Тенофовир+Эмтрицитабин-КРКА

Лечение ВИЧ-1 инфекции Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комплексной терапии с другими антиретровирусными препаратами. Лечение ВИЧ-1 инфекции у подростков с 12 лет, имеющих резистентность к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или которым не подходят схемы лечения на основе агентов первой линии вследствие токсичности. Доконтактная профилактика (ДКП) В сочетании со способами безопасного секса для ДКП с целью снижения риска передачи половым путем ВИЧ-1 инфекции у взрослых при повышенном риске.

• Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ препарата. • Детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены) (для показания «Лечение ВИЧ-1 инфекции»). • Детский возраст до 18 лет (для показания «Доконтактная профилактика»). • Пациенты детского возраста до 18 лет с нарушением функции почек. • Почечная недостаточность тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) или хроническая почечная недостаточность, когда необходимо проведение гемодиализа (безопасность не установлена у данной популяции пациентов). • Период грудного вскармливания. • Одновременный прием с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовир или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). • Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). • У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо- галактозной мальабсорбции. • Применение для доконтактной профилактики у лиц с неизвестным или положительным ВИЧ-1 статусом, пациентам с нарушением функции почек (КК < 60 мл/мин). 8

Внутрь, предпочтительно с приемом пищи. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Таблетку препарата Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА можно принять сразу после ее растворения приблизительно в 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока. Назначение комбинации тенофовир + эмтрицитабин должен инициировать врач, который имеет опыт в лечении ВИЧ-инфекции. Дозы Лечение ВИЧ у взрослых и подростков в возрасте 12 лет и старше и массой тела не менее 35 кг: 1 таблетка в сутки. Профилактика ВИЧ у взрослых: 1 таблетка в сутки. В случае необходимости коррекции дозы или прекращения приема одного из компонентов препарата Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА пациента следует перевести на прием отдельных препаратов эмтрицитабина или тенофовира. Пожалуйста, обратитесь к инструкции по медицинскому применению указанных препаратов. Если прием дозы был пропущен и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы препарата Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА прошло более 12 часов от обычного времени приема препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, но необходимо вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА у пациента возникла рвота, следует принять еще одну таблетку. Если рвота возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА, то еще 1 таблетку принимать не следует. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста 10 Коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). Нарушение функции почек Эмтрицитабин и тенофовир выводятся из организма почками, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения эмтрицитабина и тенофовира (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Особые указания»). Взрослые с нарушением функции почек Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин следует применять у отдельных лиц с КК < 80 мл/мин, если потенциальная польза лечения считается превышающей потенциальный риск (см. Таблицу 1). Таблица 1 Рекомендации по дозированию для отдельных лиц с почечной недостаточностью Лечение ВИЧ-1 инфекции Доконтактная профилактика Нарушения функции Ограниченные данные, Ограниченные данные, полученные в почек легкой степени полученные в результате результате клинических исследований, тяжести (КК 50- клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения 80 мл/мин) свидетельствуют в пользу режима дозирования комбинации сохранения режима дозирования тенофовир + эмтрицитабин один раз в один раз в сутки (см. раздел сутки неинфицированным пациентам с «Особые указания»). КК 60-80 мл/мин. Прием комбинации тенофовир + эмтрицитабин не рекомендован пациентам с КК < 60 мл/мин, неинфицированным ВИЧ-1, в связи с отсутствием данных у этой популяции (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Особые указания»). 11 Нарушения функции Прием каждые 48 часов Прием комбинации тенофовир + почек средней рекомендуется по результатам эмтрицитабин не рекомендован для степени тяжести (КК моделирования данной популяции. 30-49 мл/мин) фармакокинетических данных разовой дозы эмтрицитабина и тенофовира у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ, с разной степенью нарушения функции почек (см. раздел «Особые указания»). Нарушения функции Препарат не рекомендован, так как Прием комбинации тенофовир + почек тяжелой с комбинированной таблеткой эмтрицитабин не рекомендован для степени нельзя достичь необходимого данной популяции. (КК < 30 мл/мин) и уменьшения дозы. пациенты, находящиеся на гемодиализе Дети с нарушением функции почек Применение препарата не рекомендуется у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»). Нарушение функции печени Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Особые указания»). Дети Эффективность и безопасность применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин у детей до 12 лет пока не установлена (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Краткие данные о профиле безопасности ВИЧ-1 инфекция Среди побочных реакций, возможно связанных с эмтрицитабином и/или тенофовиром, в открытом рандомизированном клиническом исследовании взрослых чаще всего сообщалось о тошноте (12 %) и диарее (7 %). Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира в этом исследовании соответствовал предыдущему опыту использования этих препаратов, когда каждый из них применялся с другими антиретровирусными препаратами. Доконтактная профилактика 12 В ходе двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследований с участием 2830 неинфицированных ВИЧ-1 взрослых лиц, которые получали комбинацию тенофовир + эмтрицитабин один раз в сутки в качестве ДКП, никаких новых нежелательных реакций в связи с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин выявлено не было. Пациентов наблюдали в среднем в течение 71 и 87 недель соответственно. Наиболее частой нежелательной реакцией в группе комбинации тенофовир + эмтрицитабин одного из исследований была головная боль (1 %). Данные о побочных реакциях в виде сводных таблиц Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в рутинной клинической практике у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, рассматриваемые как возможно связанные с компонентами комбинации тенофовир + эмтрицитабин, приводятся ниже (см. Таблицу 2) по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ): очень часто  1/10 часто от  1/100 до < 1/10 нечасто от  1/1000 до < 1/100 редко от  1/10000 до < 1/1000 очень редко < 1/10000 частота неизвестна не может быть оценена на основе имеющихся данных. Таблица 2 Табличное резюме нежелательных реакций, ассоциированных с приемом комбинации тенофовир + эмтрицитабин и относящихся к отдельным компонентам препарата, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа Частота Эмтрицитабин Тенофовир Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Часто Нейтропения - Нечасто Анемия2 - Нарушения со стороны иммунной системы Часто Аллергическая реакция - Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто - Гипофосфатемия1 13 Часто Гипергликемия, - гипертриглицеридемия Нечасто - Гипокалиемия1 Редко - Лактоацидоз Нарушения психики Часто Необычные сновидения, - бессонница Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головная боль Головокружение Часто Головокружение Головная боль Нарушения со стороны пищеварительной системы Очень часто Диарея, тошнота Диарея, рвота, тошнота Часто Общее повышение активности Боль в животе, вздутие, амилазы в плазме крови, в том метеоризм числе амилазы поджелудочной железы, повышение активности липазы в плазме крови, рвота, боль в животе, диспепсия Нечасто - Панкреатит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Повышение активности Повышение активности аспартатаминотрансферазы (ACT) «печеночных» трансаминаз в и/или аланинаминотрансферазы плазме крови (АЛТ) в плазме крови, гипербилирубинемия Редко - Жировая дистрофия печени, гепатит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто - Кожная сыпь Часто Везикулобуллезная, пустулезная, - макулопапулезная сыпь, кожная сыпь, кожный зуд, крапивница, изменение цвета кожи (усиление пигментации)2 14 Нечасто Ангионевротический отек3 - Редко - Ангионевротический отек Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Очень часто Повышение активности - креатинкиназы в плазме крови Нечасто - Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 Редко - Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,3, миопатия1 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто - Повышение концентрации креатинина в плазме крови, протеинурия, проксимальная тубулопатия, включая синдром Фанкони Редко - Почечная недостаточность (острая и хроническая), острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)3, нефрогенный несахарный диабет Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто - Астения Часто Боль, астения - 1 Указанная побочная реакция может появиться как следствие проксимальной тубулопатии. В отсутствие данного состояния считается, что возникновение указанной побочной реакции не носит характер причинной взаимосвязи с применением тенофовира. 2 При применении эмтрицитабина у детей анемия наблюдалась часто, а изменение цвета кожи (участки гиперпигментации) очень часто. 3 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного наблюдения, но не регистрировалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях с участием взрослых или клинических исследованиях с применением эмтрицитабина с 15 участием ВИЧ-инфицированных детей или в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, или в расширенной программе доступа к тенофовиру. Частота определялась методом статистического расчета, исходя из общего числа пациентов, получавших эмтрицитабин в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях (n = 1563) или тенофовир в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в расширенной программе доступа (n = 7319). Описание отдельных побочных реакций Нарушение функции почек Поскольку комбинация тенофовир + эмтрицитабин может привести к нарушению функции почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых ВИЧ-1-инфицированных пациентов, отмена тенофовира приводила к неполному восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ-инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»). Лактоацидоз Случаи лактоацидоза были зарегистрированы при применении тенофовира дизопроксила как по отдельности, так и в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Пациенты с предрасполагающими факторами, например, пациенты с декомпенсированным заболеванием печени или пациенты, применяющие сопутствующие препараты, способные вызывать лактоацидоз, подвергаются повышенному риску развития тяжелого лактоацидоза во время терапии тенофовира дизопроксилом, включая случаи с летальным исходом. Параметры метаболизма В ходе антиретровирусной терапии масса тела, концентрации липидов в плазме крови и глюкозы крови могут увеличиваться. Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Особые указания»). 16 Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»). Дети В дополнение к нежелательным реакциям, о которых сообщалось при лечении взрослых пациентов, анемия (9,5 %) и изменение цвета кожи (31,8 %) чаще наблюдались в клинических исследованиях эмтрицитабина у детей (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет), чем у взрослых (см. раздел «Побочное действие», табличное резюме нежелательных реакций). Нежелательные реакции, наблюдаемые у пациентов детского возраста (от 2 до < 18 лет), получавших лечение тенофовира дизопроксилом, соответствовали тем, которые наблюдались при клинических исследованиях тенофовира дизопроксила у взрослых (см. раздел «Побочное действие», табличное резюме нежелательных реакций). В клинических исследованиях ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста от 2 до < 18 лет и ВГВ инфицированных подростков в возрасте от 12 лет до < 18 лет, сообщалось о снижении минеральной плотности костей (МПК) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксил (см. раздел «Особые указания»). 89 ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста (диапазон от 2 до 15 лет) получали лечение тенофовиром дизопроксилом в среднем в течение 331 недели. Восемь (9,0 %) пациентов прекратили лечение препаратом в связи с нежелательными реакциями со стороны почек, пять лиц (5,6 %) имели лабораторные признаки, соответствовавшие тубулопатии проксимального типа, четыре из которых прекратили терапию тенофовира дизопроксилом. Другие особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Поскольку тенофовир может вызывать поражение почек, взрослым пациентам с нарушением функции почек, принимающим комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, рекомендуется постоянный контроль функции почек (см. разделы «Особые указания» и «Способ применения и дозы»). Ко-инфекция ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС Профиль безопасности эмтрицитабина и тенофовира у ограниченного количества ВИЧ- инфицированных пациентов, которые ко-инфицированы ВГВ или вирусом гепатита С (ВГС), был схож с профилем безопасности, который наблюдался у пациентов, инфицированных только ВИЧ. Тем не менее, как ожидалось, повышение активности ACT 17 и АЛТ в плазме крови у данной группы пациентов встречалось чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных пациентов. Обострение гепатита после прекращения лечения У пациентов с сопутствующим инфицированием ВГВ отмечались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения лечения (см. раздел «Особые указания»).

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых пациентов. Поскольку в препарате Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА содержится эмтрицитабин и тенофовир, все случаи лекарственного взаимодействия, выявленные с этими действующими веществами, могут возникать также при применении препарата Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА. Совместный прием эмтрицитабина вместе с тенофовиром не влиял на фармакокинетику эмтрицитабина и тенофовира в равновесном состоянии, в отличие от приема каждого препарата в отдельности. Исследования in vitro, а также клинические исследования фармакокинетических взаимодействий подтвердили низкую вероятность CYP450-опосредованных взаимодействий между эмтрицитабином и тенофовиром с другими лекарственными препаратами. Одновременное применение не рекомендовано Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно с другими препаратами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие цитидиновые аналоги, такие как ламивудин (см. раздел «Особые указания»). Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин не следует применять одновременно с адефовира дипивоксилом. Диданозин 18 Одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особые указания» и Таблицу 3). Лекарственные средства, которые выводятся почками Поскольку эмтрицитабин и тенофовир выводятся преимущественно почками, одновременное применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию (например, с цидофовиром), может повысить концентрацию в сыворотке крови эмтрицитабина, тенофовира и/или совместно назначаемых лекарственных препаратов. Необходимо избегать применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных препаратов (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2) (см. раздел «Особые указания»). Другие взаимодействия Взаимодействия между комбинацией тенофовир + эмтрицитабин или ее отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами представлены ниже в Таблице 3 (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», два раза в сутки – «b.i.d.», и один раз в сутки – «q.d.»). При наличии 90 % доверительного интервала (ДИ) он указан в скобках. Таблица 3 Взаимодействие между комбинацией тенофовир + эмтрицитабин или ее отдельными компонентами и другими лекарственными препаратами Лекарственный препарат по Влияние на уровни Рекомендация терапевтическим направлениям препарата относительно Среднее процентное одновременного изменение AUC, Cmax, Cmin с применения с 90 % доверительным комбинацией тенофовир + интервалом, если имеется эмтрицитабин (245 мг (механизм) тенофовира дизопроксила + 200 мг эмтрицитабина) Противоинфекционные Антиретровирусные средства Ингибиторы протеазы Атазанавир/Ритонавир/Тенофовира Атазанавир: Коррекции дозы не дизопроксил AUC: ↓ 25 % (↓ 42 - ↓ 3) требуется. Увеличенная (300 мг q.d./100 мг q.d./245 мг q.d.) Cmax: ↓ 28 % (↓ 50 - ↑ 5) экспозиция тенофовира Cmin: ↓ 26 % (↓ 46 - ↑ 10) может усиливать связанные 19 с тенофовиром Тенофовир: нежелательные явления, AUC: ↑ 37 % включая патологию почек. Cmax: ↑ 34 % Необходимо тщательно Cmin: ↑ 29 % контролировать функцию Атазанавир/Ритонавир/Эмтрицитабин Взаимодействие не почек (см. раздел «Особые изучалось. указания»). Дарунавир/Ритонавир/Тенофовира Дарунавир: Коррекции дозы не дизопроксил AUC: ↔ требуется. Повышенная (300 мг q.d./100 мг q.d./245 мг q.d.) Cmin: ↔ экспозиция тенофовира может усиливать побочные Тенофовир: реакции, связанные с AUC: ↑ 22 % тенофовиром, в том числе Cmin: ↑ 37 % нарушение работы почек. Дарунавир/Ритонавир/Эмтрицитабин Взаимодействие не Следует тщательно изучалось. контролировать функцию почек (см. раздел «Особые указания»). Лопинавир/Ритонавир/Тенофовира Лопинавир/Ритонавир: Коррекции дозы не дизопроксил AUC: ↔ требуется. Увеличенная (400 мг b.i.d./100 мг b.i.d./245 мг q.d.) Cmax: ↔ экспозиция тенофовира Cmin: ↔ может усиливать связанные с тенофовиром Тенофовир: нежелательные явления, AUC: ↑ 32 % (↑ 25 - ↑ 38) включая патологию почек. Cmax: ↔ Необходимо тщательно Cmin: ↑ 51 % (↑ 37 - ↑ 66) контролировать функцию Лопинавир/Ритонавир/Эмтрицитабин Взаимодействие не почек (см. раздел «Особые изучалось указания»). Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы Диданозин/Тенофовира дизопроксил Одновременное применение Одновременное применение тенофовира и диданозина комбинации тенофовир + приводит к 40-60 % эмтрицитабин и диданозина повышению системной не рекомендуется (см. экспозиции диданозина. раздел «Особые указания»). Диданозин/Эмтрицитабин Взаимодействие не Повышение системной изучалось. экспозиции диданозина может усиливать нежелательные реакции, обусловленные диданозином. 20 Сообщалось о нечастых, иногда летальных, случаях панкреатита и лактоацидоза. Одновременное введение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, в связи с межклеточным взаимодействием, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Уменьшение дозировки диданозина до 250 мг, которая вводится вместе с тенофовиром, было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологически неудачного лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Ламивудин/Тенофовира дизопроксил Ламивудин: Ламивудин и комбинацию AUC: ↓ 3 % (↓ 8 - ↑ 15) тенофовир + эмтрицитабин Cmax: ↓ 24 % (↓ 44 - ↓ 12) нельзя назначать Cmin: НВ одновременно (см. раздел «Особые указания»). Тенофовир: AUC: ↓ 4 % (↓ 15 - ↑ 8) Cmax: ↑ 102 % (↓ 96 - ↑ 108) Cmin: НВ Эфавиренз/Тенофовира дизопроксил Эфавиренз: Никакой корректировки AUC: ↓ 4 % (↓ 7 - ↓ 1) дозы эфавиренза не Cmax: ↓ 4 % (↓ 9 - ↑ 2) требуется. Cmin: НВ Тенофовир: AUC: ↓ 1 % (↓ 8 - ↑ 6) Cmax: ↑ 7 % (↓ 6 - ↑ 22) Cmin: НВ 21 Противоинфекционные препараты Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В Адефовира дипивоксил/Тенофовира Адефовира дипивоксил: Адефовира дипивоксил и дизопроксил AUC: ↓ 11 % (↓ 14 - ↓ 7) комбинацию тенофовир + Cmax: ↓ 7 % (↓ 13 - ↓ 0) эмтрицитабин нельзя Cmin: НВ назначать одновременно (см. раздел «Особые указания»). Тенофовир: AUC: ↓ 2 % (↓ 5 - ↑ 0) Cmax: ↓ 1 % (↓ 7 - ↑ 6) Cmin: НВ Противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита С Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) Ледипасвир: Повышенные концентрации Атазанавир/Ритонавир AUC: ↑ 96 % (↑ 74 - ↑ 121) тенофовира в плазме крови в (300 мг q.d./100 мг q.d.) + Cmax: ↑ 68 % (↑ 54 - ↑ 84) результате совместного Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил Cmin: ↑ 118 % (↑ 91 - ↑ 150) приема тенофовира 1 (200 мг/245 мг q.d.) дизопроксила, Софосбувир: ледипасвира/софосбувира и AUC: ↔ атазанавира/ритонавира Cmax: ↔ могут усилить нежелательные явления, 2 GS-331007 : связанные с тенофовира AUC: ↔ дизопроксилом, включая Cmax: ↔ нарушения функции почек. Cmin: ↑ 42 % (↑ 34 - ↑ 49) Безопасность тенофовира дизопроксила при Атазанавир: одновременном применении AUC: ↔ с ледипасвиром/софосбуви- Cmax: ↔ ром и усилителем Cmin: ↑ 63 % (↑ 45 - ↑ 84) фармакокинетики (например, ритонавиром или Ритонавир: кобицистатом) не AUC: ↔ установлена. Данную Cmax: ↔ комбинацию следует Cmin: ↑ 45 % (↑ 27 - ↑ 64) применять с осторожностью, на фоне частого контроля Эмтрицитабин: функции почек при AUC: ↔ отсутствии альтернативных Cmax: ↔ вариантов лечения (см. Cmin: ↔ раздел «Особые указания»). 22 Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47 % (↑ 37 - ↑ 58) Cmin: ↑ 47 % (↑ 38 - ↑ 57) Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) Ледипасвир: Повышенные концентрации + Дарунавир/Ритонавир AUC: ↔ тенофовира в плазме крови в (800 мг q.d./100 мг q.d.) + Cmax: ↔ результате совместного Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил Cmin: ↔ приема тенофовира 1 (200 мг/245 мг q.d.) дизопроксила, Софосбувир: ледипасвира/софосбувира и AUC: ↓ 27 % (↓ 35 - ↓ 18) дарунавира/ритонавира Cmax: ↓ 37 % (↓ 48 - ↓ 25) могут усилить нежелательные реакции, 2 GS-331007 : связанные с тенофовира AUC: ↔ дизопроксилом, включая Cmax: ↔ нарушения функции почек. Cmin: ↔ Безопасность тенофовира дизопроксила при Дарунавир: одновременном применении AUC: ↔ с ледипасвиром/софосбуви- Cmax: ↔ ром и усилителем Cmin: ↔ фармакокинетики (например, ритонавиром или Ритонавир: кобицистатом) не AUC: ↔ установлена. Данную Cmax: ↔ комбинацию следует Cmin: ↑ 48 % (↑ 34 - ↑ 63) применять с осторожностью на фоне частого контроля Эмтрицитабин: функции почек при AUC: ↔ отсутствии альтернативых Cmax: ↔ вариантов лечения (см. Cmin: ↔ раздел «Особые указания»). Тенофовир: AUC: ↑ 50 % (↑ 42 - ↑ 59) Cmax: ↑ 64 % (↑ 54 - ↑ 74) Cmin: ↑ 59 % (↑ 49 - ↑ 70) Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) Ледипасвир: Никакой корректировки + Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира AUC: ↓ 34 % (↓ 41 - ↓ 25) дозы не рекомендовано. дизопроксил (600 мг/200 мг/245 мг q.d.) Cmax: ↓ 34 % (↓ 41 - ↑ 25) Повышенная экспозиция Cmin: ↓ 34 % (↓ 43 - ↑ 24) тенофовира может усилить нежелательные реакции, 23 Софосбувир: связанные с тенофовира AUC: ↔ дизопроксилом, включая Cmax: ↔ нарушения функции почек. Функцию почек следует 2 GS-331007 : тщательно контролировать AUC: ↔ (см. раздел «Особые Cmax: ↔ указания»). Cmin: ↔ Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 98 % (↑ 77 - ↑ 123) Cmax: ↑ 79 % (↑ 56 - ↑ 104) Cmin: ↑ 163 % (↑ 137 - ↑ 197) Ледипасвир/Софосбувир (90 мг/400 мг q.d.) Ледипасвир: Никакой корректировки + Эмтрицитабин/Рилпивирин/Тенофовира AUC: ↔ дозы не рекомендовано. дизопроксил (200 мг/25 мг/245 мг q.d.) Cmax: ↔ Повышенная экспозиция Cmin: ↔ тенофовира может усилить нежелательные реакции, Софосбувир: связанные с тенофовира AUC: ↔ дизопроксилом, включая Cmax: ↔ нарушения функции почек. Функцию почек следует GS-3310072: тщательно контролировать AUC: ↔ (см. раздел «Особые Cmax: ↔ указания»). Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Рилпивирин: 24 AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 31 - ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91 % (↑ 74 - ↑ 110) Ледипасвир/Софосбувир Софосбувир: Никакой корректировки (90 мг/400 мг q.d.) + AUC: ↔ дозы не рекомендовано. Долутегравир (50 мг q.d.) + Cmax: ↔ Повышенная экспозиция Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил тенофовира может усилить 2 (200 мг/245 мг q.d.) GS-331007 нежелательные реакции, AUC: ↔ связанные с тенофовира Cmax: ↔ дизопроксилом, включая Cmin: ↔ нарушения функции почек. Функцию почек следует Ледипасвир: тщательно контролировать AUC: ↔ (см. раздел «Особые Cmax: ↔ указания»). Cmin: ↔ Долутегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 65 % (↑ 59 - ↑ 71) Cmax: ↑ 61 % (↑ 51 - ↑ 72) Cmin: ↑ 115 % (↑ 105 - ↑ 126) Софосбувир/Велпатасвир Софосбувир: При совместном (400 мг/100 мг q.d.) + AUC: ↔ применении тенофовира Атазанавир/Ритонавир Cmax: ↔ дизопроксила, (300 мг q.d./l00 мг q.d.) + софосбувира/велпатасвира и 2 Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил GS-331007 : атазанавира/ритонавира (200 мг/245 мг q.d.) AUC: ↔ повышенная экспозиция 25 Cmax: ↔ тенофовира может усилить Cmin: ↑ 42 % (↑ 37 - ↑ 49) нежелательные реакции, связанные с тенофовира Велпатасвир: дизопроксилом, включая AUC: ↑ 142 % (↑ 123 - ↑ 164) нарушения функции почек. Cmax: ↑ 55 % (↑ 41 - ↑ 71) Безопасность тенофовира Cmin: ↑ 301 % (↑ 257 - ↑ 350) дизопроксила при одновременном применении Атазанавир: с софосбувиром/велпатасви- AUC: ↔ ром и усилителем Cmax: ↔ фармакокинетики Cmin: ↑ 39 % (↑ 20 - ↑ 61) (например, ритонавиром или кобицистатом) не Ритонавир: установлена. AUC: ↔ Данную комбинацию Cmax: ↔ следует применять с Cmin: ↑ 29 % (↑ 15 - ↑ 44) осторожностью на фоне частого контроля функции Эмтрицитабин: почек (см. раздел «Особые AUC: ↔ указания»). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55 % (↑ 43 - ↑ 68) Cmin: ↑ 39 % (↑ 31 - ↑ 48) Софосбувир/Велпатасвир Софосбувир: При совместном (400 мг/100 мг q.d.) + AUC: ↓ 28 % (↓ 34 - ↓ 20) применении тенофовира Дарунавир/Ритонавир Cmax: ↓ 38 % (↓ 46 - ↓ 29) дизопроксила, (800 мг q.d./100 мг q.d.) + софосбувира/велпатасвира и 2 Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил GS-331007 : дарунавира/ритонавира (200 мг/245 мг q.d.) AUC: ↔ повышенная экспозиция Cmax: ↔ тенофовира может усилить Cmin: ↔ нежелательные реакции, связанные с тенофовира Велпатасвир: дизопроксилом, включая AUC: ↔ нарушения функции почек. Cmax: ↓ 24 % (↓ 35 - ↓ 11) Безопасность тенофовира Cmin: ↔ дизопроксила при одновременном применении Дарунавир: с софосбувиром/велпатасви- 26 AUC: ↔ ром и усилителем Cmax: ↔ фармакокинетики Cmin: ↔ (например, ритонавиром или кобицистатом) не Ритонавир: установлена. AUC: ↔ Данную комбинацию Cmax: ↔ следует применять с Cmin: ↔ осторожностью на фоне частого контроля функции Эмтрицитабин: почек (см. раздел «Особые AUC: ↔ указания»). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % (↑ 33 - ↑ 44) Cmax: ↑ 55 % (↑ 45 - ↑ 66) Cmin: ↑ 52 % (↑ 45 - ↑ 59) Софосбувир/Велпатасвир Софосбувир: При совместном (400 мг/100 мг q.d.) + AUC: ↓ 29 % (↓ 36 - ↓ 22) применении тенофовира Лопинавир/Ритонавир Cmax: ↓ 41 % (↓ 51 - ↓ 29) дизопроксила, (800 мг/200 мг q.d.) + софосбувира/велпатасвира и 2 Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил GS-331007 : лопинавира/ритонавира (200 мг/245 мг q.d.) AUC: ↔ повышенная экспозиция Cmax: ↔ тенофовира может усилить Cmin: ↔ нежелательные реакции, связанные с тенофовира Велпатасвир: дизопроксилом, включая AUC: ↔ нарушения функции почек. Cmax: ↓ 30 % (↓ 41 - ↓ 17) Безопасность тенофовира Cmin: ↑ 63 % (↑ 43 - ↑ 85) дизопроксила при одновременном применении Лопинавир: с софосбувиром/велпатасви- AUC: ↔ ром и усилителем Cmax: ↔ фармакокинетики Cmin: ↔ (например, ритонавиром или кобицистатом) не Ритонавир: установлена. AUC: ↔ Данную комбинацию Cmax: ↔ следует применять с Cmin: ↔ осторожностью на фоне частого контроля функции 27 Эмтрицитабин: почек (см. раздел «Особые AUC: ↔ указания»). Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42 % (↑ 27 - ↑ 57) Cmin: ↔ Софосбувир/Велпатасвир Софосбувир: Никакой корректировки (400 мг/100 мг q.d.) + AUC: ↔ дозы не рекомендовано. Ралтегравир (400 мг b.i.d) + Cmax: ↔ Повышенная экспозиция Эмтрицитабин/Тенофовира дизопроксил тенофовира может усилить 2 (200 мг/245 мг q.d.) GS-331007 : нежелательные реакции, AUC: ↔ связанные с тенофовира Cmax: ↔ дизопроксилом, включая Cmin: ↔ нарушения функции почек. Функцию почек следует Велпатасвир: тщательно контролировать AUC: ↔ (см. раздел «Особые Cmax: ↔ указания»). Cmin: ↔ Ралтегравир: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21 % (↓ 58 - ↑ 48) Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 - ↑ 45) Cmax: ↑ 46 % (↑ 39 - ↑ 54) Cmin: ↑ 70 % (↑ 61 - ↑ 79) Софосбувир/Велпатасвир Софосбувир: Ожидается, что совместное (400 мг/100 мг q.d.) + AUC: ↔ применение Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира Cmax: ↑ 38 % (↑ 14 - ↑ 67) софосбувира/велпатасвира и дизопроксил (600 мг/200 мг/245 мг q.d.) эфавиренза приведет к 2 GS-331007 : снижению плазменной 28 AUC: ↔ концентрации велпатасвира. Cmax: ↔ Одновременное применение Cmin: ↔ софосбувира/велпатасвира с схемами, содержащими Велпатасвир: эфавиренз, не AUC: ↓ 53 % (↓ 61 - ↓ 43) рекомендуется. Сmax: ↓ 47 % (↓ 57 - ↓ 36) Cmin: ↓ 57 % (↓ 64 - ↓ 48) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 81 % (↑ 68 - ↑ 94) Сmax: ↑ 77 % (↑ 53 - ↑ 104) Cmin: ↑ 121 % (↑ 100 - ↑ 143) Софосбувир/Велпатасвир Софосбувир: Никакой корректировки (400 мг/100 мг q.d.) + AUC: ↔ дозы не рекомендовано. Эмтрицитабин/Рилпивирин/Тенофовира Cmax: ↔ Повышенная экспозиция дизопроксил (200 мг/25 мг/245 мг q.d.) тенофовира может усилить 2 GS-331007 : нежелательные реакции, AUC: ↔ связанные с тенофовира Cmax: ↔ дизопроксилом, включая Cmin: ↔ нарушения функции почек. Функцию почек следует Велпатасвир: тщательно контролировать AUC: ↔ (см. раздел «Особые Cmax: ↔ указания»). Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ 29 Рилпивирин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 40 % (↑ 34 - ↑ 46) Cmax: ↑ 44 % (↑ 33 - ↑ 55) Cmin: ↑ 84 % (↑ 76 - ↑ 92) Софосбувир/Велпатасвир/Воксилапревир Софосбувир: При совместном 3 (400 мг/100 мг/100 мг + 100 мг q.d.) + AUC: ↔ применении тенофовира Дарунавир (800 мг q.d.) + Ритонавир Cmax: ↓ 30 % дизопроксила, (100 мг q.d.) + Эмтрицитабин/Тенофовира Cmin: Н/П софосбувира/велпатасвира/ дизопроксил (200 мг/245 мг q.d.) воксилапревира и GS-3310072: дарунавира/ритонавира AUC: ↔ повышенная экспозиция Cmax:↔ тенофовира может Cmin: Н/П усиливать нежелательные реакции, связанные с Велпатасвир: тенофовира дизопроксилом, AUC: ↔ включая нарушения Cmax: ↔ функции почек. Cmin: ↔ Безопасность тенофовира дизопроксила при Воксилапревир: одновременном AUC: ↑ 143 % применении с Cmax: ↑ 72 % софосбувиром/велпатасви- Cmin: ↑ 300 % ром/воксилапревиром и усилителем Дарунавир: фармакокинетики AUC: ↔ (например, ритонавиром Cmax: ↔ или кобицистатом) не Cmin: ↓ 34 % установлена. Данную комбинацию Ритонавир: следует применять с AUC: ↑ 45 % осторожностью на фоне Cmax: ↑ 60 % частого контроля функции Cmin: ↔ почек (см. раздел «Особые указания»). Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ 30 Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 39 % Cmax: ↑ 48 % Cmin: ↑ 47 % Софосбувир (400 мг q.d.) + Софосбувир: Никакой корректировки Эфавиренз/Эмтрицитабин/Тенофовира AUC: ↔ дозы не требуется. дизопроксил (600 мг/200 мг/245 мг q.d.) Cmax: ↓ 19 % (↓ 40 - ↑ 10) GS-3310072: AUC: ↔ Cmax: ↓ 23 % (↓ 30 - ↑ 16) Эфавиренз: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Эмтрицитабин: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25 % (↑ 8 - ↑ 45) Cmin: ↔ Рибавирин/Тенофовира дизопроксил Рибавирин: Никакой корректировки AUC: ↑ 26 % (↑ 20 - ↑ 32) дозы рибавирина не Cmax: ↓ 5 % (↓ 11 - ↑ 1) требуется. Cmin: НВ Противовирусные препараты против вируса герпеса Фамцикловир/Эмтрицитабин Фамцикловир: Никакой корректировки AUC: ↓ 9 % (↓ 16 - ↓ 1) дозы фамцикловира не Cmax: ↓ 7 % (↓ 22 - ↑ 11) требуется. Cmin: НВ Эмтрицитабин: AUC: ↓ 7 % (↓ 13 - ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 20 - ↑ 1) Cmin: НВ 31 Противомикобактериальные препараты Рифампицин/Тенофовира дизопроксил Тенофовир: Никакой корректировки AUC: ↓ 12 % (↓ 16 - ↓ 8) дозы не требуется. Cmax: ↓ 16 % (↓ 22 - ↓ 10) Cmin: ↓ 15 % (↓ 12 - ↓ 9) Оральные контрацептивы Норгестимат/Этинилэстрадиол/Тенофови- Норгестимат: Никакой корректировки ра дизопроксил AUC: ↓ 4 % (↓ 32 - ↑ 34) дозы Cmax: ↓ 5 % (↓ 27 - ↑ 24) норгестимата/этинилэстра- Cmin: НВ диола не требуется. Этинилэстрадиол: AUC: ↓ 4 % (↓ 9 - ↑ 0) Cmax: ↓ 6 % (↓ 13 - ↑ 0) Cmin: ↓ 2 % (↓ 9 - ↑ 6) Иммунодепрессанты Такролимус/Тенофовира Такролимус: Никакой корректировки дизопроксил/Эмтрицитабин AUC: ↑ 4 % (↓ 3 - ↑ 11) дозы такролимуса не Cmax: ↑ 3 %(↓ 3 - ↑ 9) требуется. Cmin: НВ Эмтрицитабин: AUC: ↓ 5 % (↓ 9 - ↓ 1) Cmax: ↓ 11 % (↓ 17 - ↓ 5) Cmin: НВ Тенофовир: AUC: ↑ 6 % (↓ 1 - ↑ 13) Cmax: ↑ 13 % (↑ 1 - ↑ 27) Cmin: НВ Наркотические анальгетики Метадон/Тенофовира дизопроксил Метадон: Никакой корректировки AUC: ↑ 5 % (↓ 2 - ↑ 13) дозы метадона не требуется. Cmax: ↑ 5 % (↓ 3 - ↑ 14) Cmin: НВ НВ = не вычислялось. Н/П = не применимо 1 Данные, полученные при одновременном приеме ледипасвира/софосбувира. Отсроченное во времени назначение (с интервалом в 12 часов) дало сходные результаты. 2 Преобладающий метаболит софосбувира в системном кровообращении. 32 3 Исследование, проведенное с добавлением воксилапревира 100 мг для достижения ожидаемого действия воксилапревира у пациентов, инфицированных ВГС.

• У пациентов с сахарным диабетом; • у пациентов пожилого возраста (в возрасте старше 65 лет); • у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»); • у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты, обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»); • у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»); • одновременный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»); • противовирусные препараты для лечения вирусного гепатита В (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»); • пациентам с нарушением функции почек (КК < 60 мл/мин) (для показания «Лечение ВИЧ-1 инфекции»); • пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов. Беременность Большое количество данных по применению у беременных (более чем 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом эмтрицитабина или тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие эмтрицитабина и тенофовира на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин во время беременности. Период грудного вскармливания Исследования показали, что эмтрицитабин и тенофовир выделяются в грудное молоко. Данные о влиянии эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/детей недостаточны. Поэтому не следует применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин в период грудного вскармливания. В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ, не рекомендуется грудное вскармливание во 9 избежание передачи ВИЧ ребенку. Фертильность Не имеется данных о влиянии комбинации тенофовир + эмтрицитабин на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие эмтрицитабина или тенофовира на фертильность. Передача ВИЧ Несмотря на то, что доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи инфекции при половом контакте, нельзя исключать остаточного риска инфицирования. Поэтому необходимо применять соответствующие меры безопасности, чтобы избежать передачи вируса. Пациенты с мутациями резистентности ВИЧ-1 Комбинация тенофовир + эмтрицитабин не должна назначаться пациентам с ВИЧ-1 инфекцией, имеющим мутацию в кодоне K65R. Общая стратегия профилактики ВИЧ-инфекции Комбинация тенофовир + эмтрицитабин не всегда эффективна для профилактики заражения ВИЧ-1. Длительность периода до начала защитного действия после приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин неизвестна. Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин следует использовать для ДКП как часть общей стратегии профилактики ВИЧ-1 инфекции, включающей применение других мер профилактики (например, постоянное и правильное использование презервативов, осведомленность о ВИЧ-статусе, регулярное тестирование на другие инфекции, передаваемые половым путем). Риск развития резистентности при наличии скрытой ВИЧ-1 инфекции Комбинацию тенофовир + эмтрицитабин следует применять лишь для снижения риска заражения ВИЧ-1 у лиц с подтвержденным отрицательным диагнозом на ВИЧ (см. раздел «Противопоказания»). При приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин с целью ДКП необходимо регулярное (минимум каждые 3 месяца) подтверждение ВИЧ-1- отрицательного статуса с помощью комбинированного теста «антиген/антитело». Монотерапия комбинацией тенофовир + эмтрицитабин не является полноценным лечением ВИЧ-1, и мутации резистентности вируса возникали у пациентов со скрытой ВИЧ-1 инфекцией, принимавших только комбинацию тенофовир + эмтрицитабин. При наличии клинических симптомов острой вирусной инфекции и подозрений на недавние (< 1 месяца) экспозиции ВИЧ-1 применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин необходимо отложить минимум на один месяц и подтвердить ВИЧ-1 статус перед началом приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин с целью ДКП. Важность соблюдения предписанного режима терапии 33 Измерение концентрации препарата в плазме крови показало, что эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин в снижении риска заражения ВИЧ-1 строго коррелирует с соблюдением указанной схемы (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). ВИЧ-неинфицированным людям следует строго придерживаться рекомендованной схемы приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин. Пациенты, инфицированные вирусом гепатита В или С ВИЧ-1-инфицированные пациенты с хроническим вирусным гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, относятся к группе высокого риска тяжелых и потенциально смертельных осложнений со стороны печени. Врачам необходимо следовать рекомендациям по лечению ВИЧ-инфекции при выборе лечения пациентов, инфицированных ВИЧ и ВГВ или ВГС. Безопасность и эффективность препарата Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА при ДКП у пациентов с инфекцией ВГВ или ВГС не установлена. При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С обратитесь к соответствующим инструкциям по медицинскому применению (cм. также в подразделе «Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велпатасвиром или софосбувиром, велпатасвиром и воксилапревиром» ниже). Тенофовира дизопроксил показан для лечения инфекции, вызванной ВГВ, а эмтрицитабин продемонстрировал противовирусную активность в отношении ВГВ в фармакодинамических исследованиях, однако эффективность и безопасность комбинации тенофовир + эмтрицитабин конкретно у пациентов с хроническим гепатитом В не изучали. Отмена комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов, инфицированных вирусом гепатита В, может вызвать тяжелое обострение гепатита. За пациентами, инфицированными вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии препаратом Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии гепатита В. У пациентов с тяжелыми заболеваниями печени или циррозом не рекомендуется отменять лечение, поскольку возникающее после отмены лечения обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени. Заболевания печени Безопасность и эффективность комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов, у которых серьезные нарушения функции печени являются основным заболеванием, не изучались. Исследования фармакокинетики тенофовира у пациентов с печеночной недостаточностью показали, что коррекции дозы не требуется. Исследования 34 фармакокинетики эмтрицитабина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Эмтрицитабин не подвергается существенному метаболизму ферментами печени и имеет почечный путь выведения, поэтому, учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения эмтрицитабина, можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью не требуется коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с ранее диагностированным заболеванием печени, включая хронический активный гепатит, при комбинированной антиретровирусной терапии могут наблюдаться более частые нарушения функции печени. Эти пациенты должны находиться под тщательным наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При признаках усиления заболевания печени для таких пациентов следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или прекращения лечения. Нежелательные эффекты со стороны почек и костной ткани у взрослых Со стороны почек Эмтрицитабин и тенофовир выводятся главным образом почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. При использовании в клинической практике тенофовира дизопроксила сообщалось о почечной недостаточности, нарушении функции почек, повышении концентрации креатинина в плазме крови, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) (см. раздел «Побочное действие»). Контроль функции почек Рекомендуется оценивать КК у всех пациентов до начала лечения ВИЧ-1 инфекции и до начала ДКП комбинацией тенофовир + эмтрицитабин. У лиц без факторов риска развития нарушения функции почек рекомендуется оценивать функцию почек (КК и концентрацию фосфатов в плазме крови) после 2-4 недель лечения, через 3 месяца лечения и впоследствии каждые 3-6 месяцев. У пациентов с риском развития нарушения функции почек следует чаще контролировать функцию почек. См. также информацию в подразделе «Совместное назначение с другими лекарственными препаратами» ниже. Оценка функции почек у ВИЧ-1-инфицированных пациентов Если у какого-либо пациента, получающего комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л), или КК снижен до < 50 мл/мин, функция почек должна оцениваться повторно в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и содержание калия в плазме крови, 35 а также концентрацию глюкозы в моче (см. раздел «Побочное действие», проксимальная тубулопатия). Следует рассмотреть вопрос о необходимости прерывания лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с подтвержденным снижением КК < 50 мл/мин или снижением концентрации фосфатов в сыворотке крови < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Кроме того, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено. Безопасность комбинации тенофовир + эмтрицитабин в отношении функции почек исследована лишь в очень ограниченной степени у ВИЧ-1-инфицированных пациентов с нарушением функции почек (КК < 80 мл/мин). Для ВИЧ-1-инфицированных пациентов с КК 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ограниченные данные клинических исследований свидетельствуют о том, что большой интервал между дозами не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и вероятности неадекватного ответа. Более того, в небольшом клиническом исследовании у подгруппы пациентов с КК 50-60 мл/мин, получавших тенофовира дизопроксил в комбинации с эмтрицитабином каждые 24 часа, отмечалась в 2- 4 раза более высокая экспозиция тенофовира и ухудшение функции почек. Следовательно, при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин пациентами с КК < 60 мл/мин необходима тщательная оценка соотношения пользы и риска, а также тщательный контроль функции почек. Кроме того, у пациентов, принимающих комбинацию тенофовир + эмтрицитабин с продолжительным интервалом между дозами, следует постоянно контролировать клинический ответ на лечение. Применение комбинации тенофовир + эмтрицитабин противопоказано пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) и тем, кто нуждается в гемодиализе, поскольку соответствующее снижение дозы невозможно при приеме фиксированной лекарственной комбинации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Оценка функции почек при ДКП Исследования применения комбинации тенофовир + эмтрицитабин у ВИЧ- неинфицированных лиц с КК < 60 мл/мин не проводились, поэтому прием препарата в данной популяции не рекомендован. Если концентрация фосфата в плазме крови составляет < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК у любого пациента, принимающего комбинацию тенофовир + эмтрицитабин в качестве ДКП, снижен до < 60 мл/мин, следует в течение недели повторно оценить функцию почек, включая определение концентрации глюкозы и содержания калия в плазме крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочное действие», проксимальная тубулопатия). Следует обсудить вопрос о прерывании приема 36 комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов с КК, сниженным до < 60 мл/мин, или снижением концентрации фосфатов в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Кроме того, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин в случае прогрессирующего ухудшения функции почек, если никаких других причин не обнаружено. Воздействие на костную ткань Различного рода патологические изменения со стороны костной ткани, такие как остеомаляция, которая может проявляться в виде стойкой или усиливающейся боли в костях и которая в редких случаях может способствовать переломам, могут быть связаны с проксимальной тубулопатией, вызванной применением тенофовира дизопроксила (см. раздел «Побочное действие»). Тенофовира дизопроксил также может вызывать снижение МПК. При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту. Лечение ВИЧ-1 инфекции В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира дизопроксила со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ- инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144 неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако в течение 144 недель не наблюдалось повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани. В других исследованиях (проспективных и межгрупповых) наиболее выраженные снижения МПК наблюдали у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил в составе схемы, содержащей усиленный ингибитор протеаз. В целом ввиду различного рода патологических нарушений, наблюдающихся со стороны костной ткани и связанных с применением тенофовира дизопроксила, а также в связи с ограниченным количеством долгосрочных данных о влиянии тенофовира дизопроксила на здоровье костей и риск развития переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения пациентов с остеопорозом, у которых имеется высокий риск развития переломов. Доконтактная профилактика 37 В клинических исследованиях ВИЧ-неинфицированных лиц наблюдали незначительные снижения МПК. В исследовании с участием 498 мужчин средние изменения МПК по сравнению с исходным уровнем через 24 недели колебались от −0,4 % до −1,0 % для бедренной кости, позвоночника, шейки бедра и вертела у мужчин, ежедневно получавших комбинацию тенофовир + эмтрицитабин в качестве профилактики (n = 247) или плацебо (n = 251). Реакции со стороны почек и костей у детей и подростков Достоверные сведения, связанные с долгосрочным воздействием тенофовира дизопроксила на почки и костную систему во время лечения инфекции ВИЧ-1 в педиатрической популяции, отсутствуют. Кроме того, обратимость нефротоксичности после прекращения приема тенофовира дизопроксила для лечения ВИЧ-1 не может быть полностью установлена. Рекомендуется использовать междисциплинарный подход для определения соотношения польза/риск при применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин для лечения ВИЧ-1 инфекции, необходим соответствующий мониторинг во время лечения (включая решение о прекращении лечения), также следует рассмотреть необходимость дополнительного лечения на индивидуальной основе. Реакции со стороны почек Нежелательные реакции со стороны почек, соответствующие проксимальной почечной тубулопатии, отмечались у ВИЧ-1-инфицированных пациентов детского возраста от 2 до 12 лет (см. раздел «Побочное действие»). Контроль функции почек Перед началом приема комбинации тенофовир + эмтрицитабин для лечения ВИЧ-1 необходимо провести оценку функции почек (КК и концентрация фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять контроль во время применения, как и для взрослых (см. выше). Ведение пациентов с нарушением функции почек Если у любого пациента детского возраста, получающего комбинацию тенофовир + эмтрицитабин, концентрация фосфатов в сыворотке крови < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение одной недели, включая определение концентрации глюкозы и содержания калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочное действие», проксимальная тубулопатия). При подозрении или обнаружении аномалии почек необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения комбинацией тенофовир + эмтрицитабин. Отмена лечения комбинацией 38 тенофовир + эмтрицитабин также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда никакая другая причина не была определена. Совместное применение и риск нефротоксичности Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. подраздел «Совместное назначение с другими лекарственными препаратами» ниже). Нарушение функции почек Не рекомендуется применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин у лиц в возрасте до 18 лет с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию комбинацией тенофовир + эмтрицитабин у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии комбинацией тенофовир + эмтрицитабин. Воздействие на костную ткань Применение тенофовира дизопроксила может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связанного с тенофовира дизопроксилом на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакодинамика»). При обнаружении или подозрении на костную патологию при применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин у пациентов детского возраста необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом. Масса тела и метаболические параметры В ходе антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, концентрации липидов в плазме крови и глюкозы в крови. Эти изменения частично могут быть обусловлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их концентрации свидетельствует об эффективности лечения; в то время как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкретной схемой лечения, нет. Контроль концентрации липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с общепринятыми протоколами лечения ВИЧ-инфекции. Расстройства липидного обмена следует контролировать принятыми в клинической практике методами. Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия препарата Аналоги нуклеозидов и аналоги нуклеотидов могут влиять на митохондриальную функцию в различной степени, и наиболее выражено это влияние при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или 39 постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов, - в основном это касается схем лечения с зидовудином. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Изредка поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертонус, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Полученные данные необходимо учитывать для каждого ребенка, перенесшего внутриутробное воздействие нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, у которого есть серьезные клинические проявления неизвестной этиологии, особенно неврологического характера. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром восстановления иммунитета В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), сопровождавших реактивацию иммунитета, однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Оппортунистические инфекции ВИЧ-1-инфицированные пациенты, получающие комбинацию тенофовир + эмтрицитабин или любой другой антиретровирусный препарат, могут иметь клинические проявления оппортунистических инфекций или осложнения ВИЧ-инфекции, в связи с этим должны регулярно наблюдаться у врача, имеющего опыт в лечении ВИЧ-ассоциированных заболеваний. Остеонекроз 40 Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении. Совместное назначение с другими лекарственными препаратами Не следует применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин при одновременном или недавнем назначении нефротоксичного лекарственного препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно контролировать почечную функцию. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими НПВП у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксил и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении комбинации тенофовир + эмтрицитабин и НПВП. Высокий риск нарушений функции почек был зарегистрирован у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получавших тенофовира дизопроксил в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Таким пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У ВИЧ-1-инфицированных пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира дизопроксила с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Не следует применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовира дизопроксил, тенофовира алафенамид или другие аналоги цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Не следует применять комбинацию тенофовир + эмтрицитабин одновременно с адефовира дипивоксилом. Совместное применение с ледипасвиром и софосбувиром, софосбувиром и велпатасвиром или софосбувиром, велпатасвиром и воксилапревиром Показано, что совместное применение тенофовира дизопроксила и ледипасвира/софосбувира, софосбувира/велпатасвира или софосбувира/велпатасвира/воксилапревира повышает концентрацию тенофовира в плазме 41 крови, особенно при их применении со схемами лечения ВИЧ-инфекции, включающими тенофовира дизопроксил и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила при его совместном приеме с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем не установлена. Необходимо анализировать потенциальный риск и преимущества, связанные с совместным назначением, особенно для пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Необходимо контролировать пациентов, принимающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовира дизопроксилом и усиленным ингибитором ВИЧ-протеазы, на предмет нежелательных реакций, обусловленных действием тенофовира дизопроксила. Совместный прием тенофовира дизопроксила и диданозина Совместный прием тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендован (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Тройная нуклеозидная терапия Есть сообщения о высокой частоте отсутствия вирусологического ответа и появлении резистентности у пациентов с начальной стадией ВИЧ-инфекции при комбинированном приеме тенофовира дизопроксила, ламивудина и абакавира, а также ламивудина с диданозином при схеме приема один раз в сутки. Ламивудин и эмтрицитабин имеют близкое структурное сходство, а также сходную фармакокинетику и фармакодинамику. Поэтому могут наблюдаться сходные проблемы при приеме комбинации тенофовир + эмтрицитабин с третьим нуклеозидным аналогом. Пациенты пожилого возраста Комбинация тенофовир + эмтрицитабин не изучалась у лиц старше 65 лет. У лиц старше 65 лет отмечается большая вероятность наличия сниженной функции почек, поэтому препарат должен назначаться с осторожностью людям старшего возраста. Специальная информация о вспомогательных веществах Препарат Тенофовир + Эмтрицитабин - КРКА содержит лактозу, поэтому противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы, синдромом глюкозо- галактозной мальабсорбции.

на 1 таблетку: Действующие вещества: Тенофовира дизопроксила сукцинат 300,70 мг (эквивалентно тенофовиру дизопроксилу фумарату 300 мг, эквивалентно тенофовиру дизопроксилу 245 мг) Эмтрицитабин 200,00 мг Вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, кроскармеллоза натрия, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, стеариновая кислота Оболочка пленочная: Пленкообразующая смесь: гипромеллоза 5 сП, титана диоксид (Е171), макрогол 8000, алюминиевый лак индигокармина (Е132). Описание Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета. На изломе шероховатая масса белого или почти белого цвета с пленочной оболочкой синего цвета.