Тенофовир Канон

Инфекция ВИЧ-1 Лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препа- ратами. Лечение ВИЧ-1 инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, или токсичности, исключающей воз- можность использования антиретровирусных препаратов первой линии. Гепатит В Лечение хронического гепатита В у взрослых с: • компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, по- стоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фибро- зом; • доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину (см. раздел «Побочное дей- ствие»); • декомпенсированным заболеванием печени (см. разделы «Побочное действие» и «Осо- бые указания»). Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с: • компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного про- цесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной ак- тивностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспа- лительным процессом и/или фиброзом (см. разделы «Побочное действие» и «Особые ука- зания»). 7

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компо- ненту препарата. • Детский возраст до 12 лет и масса тела < 35 кг (эффективность и безопасность не уста- новлены). • Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования). • Пациенты, которые не находятся на гемодиализе и имеют клиренс креатинина < 10 мл/мин. • Период грудного вскармливания. • Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафенамид (см. разделы «Взаимодействие с другими лекар- ственными средствами» и «Особые указания»). • Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекар- ственными средствами» и «Особые указания»). • Пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией (т.к. препарат содержит лактозы моногидрат).

Внутрь с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ-ин- фекции и/или хронического гепатита В. 9 Выбор препарата Тенофовир Канон для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, кото- рые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной ви- русной резистентности и/или истории лечения пациента. Взрослые Рекомендованная доза препарата Тенофовир Канон для лечения ВИЧ и хронического гепа- тита В – 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой. Хронический гепатит В Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом: • Лечение НBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6-12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs, либо до потери эффективно- сти. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять активность АЛТ и уровень ДНК вируса гепатита В в сыворотке крови с целью выявления возможных позд- них рецидивов виремии. • Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продол- жаться, как минимум, до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективно- сти лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, ре- комендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии. Дети от 12 до 18 лет ВИЧ-1: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир Канон составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой (см. раздел «Побочное действие»). Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таб- летки нельзя разжевывать или разламывать. В исключительных случаях таблетку препарата Тенофовир Канон можно принять сразу по- сле ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока. Хронический гепатит В: в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥ 35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир Канон составляет 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой (см. раздел «Побочное действие»). Оптимальная продолжительность лечения пока не уста- новлена. Безопасность и эффективность тенофовира дизопроксила фумарата у детей с хроническим 10 гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела <35 кг не установлены. Пропущенная доза Если прием дозы был пропущен, и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять Тенофовир Канон вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата. Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир Канон у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенофовир Канон, то еще 1 таблетку принимать не следует. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относи- тельно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет (см. раздел «Особые указания»). Нарушения функции почек Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма. Взрослые Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК <50 мл/мин) ограничены. Оценка показателей безопасности у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 5080 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой при- чине пациентам с нарушениями функции почек тенофовира дизопроксила фумарат необхо- димо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения превышает потенци- альный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациен- тов с КК <50 мл/мин, в том числе у пациентов на гемодиализе. Нарушение функции почек легкой степени (КК 5080 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетель- ствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек режима дозирования тенофовира дизопроксила фумарата 300 мг один раз в сутки. Нарушение функции почек средней степени (КК 3049 мл/мин). 11 Рекомендуется прием 1 таблетки препарата Тенофовир Канон каждые 48 часов на основании результатов моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому у таких пациентов необходимо внимательно контролировать клинический ответ на лечение и функ- цию почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). Нарушение функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. При отсутствии альтернативного лечения можно удлинять интервалы между приемами пре- парата Тенофовир Канон, как указано ниже. Тяжелые нарушения функции почек: по 1 таблетке каждые 7296 часов (дважды в неделю). Пациенты на гемодиализе: по 1 таблетке каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиа- лиза*. Указанные варианты коррекции интервалов приема препарата не были подтверждены в кли- нических исследованиях. Моделирование дает основание предположить, что длительный ин- тервал между приемами препарата Тенофовир Канон не является оптимальным и может при- вести к повышению токсичности и, возможно, к неадекватному ответу. По этой причине не- обходим тщательный мониторинг эффективности терапии и функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). • Как правило, 1 раз в неделю, исходя из предположения о проведении 3 сеансов гемодиализа в неделю продолжительностью приблизительно 4 часа каждый, или после 12 часов суммар- ного периода гемодиализа. Рекомендации относительно дозирования для пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин без гемодиализа отсутствуют. Дети Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»). Нарушение функции печени Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы (см. раз- делы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). 12 Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопут- ствующей инфекцией ВИЧ или без) если они прекратили прием препарата Тенофовир Канон, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита (см. раздел «Особые указа- ния»).

Краткие данные о профиле безопасности ВИЧ-1 и гепатит В Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и неча- сто - о случаях проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые ино- гда приводили к патологии костной ткани (редко - к переломам), у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат. Для пациентов, принимающих Тенофовир Канон, реко- мендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особые указания»). ВИЧ-1 Побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны с тракта от легкой до сред- ней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов, получавших лечение тенофовира ди- зопроксила фумаратом, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Не рекомендуется одновременное применение препарата Тенофовир Канон и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимо- действие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»). Гепатит В Побочные реакции при приеме тенофовира дизопроксила фумарата могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофо- вира дизопроксила фумарат была тошнота (5,4%). Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, так же как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»). Краткие сведения о побочных реакциях, связанных с приемом препарата, на основании кли- нического исследования и пострегистрационного анализа 13 Оценка побочных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного ана- лиза. Все побочные реакции указаны в таблице 1. Клинические исследования ВИЧ-1 Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовира дизопроксила фумарат (n=443) или плацебо (n=210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавшие лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n=299) или ставудин (n=301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель. Клинические исследования гепатита В Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В, главным обра- зом, основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых ис- следований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и с компенсирован- ной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n=426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n=215) в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального сниже- ния примерно на 4,9 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м2 (по формуле модификации диеты при почечных заболеваниях [MDRD]) по истечении первых 4 недель лечения скорость ежегодного снижения почечной функции по сравнению с исходной, отмеченная у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фу- марат, составила 1,41 мл/мин в год (по формуле Кокрофта-Голта) или 0,74 мл/мин/1,73 м2 (по формуле MDRD). Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени Профиль безопасности тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с декомпенсирован- ным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом иссле- довании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовира дизопрок- сила фумарат (n=45) или эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат (n=45), или эн- текавир (n=22). В группе тенофовира дизопроксила фумарата 7% пациентов прекратили лечение в связи с 14 побочными реакциями; 9% пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный по- вышенный сывороточный креатинин ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сыво- роточного фосфата < 2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбиниро- ванного лечения на основе тенофовира дизопроксила фумарата и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16% (7/45) пациентов из группы тенофовира дизопроксила фума- рата, 4% (2/45) из группы эмтрицитабин+ тенофовира дизопроксила фумарат и 14% (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13% (6/45) пациентов из группы тенофовира дизопроксила фумарата, 13% (6/45) из группы эмтрицитабин+ тенофо- вира дизопроксила фумарат и 9% (2/22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥ 0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сыво- роточного фосфата < 2 мг/дл. На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недоста- точностью уровень смертности составил 13% (6/45) в группе тенофовира дизопроксила фу- марата, 11% (5/45) в группе эмтрицитабин + тенофовира дизопроксила фумарат и 14% (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18% (8/45) в группе тено- фовира дизопроксила фумарата, 7% (3/45) в группе эмтрицитабин + тенофовира дизопрок- сила фумарат и 9% (9/22) в группе энтекавира. Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд-Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 пациентов с рези- стентностью к ламивудину в течение 240 недель получали тенофовира дизопроксила фума- рат (n = 141) или эмтрицитабин/тенофовира дизопроксила фумарат (n = 139), новых побоч- ных реакций на тенофовира дизопроксила фумарат выявлено не было. Побочные реакции с потенциальной (или, как минимум, возможной) связью с лечением при- водятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте по- бочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), и редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1000). 15 Таблица 1. Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира дизопроксила фумарата, на основании клинического исследования и пострегистраци- онного анализа. Классы систем органов и частота Побочные реакции Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гипофосфатемия1 Нечасто Гипокалиемия1 Редко Лактоацидоз Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головокружение Часто Головная боль Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, рвота, тошнота Часто Боль в животе, вздутие, метеоризм Нечасто Панкреатит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Повышение активности «печеночных» трансаминаз Редко Жировая дистрофия печени, гепатит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Кожная сыпь Редко Ангионевротический отек Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 Редко Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1,2, миопатия1 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей 16 Нечасто Повышение креатинина, проксимальная почечная тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) Редко Острая почечная недостаточность, почечная недо- статочность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто Астения Часто Усталость 1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она при- чинно связана с тенофовира дизопроксила фумаратом при отсутствии этого заболевания. 2 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовира дизопроксила фумарату. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовира дизопроксила фумарат в рамках рандомизи- рованных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 7319). Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В Нарушение функции почек Поскольку Тенофовир Канон может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). После отмены тенофовира ди- зопроксила фумарата проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение. Тем не менее, у некоторых пациентов, отмена тенофовира дизопроксила фума- рата не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной не- достаточности, сопутствующая ВИЧ инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира дизопроксила фумарата (см. раздел «Особые указа- ния»). ВИЧ-1 17

Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомен- дуется, так как это приводит к повышению системной экспозиции диданозина на 4060 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с дидано- зином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообща- лось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. Параметры метаболизма При антиретровирусной терапии может увеличиться масса тела, и могут повыситься уровни липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особые указания»). Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит); однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной анти- ретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»). Гепатит В Обострение гепатита во время лечения В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные ана- логи, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы бо- лее чем в 10 раз, и превышением начального уровня более чем в 2 раза, наблюдалось у 2,6% пациентов, получавших лечение тенофовира дизопроксила фумаратом. Подъем активности АЛТ, медиана времени до появления которого составляла 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такое повышение активности АЛТ было связано с уменьшением вирусной нагрузки на ≥ 2 log10 копий/мл, которое предшество- вало или совпадало с повышением активности АЛТ. Во время лечения рекомендуется пери- одически контролировать функцию печени (см. раздел «Особые указания»). 18 Обострение гепатита после отмены лечения У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема препаратов, активных в от- ношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особые указания»). Дети ВИЧ-1 Оценка побочных реакций основана на двух рандомизированных исследованиях, в которые было включено 184 ребенка, инфицированных ВИЧ-1 (возраст от 2 до <18 лет) и получавших тенофовира дизопроксила фумарат (n = 93) или плацебо/активный препарат сравнения (n = 91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших терапию тенофовира дизопроксила фу- маратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочное дей- ствие»). У детей наблюдались случаи снижения минеральной плотности костей (МПК). У ВИЧ-1- ин- фицированных подростков значения Z-критерия МПК были ниже на фоне лечения тенофо- вира дизопроксила фумаратом по сравнению с группой, получавшей плацебо. У ВИЧ-1-ин- фицированных детей значения Z-критерия МПК были ниже в группе, переведенной на прием тенофовира дизопроксила фумарата, по сравнению с группой, продолжавшей лечение по схеме со ставудином или зидовудином (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указа- ния»). В одном исследовании 8 из 89 детей (9,0%), получавших тенофовира дизопроксила фумарат (медиана воздействия тенофовира дизопроксила фумарата - 331 неделя), прекратили прием препарата из-за нежелательных реакций со стороны почек. У пяти пациентов (5,6%) резуль- таты лабораторных исследований клинически соответствовали проксимальной тубулопатии, 4 из них прекратили прием тенофовира дизопроксила фумарат. У семи пациентов расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла от 70 до 90 мл/мин на 1,73 м2. У 3 из них произошло клинически значимое снижение расчетной СКФ, которая вновь повысилась после отмены тенофовира дизопроксила фумарата. Хронический гепатит В 19 Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом иссле- довании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом (n = 52) или плацебо (n = 54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших те- нофовира дизопроксила фумарат, соответствовали тем, что наблюдались в клинических ис- следованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Побочное дей- ствие». Уменьшение МПК наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПК, наблюдаемый у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо (см. раздел «Особые указания»). Другие особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Исследование применения тенофовира дизопроксила фумарата среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовира дизопрок- сила фумаратом этой популяции необходимо соблюдать осторожность (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с нарушением функции почек Поскольку прием тенофовира дизопроксила фумарата может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нару- шением функции почек, принимающих Тенофовир Канон (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Противопоказано применять тенофовира дизопроксила фу- марат у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

• у пациентов с сахарным диабетом; • у пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет); • у пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»). • совместный прием с другими лекарственными препаратами, обладающими нефротокси- ческим действием, например, аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир, такролимус, нестероидные проти- вовоспалительные препараты, ингибиторы протеазы ВИЧ, бустированные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными сред- ствами» и «Особые указания»); • совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром осо- бенно, при применении одновременно со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей 8 тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (бустер, напри- мер, ритонавир или кобицистат) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарствен- ными средствами» и «Особые указания»); • у пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»); • совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указа- ния»). Беременность Обширные данные, полученные у беременных (более 1000 исходов беременности), указы- вают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожден- ного, которые были бы связаны с приемом тенофовира дизопроксила фумарата. Исследова- ния на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости, может быть рассмотрена возможность применения те- нофовира дизопроксила фумарата во время беременности. Период грудного вскармливания Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии те- нофовира на новорожденных/детей младшего возраста недостаточны. Поэтому тенофовир не следует применять в период кормления грудью. В целом, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку. Фертильность Не имеется клинических данных о влиянии тенофовира дизопроксила фумарата на фертиль- ность. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира дизо- проксила фумарата на фертильность. Общие 30 Перед тем, как начать терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным вирусом гепатита В. ВИЧ-1 Несмотря на то, что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой су- прессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых контак- тах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами. Хронический гепатит В Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира дизопроксила фумарата предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности. Одновременное применение с другими лекарственными средствами  Препарат Тенофовир Канон не следует применять с другими лекарственными сред- ствами, содержащими тенофовира дизопроксила фумарат или тенофовира алафена- мид.  Препарат Тенофовир Канон противопоказано применять одновременно с адефовиром.  Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск свя- занных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими ле- карственными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с ле- тальным исходом. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и дида- нозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (то есть активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг совместно с тенофовира дизопроксила фумаратом было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1 инфекции. Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении рези- стентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, если тенофовира дизопроксила 31 фумарат сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме лечения 1 раз в сутки. Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых Влияние на функцию почек Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недо- статочности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира ди- зопроксила фумарата в клинической практике (см. раздел «Побочное действие»). Контроль функции почек Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовира дизопрок- сила фумаратом и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2–4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3–6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек. Ведение пациентов с нарушением функции почек Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК снижен до < 50 мл/мин у пациента, получающего тенофовира дизопроксила фумарат, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочное действие»). Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовира дизопроксила фума- ратом у пациентов со снижением КК до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыво- ротке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовира дизопроксила фума- ратом также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции по- чек, если ни одна другая причина не была определена. Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности Необходимо избегать применения тенофовира дизопроксила фумарата с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминоглико- зидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек. 32 Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии вы- сокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим об- разом при совместном применении тенофовира дизопроксила фумарата и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовира дизопроксила фумарат в сочетании с ингибитором протеазы бустированным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек, совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата с бустированным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Клиниче- ская оценка применения тенофовира дизопроксила фумарата не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками, через транс- портные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почеч- ные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препара- тов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необхо- димости, одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невоз- можно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Нарушение функции почек Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК < 80 мл/мин). Взрослые пациенты с КК < 50 мл/мин, в том числе пациенты, которым необходим гемоди- ализ Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира дизопроксила фумарата для пациентов с нарушенной функцией почек ограничены. По этой причине тенофовира дизо- проксила фумарат необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения пре- 33 вышает потенциальные риски. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомен- дуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК < 30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ. Если недоступно другое лечение, можно изменить интервал между дозами и тщательно следить за функцией почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Воздействие на костную ткань В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира ди- зопроксила фумарата со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лече- ния, в обеих группах наблюдались небольшие снижения минеральной плотности костей (МПК) бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от ис- ходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выра- женными в группе тенофовира дизопроксила фумарата на 144 неделе. Снижение МПК бед- ренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель. Однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось. В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженные изменения МПК были обнаружены у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в со- ставе схемы, содержавшей бустированный ингибитор протеазы. Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов, следует подбирать другие методы лечения. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловли- ваться поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обра- титься за консультацией к соответствующему специалисту. Влияние на функцию почек и костную ткань у детей с 12 до 18 лет Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость ток- сического воздействия на почки. Поэтому рекомендуется использовать многосторонний под- ход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск ле- чения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов. 34 Контроль функции почек Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфа- тов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше). Ведение пациентов с нарушением функции почек Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовира дизопроксила фума- рат, уровень фосфатов в сыворотке крови < 3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовира дизопроксила фумаратом. Отмена лечения тенофовира дизопроксила фумаратом также должна быть рассмотрена в случае про- грессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена. Совместное применение и риск нефротоксичности Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше). Нарушение функции почек Противопоказано применять тенофовира дизопроксила фумарат у детей с нарушением функ- ции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию тенофо- вира дизопроксила фумаратом у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии тенофовиром. Воздействие на костную ткань Тенофовир Канон может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связан- ного с тенофовира дизопроксила фумаратом на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно. При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсуль- тироваться с эндокринологом и/или нефрологом. Заболевания печени Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны. 35 Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира дизопроксила фу- марата для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и степенью > 9 по классификации Чайлд-Пью ограничены. Такие пациенты могут иметь бо- лее высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной си- стемы и почек у данной категории пациентов. Обострение гепатита Обострение во время лечения Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и харак- теризуются временным повышением активности АЛТ в сыворотке крови. После начала ан- тивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться активность АЛТ в сыво- ротке крови (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с компенсированным заболева- нием печени повышение активности АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается по- вышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции пе- чени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения. Обострение после прекращения лечения Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК ви- руса гепатита В, и большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Од- нако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функцио- нальное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необхо- димости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомен- дуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпен- сации функции печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно се- рьезно, иногда с летальным исходом. Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D 36 Данные относительно эффективности тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с со- путствующей инфекцией вирусом гепатита С или D отсутствуют. Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и вирусом гепатита В В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовира дизопроксила фумарат необходимо применять только как часть соот- ветствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретрови- русной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение активности АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, см. выше «Обострение гепатита». Применение с некоторыми препаратами, действующими на вирус гепатита С Показано, что совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата с препаратами ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/ софосбу- вир повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при сочетании со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и бустер (ритона- вир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с препа- ратами ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапре- вир/софосбувир и бустером (ритонавир или кобицистат) не установлена. Необходимо анали- зировать потенциальный риск и преимущества, связанные с совместным назначением препа- ратов ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/со- фосбувир и тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с бустированным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно для пациентов с повы- шенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие препараты леди- пасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир одновременно с тенофовира дизопроксила фумаратом и бустированным ингибитором проте- азы ВИЧ, должны находиться под наблюдением для выявления нежелательных реакций, свя- занных с тенофовира дизопроксила фумаратом. Масса тела и параметры метаболизма 37 Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уров- ней липидов и глюкозы в плазме крови. Эти изменения частично могут быть обусловлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повы- шение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, в то время как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкретной схемой лече- ния, нет. Контроль уровня липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с общепри- нятыми протоколами лечения ВИЧ-инфекции. Расстройства липидного обмена следует кон- тролировать принятыми в клинической практике методами. Митохондриальные нарушения после внутриутробного воздействия Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут в различной степени влиять на функцию ми- тохондрий. Особенно выраженные эффекты вызывают ставудин, диданозин и зидовудин. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных детей первого года жизни, подвергшихся внутриутробному и (или) постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов, в основном при схемах лечения с применением зидовудина. Среди основных зарегистрированных нежелательных реакций отмечаются гематологические нарушения (ане- мия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти из- менения часто имели преходящий характер. В редких случаях были зарегистрированы позд- ние неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). В настоящее время неизвестно, являются ли неврологические нарушения преходящими или по- стоянными. Возможность таких нарушений невыясненной этиологии, особенно неврологи- ческих нарушений, следует учитывать при наблюдении за детьми, подвергшимися внутри- утробному воздействию нуклеотидных или нуклеозидных аналогов. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью про- филактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром восстановления иммунитета В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым имму- нодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым клиническим состоя- ниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в тече- ние первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная 38 (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и в случае необходимости своевременно назначить лечение. Также сообщалось об аутоиммун- ных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), сопровождавших реактивацию иммунитета; однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокор- тикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной анти- ретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях в движении. Пациенты пожилого возраста Тенофовира дизопроксила фумарат не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необ- ходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовира дизопроксила фумаратом пациен- тов пожилого возраста.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: действующее вещество: тенофовира дизопроксила фумарат 300,00 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный 35,00 мг, крем- ния диоксид коллоидный 7,00 мг, кроскармеллоза натрия 31,00 мг, лактозы моногидрат 168,00 мг, магния стеарат 7,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая 132,00 мг; состав пленочной оболочки: Опадрай II синий 20,00 мг, в том числе: гипромеллоза (гидрок- сипропилметилцеллюлоза) 5,200 мг, лактозы моногидрат 5,600 мг, макрогол (полиэти- ленгликоль) 2,000 мг, тальк 2,000 мг, титана диоксид 4,860 мг, краситель бриллиантовый го- лубой 0,314 мг, краситель железа оксид черный 0,026 мг. Описание Таблетки овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета. На по- перечном разрезе - ядро почти белого цвета.