Тенофовир-ТЛ

Инфекция ВИЧ-1 • Лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. • Лечение ВИЧ-1-инфекции у детей в возрасте от 12 до 18 лет с наличием резистентности к нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы или токсичности, исключающей возможность использования антиретровирусных препаратов первой линии. Гепатит В • Лечение хронического гепатита В у взрослых с: ‒ компенсированным заболеванием печени, признаками активной репликации вируса, постоянной повышенной активностью в сыворотке крови аланинаминотрансферазы (АЛТ) и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом; ‒ доказанным наличием резистентности ВГВ к ламивудину; ‒ декомпенсированным заболеванием печени. • Лечение хронического гепатита В у детей в возрасте от 12 до 18 лет с компенсированным заболеванием печени с признаками активного воспалительного процесса и активной репликации вируса, что подтверждается постоянной повышенной активностью АЛТ в сыворотке крови и гистологически подтвержденным активным воспалительным процессом и/или фиброзом.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата. • Детский возраст до 12 лет и масса тела <35 кг (эффективность и безопасность не установлены). • Дети в возрасте от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (отсутствуют рекомендации по режиму дозирования). • Пациенты, которые не находятся на гемодиализе и имеют КК <10 мл/мин. • Период лактации. • Одновременный прием с другими препаратами, содержащими тенофовир (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). 7 • Одновременный прием с адефовиром (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). • У пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. Лечение должно начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ- инфекции и/или хронического гепатита В. Выбор препарата Тенофовир-ТЛ для лечения ВИЧ-1-инфицированных пациентов, которые ранее получали лечение, должен основываться на проверке наличия индивидуальной вирусной резистентности и/или истории лечения пациента. Взрослые Рекомендованная доза препарата Тенофовир-ТЛ для лечения ВИЧ и хронического гепатита В – 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой. Хронический гепатит В. Оптимальная продолжительность лечения неизвестна. Вопрос о прекращении лечения может рассматриваться следующим образом: • Лечение HBeAg-положительных пациентов без цирроза должно продолжаться не менее 6–12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с появлением анти-НВе) или до сероконверсии HBs либо до потери эффективности. После прекращения лечения необходимо регулярно проверять уровни АЛТ и ДНК ВГВ в сыворотке крови с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии. • Лечение пациентов с HBeAg-негативным гепатитом В без цирроза должно продолжаться как минимум до сероконверсии HBs или появления признаков неэффективности лечения. В случае пролонгированного лечения, продолжающегося более 2 лет, рекомендуется регулярно проводить повторный пересмотр лечения, чтобы подтвердить приемлемость для пациента продолжения выбранной терапии. Дети от 12 до 18 лет ВИЧ-1. В возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥35 кг рекомендованная доза препарата 9 Тенофовир-ТЛ – 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой. Таблетку необходимо проглатывать целиком, запивая водой. Таблетки нельзя разжевывать или разламывать. В исключительных случаях таблетку препарата Тенофовир-ТЛ можно принять сразу после ее растворения в приблизительно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока. Хронический гепатит В. В возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела ≥35 кг рекомендованная доза препарата Тенофовир-ТЛ – 1 таблетка (300 мг) 1 раз в сутки внутрь, с едой. Оптимальная продолжительность лечения пока не установлена. Безопасность и эффективность тенофовира у детей с хроническим гепатитом В в возрасте от 2 до 12 лет и с массой тела <35 кг не установлены. Пропущенная доза Если прием дозы был пропущен и прошло менее 12 часов от обычного времени приема дозы, то пациенту следует как можно скорее принять препарат Тенофовир-ТЛ вместе с едой и вернуться к обычному режиму приема препарата. Если в случае пропущенного приема дозы прошло более 12 часов и приближается время приема следующей дозы препарата, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, необходимо принять очередную дозу в соответствии с обычным режимом приема препарата. Если в течение 1 часа после приема препарата Тенофовир-ТЛ у пациента возникла рвота, следует принять еще 1 таблетку. Если рвота у пациента возникла более чем через 1 час после приема препарата Тенофовир-ТЛ, то еще 1 таблетку принимать не следует. Особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста На сегодняшний день нет данных, на основании которых можно дать рекомендации относительно дозирования для пациентов в возрасте старше 65 лет. Нарушения функции почек Тенофовир выводится из организма с мочой, поэтому у пациентов с нарушением функции почек отмечается более длительный период выведения тенофовира из организма. Взрослые Данные о безопасности и эффективности применения тенофовира у взрослых пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени (КК <50 мл/мин) ограниченны. Оценка показателей безопасности у пациентов с легким нарушением функции почек (КК 50–80 мл/мин) в долгосрочной перспективе не проводилась. По этой причине пациентам с нарушениями функции почек тенофовир необходимо применять в тех случаях, когда потенциальная польза от лечения превышает потенциальный риск нанесения вреда. Коррекция интервала дозирования рекомендуется для пациентов с КК <50 мл/мин, в том числе у пациентов на гемодиализе. 10 Нарушение функции почек легкой степени (КК 50–80 мл/мин). Ограниченные данные, полученные в результате клинических исследований, свидетельствуют в пользу сохранения для пациентов с незначительным нарушением функции почек режима дозирования тенофовира один раз в сутки. Нарушение функции почек средней степени (КК 30–49 мл/мин). Прием 1 таблетки препарата Тенофовир-ТЛ каждые 48 часов рекомендуется по результатам моделирования фармакокинетических данных разовой дозы у добровольцев, не имеющих инфекции ВИЧ и ВГВ, с разной степенью нарушения функции почек, в том числе с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемодиализа. Однако такое дозирование не было подтверждено в рамках клинических исследований. Поэтому клинический ответ на лечение и функцию почек у таких пациентов необходимо внимательно контролировать. Нарушение функции почек тяжелой степени (КК <30 мл/мин) и пациенты, находящиеся на гемодиализе. При отсутствии альтернативного лечения можно удлинять интервалы между приемами препарата Тенофовир-ТЛ, как указано ниже. Тяжелые нарушения функции почек: по 1 таблетке каждые 72–96 часов (дважды в неделю). Пациенты на гемодиализе: по 1 таблетке каждые 7 суток после завершения сеанса гемодиализа*. Указанные варианты коррекции интервалов приема препарата не были подтверждены в клинических исследованиях. Моделирование дает основание предположить, что длительный интервал между приемами препарата Тенофовир-ТЛ не является оптимальным и может привести к повышению токсичности и, возможно, к неадекватному ответу. По этой причине необходим тщательный мониторинг эффективности терапии и функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особые указания»). • Как правило, один раз в неделю, исходя из предположения о проведении трех сеансов гемодиализа в неделю продолжительностью приблизительно 4 часа каждый или после 12 часов суммарного периода гемодиализа. Рекомендации относительно дозирования для пациентов с КК <10 мл/мин без гемодиализа отсутствуют. Дети Не рекомендуется применять тенофовир у детей с нарушением функции почек. Нарушение функции печени Для пациентов с нарушением функции печени нет необходимости в коррекции дозы. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим гепатитом В (с сопутствующей ВИЧ-инфекцией или без), если они прекратили прием препарата Тенофовир-ТЛ, так как после отмены препарата есть риск обострения гепатита. 11

Краткие данные о профиле безопасности ВИЧ-1 и гепатит В Редко сообщалось о случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и нечасто о случаях проксимальной тубулопатии (в том числе синдрома Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (редко – к переломам), у пациентов, принимавших тенофовир. Для пациентов, принимающих препарат Тенофовир-ТЛ, рекомендуется наблюдение за функцией почек (см. раздел «Особые указания»). ВИЧ-1. Побочные реакции при лечении тенофовиром в сочетании с другими антиретровирусными препаратами могут ожидаться почти у одной трети пациентов. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1 % пациентов, получавших лечение тенофовиром, прекратили лечение из-за реакций со стороны желудочно- кишечного тракта. Не рекомендуется одновременное применение препарата Тенофовир-ТЛ и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска побочных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»). Гепатит В. Побочные реакции при приеме тенофовира могут ожидаться почти у одной четверти пациентов, в основном незначительные. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовир была тошнота (5,4 %). Сообщалось о случаях обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, так же как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В (см. раздел «Особые указания»). Краткие сведения о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа Оценка побочных реакций на тенофовир основывается на данных по безопасности, полученных в ходе клинических исследований и пострегистрационного анализа. Все побочные реакции указаны в таблице 1. Клинические исследования ВИЧ-1 Оценка побочных реакций по данным клинических исследований ВИЧ-1 основывается на результатах двух исследований, в рамках которых 653 пациента, ранее получавшие лечение, принимали тенофовир (n=443) или плацебо (n=210) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 24 недель, а также на данных двойного 12 слепого сравнительного контролируемого исследования, в рамках которого 600 пациентов, ранее не получавших лечение, принимали 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата (n=299) или ставудин (n=301) в сочетании с ламивудином и эфавирензом на протяжении 144 недель. Клинические исследования гепатита В Оценка побочных реакций по данным клинических исследований гепатита В главным образом основывается на результатах двух двойных слепых сравнительных контролируемых исследований, в рамках которых 641 пациент с хроническим гепатитом В и с компенсированной функцией печени получал 300 мг тенофовира дизопроксила фумарата ежедневно (n=426) или адефовира дипивоксил 10 мг ежедневно (n=215) в течение 48 недель. Нежелательные реакции, которые наблюдались в течение 384-недельного непрерывного лечения, соответствовали профилю безопасности тенофовира дизопроксила фумарата. После первоначального снижения примерно на 4,9 мл/мин (по формуле Кокрофта–Голта) или 3,9 мл/мин/1,73 м2 (по формуле модификации диеты при почечных заболеваниях [MDRD]) по истечении первых 4 недель лечения скорость ежегодного снижения почечной функции по сравнению с исходной, отмеченная у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, составила 1,41 мл/мин в год (по формуле Кокрофта–Голта) или 0,74 мл/мин/1,73 м2 (по формуле MDRD). Пациенты с декомпенсированным заболеванием печени Профиль безопасности тенофовира у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени оценивался в двойном слепом активном контролируемом исследовании, в котором взрослые пациенты в течение 48 недель получали тенофовир (n=45), или эмтрицитабин + тенофовир (n=45), или энтекавир (n=22). В группе тенофовира 7 % пациентов прекратили лечение в связи с побочными реакциями; 9 % пациентов на протяжении 48 недель имели подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥0,5 мг/дл или подтвержденную концентрацию сывороточного фосфата <2 мг/дл; статистически значимых отличий между группой комбинированного лечения на основе тенофовира и группой энтекавира не было. Через 168 недель у 16 % (7/45) пациентов из группы тенофовира, 4 % (2/45) из группы эмтрицитабина и тенофовира и 14 % (3/22) из группы энтекавира наблюдалось нарушение переносимости. У 13 % (6/45) пациентов из группы тенофовира, 13 % (6/45) из группы эмтрицитабина и тенофовира и 9 % (2/22) из группы энтекавира наблюдался подтвержденный повышенный сывороточный креатинин ≥0,5 мг/дл или подтвержденная концентрация сывороточного фосфата <2 мг/дл. На 168-й неделе в данной популяции пациентов с декомпенсированной печеночной недостаточностью уровень смертности составил 13 % (6/45) в группе тенофовира, 11 % 13 (5/45) в группе эмтрицитабина и тенофовира и 14 % (3/22) в группе энтекавира. Доля печеночно-клеточного рака составила 18 % (8/45) в группе тенофовира, 7 % (3/45) в группе эмтрицитабина и тенофовира и 9 % (9/22) в группе энтекавира. Пациенты с исходно большим количеством баллов по классификации Чайлд–Пью имели больший риск развития серьезных побочных реакций (см. раздел «Особые указания»). Пациенты с наличием резистентности ВГВ к ламивудину В рандомизированном двойном слепом исследовании, в ходе которого 280 ламивудин- резистентных пациентов в течение 240 недель получали тенофовир (n=141) или эмтрицитабин/тенофовир (n=139), новых побочных реакций выявлено не было. Побочные реакции с потенциальной (или как минимум возможной) связью с лечением приводятся ниже по классам систем органов и частоте. В рамках каждой группы по частоте побочные реакции приведены в порядке уменьшения серьезности. Побочные реакции по частоте определяются как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100) и редко (от ≥1/10 000 до <1/1000). Таблица 1. Краткие данные о побочных реакциях, связанных с приемом тенофовира, на основании клинического исследования и пострегистрационного анализа Классы систем органов и частота Побочные реакции Нарушения со стороны обмена веществ и питания Очень часто Гипофосфатемия1 Нечасто Гипокалиемия1 Редко Лактоацидоз Нарушения со стороны нервной системы Очень часто Головокружение Часто Головная боль Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Диарея, рвота, тошнота Часто Боль в животе, вздутие, метеоризм Нечасто Панкреатит Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто Повышение активности «печеночных» трансаминаз Редко Жировая дистрофия печени, гепатит Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто Кожная сыпь Редко Ангионевротический отек Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Нечасто Рабдомиолиз1, мышечная слабость1 Редко Остеомаляция (проявляющаяся болями в костях и переломами костей в отдельных случаях)1, 2, миопатия1 Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей 14 Классы систем органов и частота Побочные реакции Повышение креатинина, проксимальная почечная Нечасто тубулопатия (в том числе синдром Фанкони) Редко Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, острый тубулярный некроз, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)2, нефрогенный несахарный диабет Общие расстройства и нарушения в месте введения Очень часто Астения Часто Усталость 1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром при отсутствии этого заболевания. 2 Побочная реакция была установлена во время пострегистрационного исследования, но не наблюдалась во время рандомизированных контролируемых клинических исследований или программы расширенного доступа к тенофовиру. Категория частоты была установлена по статистическим расчетам на основе общего количества пациентов, принимавших тенофовир в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n=7319). Описание отдельных побочных реакций ВИЧ-1 и гепатит В Нарушение функции почек Поскольку тенофовир может привести к нарушению работы почек, рекомендуется контролировать их функцию (см. раздел «Особые указания»). Проксимальная тубулопатия, как правило, исчезала или отмечалось улучшение после отмены тенофовира. Тем не менее, у некоторых пациентов отмена тенофовира не полностью приводила к восстановлению сниженного уровня КК. Пациенты с риском развития почечной недостаточности (например, пациенты с исходным риском почечной недостаточности, сопутствующая ВИЧ- инфекция, сопутствующая терапия нефротоксичными препаратами) находятся в группе повышенного риска неполного восстановления функции почек, несмотря на отмену тенофовира (см. раздел «Особые указания»). ВИЧ-1

Одновременное применение тенофовира и диданозина не рекомендуется, так как это приводит к повышению системного воздействия диданозина на 40–60 %, что может увеличить риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда с летальным исходом. 15 Параметры метаболизма При антиретровирусной терапии может увеличиться масса тела и могут повыситься уровни липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особые указания»). Синдром восстановления иммунитета У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Остеонекроз Сообщалось о случаях остеонекроза, в частности у пациентов с общеизвестными факторами риска, поздней стадией ВИЧ-инфекции или длительным приемом комбинированной антиретровирусной терапии. Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особые указания»). Гепатит В Обострение гепатита во время лечения В рамках исследований среди пациентов, которые ранее не принимали нуклеозидные аналоги, повышение уровня АЛТ во время лечения с превышением верхнего предела нормы более чем в 10 раз и превышением начального уровня более чем в 2 раза наблюдалось у 2,6 % пациентов, получавших лечение тенофовиром. Подъем АЛТ, медианное время до появления которого составляло 8 недель, в дальнейшем исчезал на фоне продолжающегося лечения. В большинстве случаев такие повышения АЛТ были связаны с уменьшением вирусной нагрузки ≥2 log10 копий/мл, которое предшествовало или совпадало с повышением АЛТ. Во время лечения рекомендуется периодически контролировать функцию печени. Обострение гепатита после отмены лечения У пациентов, инфицированных ВГВ, после прекращения приема препаратов, активных в отношении ВГВ, возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита. Дети ВИЧ-1 Оценка побочных реакций основана на двух рандомизированных исследованиях, в которые было включено 184 ребенка, инфицированных ВИЧ-1 (возраст от 2 до <18 лет) и получавших тенофовира дизопроксила фумарат (n=93) или плацебо/активный препарат сравнения (n=91) в сочетании с другими антиретровирусными препаратами в течение 48 16 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших терапию тенофовира дизопроксила фумаратом, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочное действие»). У детей наблюдались случаи снижения минеральной плотности костей (МПК). У ВИЧ-1- инфицированных подростков значения Z-критерия МПК были ниже на фоне лечения тенофовира дизопроксила фумаратом по сравнению с группой, получавшей плацебо. У ВИЧ-1-инфицированных детей значения Z-критерия МПК были ниже в группе, переведенной на прием тенофовира дизопроксила фумарата, по сравнению с группой, продолжавшей лечение по схеме со ставудином или зидовудином (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особые указания»). В одном исследовании 8 из 89 детей (9,0 %), получавших тенофовира дизопроксила фумарат (медиана воздействия тенофовира дизопроксила фумарата – 331 неделя), прекратили прием препарата из-за нежелательных реакций со стороны почек. У 5 пациентов (5,6 %) результаты лабораторных исследований клинически соответствовали проксимальной тубулопатии, 4 из них прекратили прием тенофовира дизопроксила фумарата. У 7 пациентов расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) составляла от 70 до 90 мл/мин/1,73 м2. У 3 из них произошло клинически значимое снижение расчетной СКФ, которая вновь повысилась после отмены тенофовира дизопроксила фумарата. Хронический гепатит В Оценка побочных реакций основывается на одном рандомизированном клиническом исследовании с участием 106 детей (возраст от 12 до 18 лет) с хроническим гепатитом В, которым проводили терапию 300 мг тенофовира дизопроксила фумаратом (n=52) или плацебо (n=54) в течение 72 недель. Побочные реакции, которые наблюдались у детей, получавших тенофовира дизопроксила фумарат, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях тенофовира дизопроксила фумарата у взрослых (см. раздел «Побочное действие»). Уменьшение МПК наблюдалось у детей, инфицированных вирусом гепатита В. Z-критерий МПК, наблюдаемый у пациентов, которые получали тенофовир, был ниже, чем таковой у пациентов, которые получали плацебо (см. раздел «Особые указания»). Другие особые группы пациентов Пациенты пожилого возраста Исследование тенофовира среди пациентов в возрасте старше 65 лет не проводилось. Пациенты пожилого возраста в большей степени склонны иметь пониженную почечную функцию, поэтому во время лечения тенофовиром этой популяции необходимо соблюдать 17 особую осторожность. Пациенты с нарушением функции почек Поскольку прием тенофовира может привести к поражению почек, рекомендуется внимательно контролировать функцию почек у взрослых пациентов с нарушением функции почек, принимающих Тенофовир-ТЛ. Противопоказано применять тенофовир у детей от 12 до 18 лет с нарушением функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

• У пациентов с сахарным диабетом. • У пожилых пациентов (в возрасте старше 65 лет). • У пациентов с нарушением функции почек (см. раздел «Особые указания»). • У пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные препараты: обладающие нефротоксическим действием (аминогликозиды, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, интерлейкин-2, цидофовир); такролимус, нестероидные противовоспалительные препараты; ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром или кобицистатом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). • У пациентов с указанием на заболевание печени в анамнезе, включая гепатиты (см. раздел «Особые указания»). • Совместный прием тенофовира и диданозина не рекомендован (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). • Совместный прием тенофовира дизопроксила фумарата с ледипасвиром/софосбувиром, велпатасвиром/софосбувиром или велпатасвиром/воксилапревиром/софосбувиром, особенно при применении одновременно со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (бустер, например, ритонавир или кобицистат) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Данные, полученные на выборке среднего объема у беременных (более 1000 исходов беременности), указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом тенофовира. Исследования на животных не указывали на токсическое воздействие на репродуктивную функцию. Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности. 8 Период грудного вскармливания Исследования показали, что тенофовир выделяется в грудное молоко. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны, поэтому препарат Тенофовир-ТЛ не следует применять в период кормления грудью. В целом женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку. Фертильность Не имеется данных о влиянии тенофовира на фертильность у людей. Исследования у животных не указывают на вредное воздействие тенофовира на фертильность. Общие Перед тем как начать терапию тенофовиром, следует предложить анализ на антитела к ВИЧ всем пациентам, инфицированным ВГВ. ВИЧ-1 Несмотря на то что стабильная антиретровирусная терапия, приводящая к устойчивой супрессии вируса, в значительной степени снижает риск передачи вируса при половых 29 контактах, тем не менее, риск не может быть исключен полностью. Меры предосторожности по предотвращению передачи инфекции следует принимать в соответствии с национальными руководствами. Хронический гепатит В Пациенты должны быть предупреждены о том, что способность тенофовира предотвращать риск передачи ВГВ другим лицам половым путем или через кровь не доказана. Следует придерживаться соответствующих мер предосторожности. Одновременное применение с другими лекарственными средствами • Препарат Тенофовир-ТЛ не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовир. • Препарат Тенофовир-ТЛ не следует применять одновременно с адефовиром. • Не рекомендуется одновременное применение тенофовира и диданозина. Одновременное применение тенофовира и диданозина приводит к 40–60 % повышению системной экспозиции диданозина, что может увеличивать риск связанных с диданозином нежелательных явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда с летальным исходом. Одновременное применение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, из-за межклеточного взаимодействия, что повышает фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Применение диданозина в уменьшенной дозировке 250 мг вместе с терапией тенофовиром было связано с сообщениями о высокой частоте вирусологической неудачи при нескольких исследованных комбинациях для лечения ВИЧ-1-инфекции. Тройная терапия с нуклеозидами/нуклеотидами Поступали сообщения о высокой частоте вирусологической неудачи и о появлении резистентности на ранней стадии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, если тенофовир сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме введения 1 раз в сутки. Влияние на функцию почек и костную ткань у взрослых Влияние на функцию почек Тенофовир главным образом выводится почками. Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира в клинической практике (см. раздел «Побочное действие»). Контроль функции почек 30 Рекомендуется определение КК у всех пациентов до начала лечения тенофовиром и наблюдение за функцией почек (КК и уровень фосфата в сыворотке) после 2–4 недель лечения, через 3 месяца лечения и каждые 3–6 месяцев после у пациентов без факторов риска нарушения функции почек. Для пациентов с повышенным риском почечной недостаточности следует рассмотреть необходимость проведения более частого контроля функции почек. Ведение пациентов с нарушением функции почек Если уровень фосфата в сыворотке крови <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или КК снижен до <50 мл/мин у пациента, получающего тенофовир, необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. Следует также рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром у пациентов со снижением КК до <50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, если ни одна другая причина не была определена. Совместное применение с другими препаратами и риск нефротоксичности Необходимо избегать применения тенофовира с одновременным или недавним применением нефротоксических лекарственных средств (например, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира и интерлейкина-2). Если одновременного применения тенофовира и нефротоксических средств избежать невозможно, необходимо еженедельно контролировать функцию почек. Были зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности после начала терапии высокой дозой или несколькими нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) у пациентов, получавших тенофовир и имеющих факторы риска почечной дисфункции. Почечная функция должна контролироваться надлежащим образом при совместном применении тенофовира и НПВП. Высокий риск поражения почек был зарегистрирован у пациентов, получающих тенофовир в сочетании с ингибитором протеазы, усиленным ритонавиром или кобицистатом. Этим пациентам требуется тщательный мониторинг функции почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов с факторами риска нарушения функции почек совместный прием тенофовира с усиленным ингибитором протеазы должен быть тщательно проанализирован. Клиническая оценка применения тенофовира не проводилась у пациентов, принимавших лекарственные препараты, которые выводятся также почками, через транспортные белки транспортеров органических анионов человека (hOAT) 1 и 3 или MRP4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти 31 почечные транспортные белки могут отвечать за тубулярную секрецию и, частично, выведение тенофовира и цидофовира через почки. Поэтому фармакокинетика лекарственных препаратов, которые выводятся также почками, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP4, может изменяться в случае одновременного применения. При отсутствии крайней необходимости одновременное применение лекарственных средств, которые выводятся одними и теми же путями через почки, не рекомендуется. Если такого применения избежать невозможно, следует еженедельно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Нарушение функции почек Безопасность тенофовира в отношении почек исследовалась в очень ограниченной степени у пациентов с нарушением функции почек (КК <80 мл/мин). Взрослые пациенты с КК <50 мл/мин, в том числе пациенты, которым необходим гемодиализ Данные о безопасности и эффективности действия тенофовира для пациентов с нарушенной функцией почек ограниченны. По этой причине тенофовир необходимо применять, только если потенциальная польза от лечения превышает потенциальные риски. Применение тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин) и пациентам, которым необходим гемодиализ. Если недоступно другое лечение, можно изменить интервал между дозами и тщательно следить за функцией почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). Воздействие на костную ткань В контролируемом 144-недельном клиническом исследовании по сравнению тенофовира со ставудином в комбинации с ламивудином и эфавирензом среди ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, не получавших ранее антиретровирусного лечения, в обеих группах наблюдались небольшие снижения МПК в области бедренной кости и позвоночника. Снижение МПК позвоночника и изменения от исходных показателей биомаркеров метаболизма костной ткани были достоверно более выраженными в группе тенофовира на 144-й неделе. Снижение МПК бедренной кости было достоверно более выраженным в этой группе до 96 недель, однако через 144 недели повышения риска переломов или признаков клинически значимых патологий костной ткани не наблюдалось. В других исследованиях (проспективных и перекрестных) наиболее выраженные изменения МПК были обнаружены у пациентов, получавших тенофовира дизопроксила фумарат в составе схемы, содержавшей бустированный ингибитор протеазы. Пациентам с остеопорозом, имеющим высокий риск переломов, следует подбирать другие методы 32 лечения. Патологические изменения костной ткани (изредка ведущие к переломам) могут обусловливаться поражением проксимальных канальцев почек (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении или выявлении патологических изменений костной ткани следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту. Влияние на функцию почек и костную ткань у детей с 12 до 18 лет Отдаленные последствия влияния на костную ткань и токсическое воздействие на почки у детей окончательно не установлены. Кроме того, не до конца установлена обратимость токсического воздействия на почки, поэтому рекомендуется использовать многосторонний подход для адекватного определения в каждом отдельном случае соотношения польза/риск лечения, принятия решения о соответствующем наблюдении в ходе лечения (включая принятие решения об отмене терапии) и рассмотрения целесообразности применения дополнительных препаратов. Контроль функции почек Перед началом лечения необходимо провести оценку функции почек (КК и уровень фосфатов в сыворотке крови), а также необходимо осуществлять наблюдение в ходе лечения, как и для взрослых (см. выше). Ведение пациентов с нарушением функции почек Если у любого пациента детского возраста, получающего тенофовир, уровень фосфатов в сыворотке крови <3,0 мг/дл (0,96 ммоль/л), необходимо провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче. При подозрении на нарушения со стороны почек или их выявлении необходимо проконсультироваться с нефрологом с целью рассмотрения необходимости отмены лечения тенофовиром. Отмена лечения тенофовиром также должна быть рассмотрена в случае прогрессирующего снижения функции почек, когда ни одна другая причина не была определена. Совместное применение и риск нефротоксичности Необходимо следовать тем же рекомендациям, которые применимы для взрослых (см. выше). Нарушение функции почек Противопоказано применение тенофовира у детей с нарушением функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Не следует начинать терапию тенофовиром у детей с нарушением функции почек, а также необходимо отменить лечение у тех пациентов детского возраста, у которых нарушение функции почек развилось в течение терапии 33 тенофовиром. Воздействие на костную ткань Препарат Тенофовир-ТЛ может стать причиной снижения МПК. Влияние изменения МПК, связанного с тенофовиром, на костную ткань в отдаленной перспективе и на риск переломов в будущем в настоящее время неизвестно (см. раздел «Фармакодинамика»). При обнаружении или подозрении на костную патологию у детей необходимо проконсультироваться с эндокринологом и/или нефрологом. Заболевания печени Данные относительно безопасности и эффективности для пациентов после пересадки печени очень малочисленны. Данные относительно безопасности и эффективности приема тенофовира для пациентов с хроническим гепатитом В, с декомпенсированным циррозом печени и степенью >9 по классификации Чайлд–Пью ограниченны. Такие пациенты могут иметь более высокий риск серьезных побочных реакций со стороны печени и почек. Вследствие этого необходимо тщательно контролировать параметры гепатобилиарной системы и почек у данной категории пациентов. Обострение гепатита Обострение во время лечения Спонтанные обострения хронического гепатита В являются относительно частыми и характеризуются временным повышением уровня АЛТ в сыворотке крови. После начала антивирусного лечения у некоторых пациентов может повышаться уровень АЛТ в сыворотке крови (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение уровня АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией функции печени. Пациенты с циррозом печени могут иметь повышенный риск декомпенсации функции печени после обострения гепатита, поэтому за ними необходимо тщательное наблюдение во время лечения. Обострение после прекращения лечения Также сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших лечение гепатита В. Обострения после отмены терапии обычно связаны с повышением концентрации ДНК ВГВ, и большинство из них разрешаются без дополнительных вмешательств. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные случаи. В течение 6 месяцев после прекращения лечения гепатита В необходимо регулярно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. В случае необходимости может быть целесообразным возобновление лечения гепатита В. Для пациентов с 34 прогрессирующим заболеванием печени или с циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены терапии может привести к декомпенсации функции печени. У пациентов с декомпенсированным циррозом обострение гепатита протекает особенно серьезно, иногда с летальным исходом. Сопутствующая инфекция вирусами гепатита С или D Данные относительно эффективности тенофовира у пациентов с сопутствующей инфекцией вирусами гепатита С или D отсутствуют. Сопутствующая инфекция ВИЧ-1 и ВГВ В связи с риском развития резистентности ВИЧ у пациентов с сопутствующей инфекцией ВИЧ/ВГВ тенофовир необходимо применять только как часть соответствующей антиретровирусной комбинированной схемы. Пациенты, у которых ранее была отмечена патология печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту отклонений показателей функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними необходимо наблюдать в соответствии со стандартной практикой. При ухудшении течения заболевания печени у таких пациентов следует рассмотреть вопрос о необходимости перерыва в лечении или отмене лечения. Однако необходимо отметить, что повышение уровня АЛТ может быть частью положительного противовирусного ответа в отношении ВГВ на терапию тенофовиром (см. выше «Обострение гепатита»). Применение с некоторыми препаратами, действующими на вирус гепатита С Показано, что совместное применение тенофовира дизопроксила фумарата с препаратами ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир повышает концентрацию тенофовира в плазме крови, особенно при сочетании со схемой лечения ВИЧ-инфекции, содержащей тенофовира дизопроксила фумарат и бустер (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с препаратами ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир и бустером (ритонавир или кобицистат) не установлена. Необходимо анализировать потенциальный риск и преимущества, связанные с совместным назначением препаратов ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир и тенофовира дизопроксила фумарата в сочетании с бустированным ингибитором протеазы ВИЧ (например, атазанавиром или дарунавиром), особенно для пациентов с повышенным риском нарушения функции почек. Пациенты, получающие препараты ледипасвир/софосбувир, велпатасвир/софосбувир или велпатасвир/воксилапревир/софосбувир одновременно с тенофовира дизопроксила 35 фумаратом и бустированным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением для выявления нежелательных реакций, связанных с тенофовира дизопроксила фумаратом. Масса тела и параметры метаболизма Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровней липидов и глюкозы в плазме крови. Эти изменения частично могут быть обусловлены контролем заболевания и стилем жизни. Что касается липидов, в некоторых случаях повышение их уровня свидетельствует об эффективности лечения, в то время как убедительных доказательств, связывающих увеличение массы тела с какой-либо конкретной схемой лечения, нет. Контроль уровня липидов и глюкозы крови проводится в соответствии с общепринятыми протоколами лечения ВИЧ-инфекции. Расстройства липидного обмена следует контролировать принятыми в клинической практике методами. Митохондриальные нарушения In vitro и in vivo было показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Особенно выраженные эффекты вызывают ставудин, диданозин и зидовудин. Поступали сообщения о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-отрицательных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов, в основном при схемах лечения с применением зидовудина. Основными нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто носят кратковременный характер. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, которые начинались позднее (гипертония, судороги, аномальное поведение). На сегодняшний день неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативные новорожденные, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных изменений. Имеющиеся данные не влияют на текущие национальные рекомендации, согласно которым ВИЧ-положительным беременным женщинам необходимо проведение антиретровирусной терапии с целью профилактики вертикальной передачи ВИЧ. Синдром восстановления иммунитета В начале антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может возникнуть воспалительная реакция на возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций и привести к тяжелым 36 клиническим состояниям или усилению выраженности симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель после начала лечения. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистная (Pneumocystis jirovecii) пневмония. Следует отслеживать любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, своевременно назначить лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), сопровождавших реактивацию иммунитета, однако данные о времени начала таких явлений сильно разнятся, и эти случаи могли иметь место спустя несколько месяцев после начала лечения. Остеонекроз Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, наличие тяжелой иммуносупрессии, более высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза регистрировались особенно часто у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или при длительном приеме комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентам следует рекомендовать обращаться за консультацией к врачу при появлении ломоты или боли в суставах, скованности в суставах или затруднениях при движении. Пациенты пожилого возраста Тенофовир не был исследован у пациентов старше 65 лет. Пациенты старшего возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому необходимо соблюдать осторожность при лечении тенофовиром пациентов пожилого возраста.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: Действующее вещество: тенофовира дизопроксила фумарат – 300,0 мг Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный Пленочная оболочка: Аквариус Прайм голубой [гипромеллоза, титана диоксид, макрогол 3350, триглицериды среднецепочечные, красителя индигокармина алюминиевый лак, красителя бриллиантового голубого алюминиевый лак, красителя хинолинового желтого алюминиевый лак] Описание Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, на поперечном разрезе видны два слоя, ядро таблетки белого или почти белого цвета.