒ 1000 ‒ <1500 мм3; 3 3 3 степень: 500 ‒ <1000 мм ; 4 степень: <500 мм . Таблица 3. Модификация дозы препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР при развитии негематологической токсичности Степень тяжести по СТСАЕ Модификации дозы 1 или 2 степень Коррекции дозы препарата не требуется. Негематологические токсические Прекратить прием препарата до улучшения явления ≥3 степени (если они сохраняются состояния до: несмотря на проведенное лечение) ≤1 степени; ≤2 степени (если явления не представляют риска для безопасности пациента). Возобновите лечение с более низкой дозы. Степень тяжести указана в соответствии с СТСАЕ 4.0. СТСАЕ ‒ Общие критерии терминологии для обозначения нежелательных явлений. Модификация дозы при совместном применении с сильными ингибиторами изофермента CYP3A Следует избегать совместного применения палбоциклиба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A и рассмотреть возможность совместного применения с препаратами с минимальной или отсутствующей ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP3A. 14 Если невозможно избежать совместного применения палбоциклиба с сильными ингибиторами изофермента CYP3A, следует снизить дозу палбоциклиба до 75 мг 1 раз в сутки. Если применение сильного ингибитора изофермента CYP3A прекращено, по истечении 3–5 периодов полувыведения ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР следует увеличить до начальной (применявшейся до начала приема сильного ингибитора изофермента CYP3A). Модификация дозы в зависимости от возраста, пола или массы тела пациента не требуется. Следует полностью прекратить прием препарата ПАЛБОЦИКЛИБ-ХИМРАР у пациентов с интерстициальным заболеванием легких (ИЗЛ) или пневмонитом тяжелой степени. Препараты, которые могут повышать концентрацию палбоциклиба Ингибиторы изофермента CYP3A Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что совместный прием многократных доз 200 мг итраконазола с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводили к увеличению площади под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (AUCinf) и пиковой концентрации (Cmax) палбоциклиба приблизительно на 87 % и 34 %, соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Следует избегать совместного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A включая, помимо прочих: ампренавир, атазанавир, боцепревир, кларитромицин, кониваптан, делавирдин, дилтиазем, эритромицин, фосампренавир, индинавир, итраконазол, кетоконазол, лопинавир, мибефрадил, миконазол, нефазодон, нелфинавир, позаконазол, ритонавир, саквинавир, телапревир, телитромицин, вориконазол и грейпфрут или грейпфрутовый сок. Препараты, которые могут снижать концентрации палбоциклиба в плазме крови Индукторы изофермента CYP3A Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что совместный прием многократных доз 600 мг рифампицина (сильный индуктор CYP3A) с разовой дозой палбоциклиба 125 мг приводил к снижению AUCinf и Сmax палбоциклиба на 85 % и 70 %, соответственно, по сравнению с разовой дозой палбоциклиба 125 мг в виде монотерапии. Данные исследования взаимодействия, проведенного на здоровых добровольцах, показывают, что многократный прием 400 мг модафинила (умеренного ингибитора CYP3A) совместно с однократным приемом 125 мг палбоциклиба снижает AUCinf и Сmax палбоциклиба на 32 % и 11 %, соответственно, по сравнению с однократным приемом 125 мг палбоциклиба. 15 Следует избегать совместного приема палбоциклиба с сильными индукторами изофермента CYP3A, включая, помимо прочих, карбамазепин, энзалутамид, фелбамат, невирапин, фенобарбитал, фенитоин, примидон, рифабутин, рифампицин, рифапентин и препараты на основе Зверобоя продырявленного. Совместный прием умеренных индукторов CYP3A (модафинил) может снизить содержание палбоциклиба в плазме крови у здоровых добровольцев. Умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, этравирин, модафинил и нафциллин) можно применять совместно с палбоциклибом только когда этого невозможно избежать. Коррекции дозы не требуется. Влияние препаратов, снижающих кислотность желудочного сока Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что совместный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола после приема пищи снижал Cmax палбоциклиба на 41 %, и незначительно влиял на AUCinf (снижение на 13 %) по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба. Данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев свидетельствуют, что совместный прием разовой дозы палбоциклиба 125 мг с многократными дозами ИПП рабепразола натощак снижал AUCinf и Cmax палбоциклиба на 62 % и 80 %, соответственно, по сравнению с приемом разовой дозы палбоциклиба в виде монотерапии. Принимая во внимание менее выраженное влияние антагонистов H2-рецепторов и местных антацидов на рН желудочного сока по сравнению с ИПП, предполагается отсутствие клинически значимого влияния антагонистов H2-рецепторов или местных антацидов на воздействие палбоциклиба при их приеме с пищей. Влияние палбоциклиба на другие лекарственные препараты Палбоциклиб при ежедневном приеме в дозе 125 мг и достижении равновесного состояния у человека обладает слабым ингибирующим действием в отношении изофермента CYP3A, зависящим от времени. В исследовании межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев совместный прием мидазолама с многократными дозами палбоциклиба приводил к повышению значений AUCinf и Сmax мидазолама на 61 % и 37 %, соответственно, по сравнению с приемом мидазолама в виде монотерапии. Доза препаратов с узким терапевтическим индексом (например, алфентанил, циклоспорин, дигидроэрготамин, эрготамин, эверолимус, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус и 16 такролимус) должна быть уменьшена, поскольку палбоциклиб может повышать их воздействие. In vitro палбоциклиб не оказывает ингибирующего действия на изоферменты CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19 и 2D6 и не является индуктором изоферментов CYP1A2, 2В6, 2С8 и 3А4 при концентрациях, используемых в клинической практике. Летрозол: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы было показано, что при совместном применении палбоциклиба и летрозола межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют. Фулвестрант: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы было показано, что при совместном применении палбоциклиба и фулвестранта межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют. Гозерелин: в клинических исследованиях у пациентов с раком молочной железы было показано, что при совместном применении палбоциклиба и гозерелина межлекарственные клинически значимые взаимодействия между этими препаратами отсутствуют. Тамоксифен: данные исследования межлекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев мужского пола показали, что при совместном применении разовой дозы палбоциклиба с многократными дозами тамоксифена и при применении палбоциклиба в виде монотерапии степени лекарственного воздействия палбоциклиба были сопоставимы. 17