Тутабин

Рак молочной железы • комбинированная терапия с доцетакселом местнораспространенного или метастатического рака молочной железы при неэффективности химиотерапии, включающей препарат антрациклинового ряда; • монотерапия местнораспространенного или метастатического рака молочной железы, резистентного к химиотерапии таксанами или препаратами антрациклинового ряда или при наличии противопоказаний к ним. Колоректальный рак • адъювантная терапия рака толстой кишки III стадии после хирургического лечения; • терапия метастатического колоректального рака. Рак желудка • терапия первой линии распространенного рака желудка. 5

• Гиперчувствительность к капецитабину или к любому из вспомогательных веществ. • Гиперчувствительность к фторурацилу или при зарегистрированных случаях развития неожиданных или тяжелых побочных реакций на лечение производными фторпиримидина в анамнезе. • Установленный полный дефицит ДПД (дигидропиримидиндегидрогеназы). • Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. • Тяжелая печеночная недостаточность, лейкопения. • Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин). • Исходное содержание нейтрофилов < l,5 х 109/л и/или тромбоцитов < 100 х 109/л. • При наличии противопоказаний к одному из препаратов комбинированной терапии его не следует использовать. • Беременность и период грудного вскармливания. • Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Внутрь целиком, запивая водой, не позднее чем через 30 мин после еды. Таблетки не следует дробить или разламывать. Стандартный режим дозирования Монотерапия Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак молочной железы По 1250 мг/м2 2 раза в сутки – утром и вечером (общая суточная доза 2500 мг/м2) в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. 6 Комбинированная терапия Рак молочной железы По 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом, в комбинации с доцетакселом в дозе 75 мг/м2 один раз в три недели в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 1 часа. Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией по его применению. Колоректальный рак, рак толстой кишки и рак желудка В составе комбинированной терапии (за исключением терапии в комбинации с иринотеканом) доза препарата Тутабин составляет 800–1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном режиме. В составе комбинированной терапии с иринотеканом (режим XELIRI – капецитабин и иринотекан) рекомендованная доза капецитабина составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом. Добавление бевацизумаба к комбинированной терапии не влияет на начальную дозу препарата Тутабин. Противорвотные средства и премедикация для обеспечения адекватной гидратации назначаются перед введением цисплатина и оксалиплатина согласно инструкциям по применению цисплатина и оксалиплатина при применении их в комбинации с препаратом Тутабин. В адъювантной терапии рака толстой кишки III стадии рекомендованная продолжительность терапии препаратом Тутабин составляет 6 месяцев, т.е. 8 курсов. В комбинации с цисплатином По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом в комбинации с цисплатином (80 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 2 ч, первая инфузия назначается в первый день цикла). Первая доза препарата Тутабин назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя – утром на 15 день. В комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом По 1000 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом в комбинации с оксалиплатином или с оксалиплатином и бевацизумабом. Первая доза препарата Тутабин назначается вечером в первый день цикла терапии, последняя – утром на 15 день. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30–90 минут, первая инфузия назначается в первый день цикла. После бевацизумаба вводится оксалиплатин в дозе 130 мг/м2, в/в инфузия в течение 2 ч. 7 В комбинации с эпирубицином и препаратом на основе платины По 625 мг/м2 2 раза в сутки в непрерывном режиме в комбинации с эпирубицином (50 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в болюсно, начиная с первого дня цикла) и препаратом на основе платины. Препарат на основе платины (цисплатин в дозе 60 мг/м2 или оксалиплатин в дозе 130 мг/м2) должен быть введен в первый день цикла в виде в/в инфузии в течение 2 ч, далее 1 раз в 3 недели. В комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом Рекомендованная доза препарата Тутабин составляет 800 мг/м2 2 раза в сутки в течение 14 дней с последующим семидневным перерывом в комбинации с иринотеканом или с иринотеканом и бевацизумабом. Иринотекан вводится в дозе 200 мг/м2 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30 мин, первая инфузия в первый день цикла. Бевацизумаб вводится в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 недели, в/в инфузия в течение 30– 90 мин, первая инфузия начинается в первый день цикла. Расчет дозы препарата Доза препарата Тутабин рассчитывается, исходя из площади поверхности тела пациента. Представленные ниже Таблицы 1 и 2 показывают примеры расчета стандартной и сниженной дозы препарата Тутабин для начальной дозы 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2. Таблица 1. Стандартная и сниженная дозы препарата Тутабин для начальной дозы 1250 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела Доза – по 1250 мг/м2 2 раза в сутки Полная доза Число таблеток Сниженная Сниженная 2 1250 мг/м 150 мг и/или 500 мг доза (75 % от доза (50 % от на прием (на начальной начальной каждый прием 2 дозы) 950 мг/м2 дозы) раза в сутки – 625 мг/м2 утром и вечером) Площадь Доза на Доза на прием Доза на прием поверхности тела 150 мг 500 мг прием (мг) (мг) (мг) (м2) ≤ 1,26 1500 - 3 1150 800 1,27–1,38 1650 1 3 1300 800 1,39–1,52 1800 2 3 1450 950 1,53–1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67–1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79–1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93–2,06 2500 - 5 1950 1300 8 2,07–2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥ 2,19 2800 2 5 2150 1450 Таблица 2. Стандартная и сниженная дозы препарата Тутабин для начальной дозы 1000 мг/м2, рассчитанные в зависимости от площади поверхности тела Доза – по 1000 мг/м2 (2 раза в сутки) Полная доза Число таблеток Сниженная доза Сниженная доза 1000 мг/м2 150 мг и/или 500 мг (75 % от (50 % от на прием (на начальной начальной каждый прием 2 дозы) 750 мг/м2 дозы) 500 мг/м2 раза в сутки – утром и вечером) Площадь Доза на Доза на прием Доза на прием поверхности 150 мг 500 мг прием (мг) (мг) (мг) тела (м2) ≤ 1,26 1150 1 2 800 600 1,27–1,38 1300 2 2 1000 600 1,39–1,52 1450 3 2 1100 750 1,53–1,66 1600 4 2 1200 800 1,67–1,78 1750 5 2 1300 800 1,79–1,92 1800 2 3 1400 900 1,93–2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07–2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥ 2,19 2300 2 4 1750 1100 Коррекция дозы в ходе лечения Общие рекомендации Токсические явления препарата Тутабин можно устранить симптоматической терапией и/или коррекцией дозы препарата (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу капецитабина пришлось снизить, нельзя увеличивать ее впоследствии. Если по оценке лечащего врача токсический эффект препарата Тутабин не носит серьезного или угрожающего жизни пациента характера, лечение может быть продолжено в начальной дозе без ее уменьшения или прерывания терапии. При токсичности 1-ой степени дозу не меняют. При токсичности 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Тутабин следует прервать. 9 При исчезновении признаков токсичности или уменьшении последней до 1-ой степени, проведение терапии препаратом Тутабин может быть возобновлено в полной дозе или скорректировано согласно рекомендациям, указанным в Таблице 3. Таблица 3. Схема коррекции дозы препарата Тутабин Коррекция дозы в ходе Степень следующего цикла токсичности Изменение дозы в ходе цикла терапии терапии NCIC* (% от начальной дозы) Степень 1 Продолжать в той же дозе Продолжать в той же дозе Степень 2 1-ое появление Прервать терапию до разрешения до 100 % степени 0–1 2-ое появление 75 % 3-е появление 50 % 4-ое появление Полностью прекратить терапию Не применимо Степень 3 1-ое появление Прервать терапию до разрешения до 75 % 2-ое появление степени 0–1 50 % 3-е появление Полностью прекратить терапию Не применимо Степень 4 1-ое появление Полностью прекратить терапию ИЛИ, 50 % если врач считает, что в интересах пациента продолжать лечение, прервать терапию до разрешения до степени 0–1 2-ое появление Полностью прекратить терапию Не применимо • В соответствии с общими критериями токсичности Группы по проведению клинических исследований Национального онкологического института Канады (NCIC CTG, версия 1) или общими терминологическими критериями нежелательных явлений Программы по оценке противоопухолевой терапии Национального онкологического института США (СТСАЕ, версия 3). Критерии токсичности ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии подробно описаны в разделе «Особые указания». При развитии признаков токсичности 4-ой степени лечение следует прекратить или временно прервать до купирования или уменьшения симптомов до 1-ой степени, после чего применение препарата можно возобновить в дозе, составляющей 50 % от начальной. Пациент должен немедленно сообщить врачу о развившихся у него нежелательных явлениях. Следует немедленно прекратить прием препарата Тутабин при возникновении токсичности тяжелой или средней степени тяжести. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов препарата Тутабин, то эти дозы не восполняются. Гематологическая токсичность Не следует назначать терапию капецитабином пациентам, у которых начальный уровень нейтрофилов < 1,5 х 109/л и/или начальный уровень тромбоцитов < 100 х 109/л. 10 Следует прервать лечение капецитабином, если в ходе внеплановой оценки лабораторных показателей число нейтрофилов уменьшится ниже 1,0 х 109/л, а число тромбоцитов уменьшится ниже 75 х 109/л (гематологическая токсичность 3-ей или 4-ой степени). Общие рекомендации при комбинированной терапии В случае возникновения явлений токсичности при проведении комбинированной терапии следует придерживаться рекомендаций по коррекции дозы препарата Тутабин, указанных выше в Таблице 3, и соответствующих рекомендаций в инструкциях по применению других препаратов. В начале цикла терапии, если ожидается отсрочка с приемом препарата Тутабин или другого(-их) препарата(-ов), следует отложить прием всех препаратов до тех пор, пока не будут достигнуты условия для возобновления терапии всеми препаратами. Если во время проведения цикла комбинированной терапии явления токсичности, по мнению врача, не связаны с применением препарата Тутабин, то терапию препаратом Тутабин следует продолжить, а дозу другого препарата корректировать в соответствии с рекомендациями инструкции по его применению. Если другой(-ие) препарат(-ы) приходится отменить, лечение препаратом Тутабин можно продолжить при удовлетворении требованиям по возобновлению терапии препаратом Тутабин. Данные рекомендации применимы в отношении всех показаний и всех особых групп пациентов. Коррекция дозы в особых случаях Пациенты пожилого возраста Коррекция начальной дозы при монотерапии препаратом Тутабин не требуется. Однако тяжелые нежелательные явления 3-ей и 4-ой степени, связанные с проводимой терапией капецитабином, развивались у пациентов старше 80 лет чаще, чем у более молодых. При использовании капецитабина в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами у пожилых пациентов (в возрасте ≥ 65 лет) нежелательные реакции 3-ей и 4-ой степени тяжести, а также нежелательные реакции, потребовавшие отмены терапии, отмечались чаще, чем у более молодых. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов пожилого возраста. При лечении в комбинации с доцетакселом у пациентов в возрасте 60 лет и старше отмечалось увеличение частоты нежелательных явлений 3-ей и 4-ой степени и серьезных нежелательных явлений, связанных с терапией. Для пациентов в возрасте 60 лет и старше, 11 которые будут получать комбинацию препарата Тутабин с доцетакселом, рекомендуется снизить начальную дозу препарата Тутабин до 75 % (950 мг/м2 2 раза в сутки). Расчет дозы приведен в Таблице 1. В случае отсутствия проявления токсичности доза может быть увеличена до 1250 мг/м2 2 раза в день. Пациенты с нарушением функции почек Рекомендуется уменьшение начальной дозы до 75 % от 1250 мг/м2 у пациентов с исходной умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) 30– 50 мл/мин, по формуле Cockroft-Gault), не требуется коррекции дозы при начальной дозе 1000 мг/м2. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности (КК 51–80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется. В случае возникновения у пациента нежелательного явления 2-ой, 3-ей или 4-ой степени тяжести необходим его тщательный мониторинг и немедленный перерыв проводимой терапии с целью последующей коррекции дозы препарата в соответствии с рекомендациями, указанными в Таблице 3. Если рассчитанный клиренс креатинина снизился во время проведения терапии до уровня менее 30 мл/мин, терапию препаратом Тутабин следует прекратить. Рекомендации по коррекции дозы препарата при почечной недостаточности средней степени тяжести относятся как к монотерапии, так и к комбинированной терапии. Расчет дозы указан в Таблицах 1 и 2. Пациенты с нарушением функции печени Не требуется изменение начальной дозы у пациентов с метастазами в печень и нарушением функции печени легкой и средней степени. Однако этих пациентов следует тщательно наблюдать. Применение препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалось. Дети Безопасность и эффективность препарата Тутабин у детей не установлены.

Наиболее часто встречающимися и/или клинически значимыми нежелательными реакциями в ходе терапии капецитабином были нарушения со стороны желудочно- кишечного тракта (особенно диарея, тошнота, рвота, боли в животе, стоматит), ладонно- подошвенный синдром, утомляемость, астения, анорексия, проявления кардиотоксичности, нарастание почечной недостаточности у пациентов с нарушениями функции почек в анамнезе, тромбоз/эмболии. Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); 12 редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). Приведенные ниже нежелательные реакции перечислены в порядке убывания серьезности. Монотерапия препаратом Тутабин В Таблице 4 перечислены нежелательные реакции, связанные с применением капецитабина в монотерапии, на основе объединенного анализа данных по безопасности из трех основных исследований, в которых приняло участие более 1900 пациентов. Нежелательные реакции добавляются к определенной группе частоты в соответствии с общей встречаемостью по результатам объединенного анализа. Таблица 4. Резюме нежелательных реакций, связанных с применением капецитабина в монотерапии Класс Очень Часто (все Нечасто Редко Очень систем часто (все степени (тяжелые (пострегис- редко органов степени тяжести) и/или трацион- (пострегис- тяжести) жизнеугрожа- ный опыт) трацион- ющие (3–4-й ный опыт) степени тяжести) или считающиеся медицински значимыми) Инфекции и Герпесви- Сепсис, инвазии русная инфекции инфекция, мочевыводящих назофарин- путей, целлю- гит, инфек- лит, тонзиллит, ции нижних фарингит, кан- дыхатель- дидоз слизистой ных путей оболочки полос- ти рта, грипп, гастроэнтерит, грибковые инфекции, инфекции, абсцесс зуба Доброкаче- Липома ственные, злокачест- венные и неуточнен- ные 13 новообразо- вания (включая кисты и полипы) Нарушения Нейтропе- Фебрильная со стороны ния, анемия нейтропения, крови и панцитопения, лимфати- гранулоцитопе- ческой ния, тромбоци- системы топения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализован- ного отношения (МНО)/увеличе- ние протромби- нового времени Нарушения Гиперчувстви- Ангионев- со стороны тельность ротический иммунной отек системы Нарушения Анорексия Дегидрата- Сахарный метаболиз- ция, сниже- диабет, ма и ние массы гипокалиемия, питания тела нарушение аппетита, расстройство пищеварения, гипертриглице- ридемия Психические Бессонница, Состояние нарушения депрессия спутанности сознания, пани- ческие атаки, подавленное настроение, сни- жение либидо 14 Нарушения Головная Афазия, Токсическая со стороны боль, расстройство лейкоэнце- нервной летаргия, памяти, атаксия, фалопатия системы головокру- обморок, нару- жение, шение равнове- парестезии, сия, расстрой- дисгевзия ство чувстви- тельности, периферическая нейропатия Нарушения Повышен- Снижение Стеноз со стороны ное слезоот- остроты зрения, слезного органа деление, диплопия канала, зрения конъюнкти- поражение вит, раздра- роговицы, жение глаз кератит, точечный кератит Нарушения Вертиго, боль в со стороны ушах органа слуха и лабиринта Нарушения Нестабильная Фибрилляц со стороны стенокардия, ия желудоч- сердца стенокардия, ков, удлине- ишемия ние интер- миокарда/ин- вала QT, фаркт миокарда, аритмия фибрилляция желудоч- предсердий, ковая аритмия, тахисисто- тахикардия, лическая синусовая типа тахикардия, «пируэт», сердцебиение брадикар- дия, вазоспазм Нарушения Тромбофле- Тромбоз со стороны бит глубоких вен, сосудов повышение артериального давления, 15 петехии, понижение артериального давления, «приливы», похолодание дистальных отделов конечностей Нарушения Одышка, Легочная со стороны носовое эмболия, дыхатель- кровотече- пневмоторакс, ной систе- ние, кашель, кровохарканье, мы, органов ринорея бронхиальная грудной астма, одышка клетки и при физической средостения нагрузке Кишечная не- Желудочно- Диарея, Желудочно- рвота, проходимость, кишечные кишечное асцит, энтерит, нарушения тошнота, кровотече- стоматит, гастрит, ние, запор, дисфагия, боль боли в боли в животе верхней внизу живота, эзофагит, части дискомфорт в живота, животе, гастро- диспепсия, эзофагеальная метеоризм, рефлюксная сухость во рту болезнь, колит, кровь в стуле Нарушения Гипербили- Желтуха Печеночная со стороны рубинемия, недостаточ- печени и изменение ность, желчевыво- функцио- холестати- дящих путей нальных ческий тестов гепатит печени Нарушения Ладонно-по- Сыпь, Волдыри, язва Кожная Тяжелые со стороны дошвенный алопеция, кожи, сыпь, форма кожные кожи и синдром* эритема, крапивница, красной реакции, подкожных сухость реакция свето- волчанки такие как тканей кожи, зуд, чувствительнос- синдром гиперпиг- ти, ладонная Стивенса– 16 ментация эритема, отек Джонсона и кожи, лица, пурпура, токсический макулярная синдром эпидермаль- сыпь, шелу- радиационного ный некро- шение кожи, отзыва лиз (см. дерматит, раздел нарушение «Особые пигмента- указания») ции, измене- ния ногтей Нарушения Боли в Опухание со стороны конечнос- суставов, боли в мышечной, тях, боли в костях, боли в скелетной и спине, области лица, соединитель артралгия скелетно- ной ткани мышечная скованность, мышечная слабость Нарушения Гидронефроз, со стороны недержание почек и мочи, гематурия, мочевыводя- никтурия, щих путей повышение креатинина в плазме крови Нарушения Вагинальные со стороны кровотечения репродуктив ной системы и молочных желез Общие Утомляе- Пирексия, Отеки, озноб, нарушения и мость, перифери- гриппоподобный реакции в астения ческие оте- синдром, ри- месте ки, недомо- гидность, по- введения гание, боль в вышение темпе- груди ратуры тела • Основываясь на пострегистрационном опыте, было выявлено, что персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром может впоследствии привести к утрате отпечатков пальцев (см. раздел «Особые указания»). 17 Применение препарата Тутабин в комбинированной терапии В Таблице 5 перечислены нежелательные реакции, связанные с применением капецитабина в сочетании с различными схемами химиотерапии по различным показаниям на основе данных по безопасности более 3000 пациентов. Нежелательные реакции добавляются к соответствующей группе частоты (очень часто или часто) в соответствии с наивысшей частотой, наблюдаемой в любом из основных клинических исследований, и только в том случае, когда они наблюдались в дополнение к нежелательным реакциям при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином (см. Таблицу 4). Нежелательные реакции, отмечавшиеся для капецитабина при комбинированной терапии с категорией частоты «нечасто», согласуются с таковыми при монотерапии капецитабином или при монотерапии комбинированным лекарственным средством (в литературе и/или в инструкции по медицинскому применению препарата). Некоторые нежелательные реакции часто наблюдались при применении комбинации лекарственных средств (например, периферическая сенсорная нейропатия при применении с доцетакселом или оксалиплатином, повышение артериального давления при применении с бевацизумабом); однако нельзя исключить обострение на фоне терапии капецитабином. Таблица 5. Резюме нежелательных реакций, связанных с применением капецитабина в составе комбинированной терапии, которые наблюдались в дополнение к нежелательным реакциям при монотерапии капецитабином или с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином Класс систем Очень часто (все Часто (все степени Редко органов степени тяжести) тяжести) (пострегистрацион- ный опыт) Инфекции и инвазии Опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз слизистой оболочки ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, + инфекции, герпес полости рта + Нарушения со Нейтропения, Угнетение функции + стороны крови и лейкопения, костного мозга, 18 + + лимфатической анемия, фебрильная + системы нейтропеническая нейтропения лихорадка, тромбоцитопения Нарушения со Гиперчувствитель- стороны иммунной ность системы Нарушения Снижение аппетита Гипокалиемия, метаболизма и гипонатриемия, питания гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия Психические Расстройства сна, нарушения тревога Нарушения со Парестезия, дизесте- Нейротоксичность, стороны нервной зия, периферическая тремор, невралгия, системы нейропатия, перифе- реакция гиперчувст- рическая сенсорная вительности, нейропатия, дисгев- гипестезия зия, головная боль Нарушения со Повышенное Нарушения зрения, стороны органа слезоотделение сухость глаз, боль в зрения глазах, нарушение зрения, помутнение зрения Нарушения со Звон в ушах, стороны органа тугоухость слуха и лабиринта Нарушения со Фибрилляция стороны сердца предсердий, ишемия миокарда/инфаркт миокарда Нарушения со Отеки нижних Гиперемия, сниже- стороны сосудов конечностей, ние артериального повышение давления, гиперто- артериального нический криз, давления, +эмболия и «приливы», флебит тромбоз 19 Нарушения со Боль в горле, Икота, боль в глотке стороны дизестезия глотки и гортани, дисфония дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Желудочно- Запор, диспепсия Кровотечение из кишечные нарушения верхних отделов желудочно- кишечного тракта, язвы в полости рта, гастрит, вздутие живота, гастроэзофа- геальная рефлюксная болезнь, боль в полости рта, дисфагия, кровоте- чение из прямой кишки, боль внизу живота, дизестезия в области рта, парестезия в области рта, гипестезия в области рта, дискомфорт в животе Нарушения со Нарушение функции стороны печени и печени желчевыводящих путей Нарушения со Алопеция, Гипергидроз, стороны кожи и изменения ногтей эритематозная сыпь, подкожных тканей крапивница, ночная потливость Нарушения со Миалгия, артралгия, Боль в челюсти, стороны мышечной, боль в конечностях мышечные спазмы, скелетной и тризм, мышечная соединительной слабость ткани Нарушения со Гематурия, Острая почечная стороны почек и протеинурия, недостаточность 20 мочевыводящих снижение клиренса вследствие путей креатинина, дизурия дегидратации Общие нарушения и Пирексия, слабость, Воспаление реакции в месте +летаргия, слизистой оболочки, введения повышенная боль в конечностях, чувствительность к боль, озноб, боль в высоким и низким груди, гриппопо- температурам добный синдром, + лихорадка, инфузи- онные реакции, реакции в месте инъекции, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции Травмы, Кровоподтек интоксикации и осложнения процедур + Для каждого термина подсчет частоты основывался на нежелательных реакциях всех степеней тяжести. Для терминов, отмеченных знаком «+», подсчет частоты был основан на нежелательных реакциях 3–4-й степени тяжести. Нежелательные реакции добавляются в соответствии с наивысшей частотой, наблюдавшейся в любом из основных исследований комбинированной терапии. Описание отдельных нежелательных реакций Ладонно-подошвенный синдром (см. раздел «Особые указания») При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 два раза в сутки с 1-го по 14-й дни каждые три недели в исследованиях монотерапии капецитабином (включая исследования адъювантной терапии рака толстой кишки, терапии метастатического колоректального рака и рака молочной железы) наблюдался ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести с частотой от 53 % до 60 % и в группе капецитабин/доцетаксел в исследовании терапии метастатического рака молочной железы с частотой 63 %. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2 два раза в сутки с 1-го по 14-й дни каждые три недели при комбинированной терапии капецитабином ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался с частотой от 22 % до 30 %. Мета-анализ 14 клинических исследований с данными более 4700 пациентов, получавших капецитабин в монотерапии или капецитабин в сочетании с различными режимами химиотерапии по различным показаниям (рак толстой кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы), показал, что ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести отмечался у 2066 (43 %) пациентов по прошествии в среднем 239 21 дней (95 % ДИ в диапазоне от 201 до 288 дней) после начала лечения капецитабином. Во всех исследованиях следующие ковариаты были статистически значимо связаны с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии, удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет), женский пол и хорошее состояние по ECOG (шкала оценки общего состояния онкологического больного ВОЗ) на исходном уровне (0 против ≥ 1). Диарея (см. раздел «Особые указания») Диарея наблюдалась у 50 % пациентов в ходе терапии капецитабином. В результате мета-анализа 14 клинических исследований, включавших более 4700 пациентов, получавших терапию капецитабином, были выявлены ковариаты, которые статистически ассоциировались с увеличением риска развития диареи: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), удлинение исследуемого периода терапии (в неделях), увеличение возраста (на каждые 10 лет) и женский пол. Ковариаты, статистически ассоциировавшиеся с уменьшением риска развития диареи: увеличение кумулятивной дозы капецитабина (0,1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель терапии. Кардиотоксичность (см. раздел «Особые указания») В результате анализа профиля безопасности семи клинических исследований при участии 949 пациентов, получавших капецитабин в качестве монотерапии, были выявлены следующие нежелательные реакции (частота менее 0,1 %): кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная остановка сердца и желудочковая экстрасистолия. Энцефалопатия Энцефалопатия также ассоциировалась с приемом капецитабина в качестве монотерапии (частота менее 0,1 %). Воздействие препарата при дроблении или разламывании таблеток В случае дробления или разламывания таблеток капецитабина наблюдались следующие нежелательные реакции: раздражение глаз, отек век, кожная сыпь, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение слизистой оболочки желудка, рвота. Изменения со стороны лабораторных показателей Снижение числа нейтрофилов, снижение числа гранулоцитов, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, снижение гемоглобина, гипербилирубинемия, повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы 22 (ACT), щелочной фосфатазы, гиперкреатининемия, гипергликемия, гипо- /гиперкальциемия, гипонатриемия, гипокалиемия. Нежелательные реакции в особых клинических группах Пациенты пожилого возраста В ходе анализа профиля безопасности у пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших капецитабин в комбинации с доцетакселом, а также в качестве монотерапии, было выявлено увеличение числа серьезных нежелательных реакций и нежелательных реакций 3-й и 4-й степени токсичности, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. Пациенты в возрасте ≥ 60 лет, получавшие капецитабин в комбинации с доцетакселом, также раньше выбывали из исследования вследствие развития нежелательных реакций, по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет. В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что с увеличением возраста пациента (на каждые 10 лет) повышался риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пол В результате мета-анализа 14 клинических исследований при участии более 4700 пациентов, получавших капецитабин, было выявлено, что у пациентов женского пола риск развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи был выше, в то время как риск развития нейтропении, наоборот, снижался. Пациенты с почечной недостаточностью (см. также разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания») В ходе анализа профиля безопасности у пациентов с почечной недостаточностью, получавших капецитабин в качестве монотерапии (колоректальный рак), было выявлено увеличение частоты развития нежелательных реакций 3-й и 4-й степени токсичности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (36 % (n=268) пациентов с нормальной функцией почек по сравнению с 41 % (n=257) пациентов с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % (n=59) пациентов с почечной недостаточностью средней степени) (см. раздел «Фармакологические свойства»). Среди пациентов с почечной недостаточностью средней степени наиболее часто отмечался факт уменьшения дозы капецитабина (44 %) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (33 %) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (32 %). Отмечалось также увеличение количества пациентов, выбывших из исследования на ранних стадиях (21 % пациентов, выбывших из исследования в течение первых двух циклов), по сравнению с 23 пациентами с нормальной функцией почек (5 %) и пациентами с почечной недостаточностью легкой степени (8 %).

Антикоагулянты кумаринового ряда. У пациентов, принимавших капецитабин одновременно с антикоагулянтами кумаринового ряда (варфарин и фенпрокумон), сообщалось о нарушениях показателей свертывания и/или кровотечениях через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в нескольких случаях – в течение одного месяца после ее завершения. В исследовании лекарственного взаимодействия после однократного введения варфарина в дозе 20 мг капецитабин увеличил AUC S-варфарина на 57 %, а величину международного нормализованного отношения (МНО) – на 91 %. У пациентов, одновременно принимающих капецитабин и антикоагулянты кумаринового ряда, необходимо тщательно следить за показателями свертывания (протромбиновое время или МНО), дозу антикоагулянта следует подбирать в соответствии с этими показателями. Субстраты изофермента CYP2C9. Специальных исследований лекарственного взаимодействия капецитабина с другими препаратами, метаболизирующимися изоферментом CYP2C9 системы цитохрома P450, не проводилось. Следует соблюдать осторожность при назначении капецитабина вместе с этими препаратами. Фенитоин. При одновременном приеме капецитабина и фенитоина сообщалось об увеличении концентрации последнего в плазме. Специальных исследований межлекарственного взаимодействия капецитабина и фенитоина не проводилось, однако предполагается, что в основе механизма взаимодействия лежит подавление изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина (см. выше «Антикоагулянты кумаринового ряда»). У пациентов, получающих одновременно фенитоин и капецитабин, необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Антациды. При оценке фармакокинетических параметров капецитабина при одновременном приеме с антацидами, содержащими алюминия гидроксид и магния 24 гидроксид, отмечено небольшое повышение концентрации капецитабина и одного из метаболитов (5’-ДФЦТ) в плазме крови. На три основных метаболита капецитабина (5’- ДФУР, ФУ и ФБАЛ) исследуемые средства влияния не оказывали. Аллопуринол. Следует избегать одновременного приема аллопуринола и капецитабина, поскольку возможно снижение эффективности фторурацила вследствие взаимодействия фторурацила с аллопуринолом. Интерферон альфа. Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с интерфероном 2-альфа (3 международных млн-единицы/м2 в сутки) составила 2000 мг/м2 в сутки, в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки. Лучевая терапия. Максимально переносимая доза капецитабина в комбинации с лучевой терапией при лечении пациентов с раком прямой кишки составила 2000 мг/м2 в сутки (при непрерывном режиме терапии или при режиме терапии с понедельника по пятницу и 6-ти дневном курсе лучевой терапии), в то время как максимально переносимая доза капецитабина в качестве монотерапии составила 3000 мг/м2 в сутки (интермиттирующий режим). Кальция фолинат (Лейковорин). Кальция фолинат не влияет на фармакокинетические свойства капецитабина и его метаболитов. Однако, возможно усиление токсического эффекта капецитабина за счет влияния кальция фолината на фармакодинамику капецитабина. Соривудин и его аналоги. В литературных источниках описано клинически значимое лекарственное взаимодействие соривудина и ФУ, в основе которого лежит ингибирующий эффект соривудина на ДПД. Указанное взаимодействие может приводить к фатальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому не следует назначать капецитабин одновременно с соривудином или его структурными аналогами типа бривудина. Следует соблюдать как минимум четырехнедельный интервал между окончанием терапии соривудином или его структурными аналогами (включая бривудин) и началом лечения капецитабином. Оксалиплатин. Клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или метаболитов оксалиплатина (свободной платины или общей платины) при комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина, независимо от присутствия бевацизумаба, не отмечено. Бевацизумаб. Клинически значимого эффекта бевацизумаба на фармакокинетику капецитабина или его метаболитов не отмечено. 25

Противопоказано применение капецитабина при беременности и в период грудного вскармливания. При ишемической болезни сердца (ИБС), аритмии и стенокардии в анамнезе, почечной недостаточности средней степени тяжести или печеночной недостаточности, гипо- или гиперкальциемии, заболеваниях центральной и периферической нервной системы, сахарном диабете и нарушениях водно-электролитного баланса, возрасте старше 60 лет, одновременном применении с пероральными антикоагулянтами кумаринового ряда, наследственном дефиците лактазы, непереносимости лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбции, у пациентов с частичным дефицитом ДПД, при одновременном применении препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (фенитоин). Токсичность, ограничивающая дозу Побочными реакциями, ограничивающими дозу препарата, являются диарея, боль в животе, тошнота, стоматит и ладонно-подошвенный синдром. Необходимо проводить тщательный медицинский контроль за проявлениями токсичности у пациентов, получающих терапию препаратом Тутабин. Большинство нежелательных реакций обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата. Диарея: лечение препаратом Тутабин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Пациентов с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, а при развитии дегидратации необходимо проводить регидратацию и возмещение потери электролитов. Стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид) следует назначать как можно раньше по медицинским показаниям. Согласно критериям Национального онкологического института Канады (NCIC, СТС, версия 2) диарея 2 степени определяется как учащение стула до 4–6 раз в сутки или стул в ночное время; диарея 3 степени – как учащение стула до 7–9 раз в сутки или недержание и синдром мальабсорбции; диарея 4 степени – как учащение стула до 10 и более раз в сутки, появление видимой крови в стуле или необходимость парентеральной поддерживающей терапии. При необходимости следует уменьшить дозу препарата Тутабин. Дегидратация: дегидратацию следует предупреждать или устранять в самом начале возникновения. Дегидратация может быстро развиться у пациентов с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Дегидратация может стать причиной развития острой почечной недостаточности, в отдельных случаях с летальным исходом, особенно у пациентов с нарушением функции почек на момент начала терапии или в случае, если пациент принимает капецитабин одновременно с препаратами, обладающими нефротоксическим действием. При развитии дегидратации 2-ой степени или выше, лечение препаратом Тутабин следует немедленно прервать и провести регидратацию. Лечение нельзя возобновлять до завершения регидратации и устранения или коррекции вызвавших ее факторов. Дозу препарата следует модифицировать в соответствии с рекомендациями для нежелательных явлений, приведших к дегидратации. Ладонно-подошвенный синдром: проявлением кожной токсичности препарата Тутабин является развитие ладонно-подошвенного синдрома (синонимы – ладонно- подошвенная эритродизестезия или акральная эритема, вызванная химиотерапией). 26 Персистирующий или тяжелый ладонно-подошвенный синдром (степень 2 и выше) впоследствии может привести к утрате отпечатков пальцев, что может повлиять на процесс установления личности. Медиана времени до развития проявлений токсичности у пациентов, получающих монотерапию препаратом Тутабин, составляет 79 дней (в диапазоне от 11 до 360 дней), а степень тяжести варьирует от 1-ой степени до 3-ей степени. Ладонно-подошвенный синдром 1-ой степени не нарушает повседневной активности пациента и проявляется онемением, дизестезиями/парестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом. Ладонно- подошвенный синдром 2-ой степени характеризуется болезненным покраснением и отеками кистей и/или стоп, причем вызываемый этими симптомами дискомфорт нарушает повседневную активность пациента. Ладонно-подошвенный синдром 3-ей степени определяется как влажная десквамация, изъязвление, образование пузырей и резкие боли в кистях и/или стопах, а также сильный дискомфорт, делающий невозможными для пациента любые виды повседневной деятельности. При возникновении ладонно- подошвенного синдрома 2-ой или 3-ей степени терапию препаратом Тутабин следует прервать до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1-ой степени. При возникновении синдрома 3-ей степени последующие дозы препарата Тутабин должны быть уменьшены. Витамин В6 (пиридоксин) не рекомендуется применять для симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома при назначении препарата Тутабин в комбинации с цисплатином, поскольку он может снижать эффективность цисплатина. Имеются данные об эффективности декспантенола в профилактике развития ладонно-подошвенного синдрома при терапии капецитабином. Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при использовании других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения на ЭКГ. Эти нежелательные реакции более характерны для пациентов с ИБС в анамнезе. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с аритмией и стенокардией в анамнезе. Гипо- и гиперкальциемия: в ходе терапии капецитабином отмечалось развитие гипо- или гиперкальциемии. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с ранее диагностированной гипо- или гиперкальциемией. Заболевания центральной и периферической нервной системы: необходимо соблюдать осторожность у пациентов с заболеваниями центральной и периферической нервной системы (например, при наличии метастазов в головном мозге и нейропатии). 27 Сахарный диабет или нарушение водно-электролитного баланса: следует соблюдать осторожность у пациентов с сахарным диабетом и нарушениями водно- электролитного баланса, так как в ходе лечения капецитабином возможно обострение данных заболеваний. Антикоагулянты кумаринового ряда: следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Тутабин и препаратов, метаболизирующихся цитохромом Р4502С9 (варфарин или фенитоин). При одновременном применении с пероральными антикоагулянтами – производными кумарина – следует контролировать показатели свертываемости (протромбиновое время или МНО) и в соответствии с этим подбирать дозу антикоагулянта. При одновременном применении с фенитоином и капецитабином необходимо регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Печеночная недостаточность Пациенты с печеночной недостаточностью во время терапии препаратом Тутабин должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастатическим поражением печени или тяжелой печеночной недостаточностью, на распределение препарата Тутабин неизвестно. Препарат Тутабин может вызвать гипербилирубинемию. Если во время лечения препаратом Тутабин отмечается гипербилирубинемия > 3,0 х ВГН (верхняя граница нормы) или повышение активности «печеночных» аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)) > 2,5 х ВГН, лечение следует прервать. Проведение терапии можно возобновить при снижении концентрации билирубина до ≤ 3,0 х ВГН и снижении активности «печеночных» аминотрансфераз до ≤ 2,5 х ВГН. Почечная недостаточность Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тутабин пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Как и при лечении фторурацилом, частота развития связанных с проводимой терапией нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести была выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–50 мл/мин). Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): активность ДПД ограничивает скорость катаболизма ФУ (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»), поэтому у пациентов с дефицитом ДПД отмечается повышенный риск развития явлений токсичности, связанных с фторпиримидинами, включая, например, 28 стоматит, диарею, воспаление слизистых оболочек, нейтропению и нейротоксичность. Токсичность, связанная с дефицитом ДПД, обычно возникает во время первого цикла лечения или после увеличения дозы препарата. Полный дефицит ДПД Полный дефицит ДПД встречается редко (у 0,01–0,5 % представителей европеоидной расы). Пациенты с полным дефицитом ДПД подвержены высокому риску развития жизнеугрожающей или летальной токсичности и не должны получать лечение препаратом Тутабин (см. раздел «Противопоказания»). Частичный дефицит ДПД Частичный дефицит ДПД затрагивает 3–9 % популяции европеоидной расы. У пациентов с частичным дефицитом ДПД отмечается повышенный риск развития тяжелой и потенциально жизнеугрожающей токсичности. Необходимо рассмотреть снижение начальной дозы препарата для ограничения развития данной токсичности. Дефицит ДПД следует рассматривать как параметр, который обязательно должен быть принят во внимание в сочетании с другими рутинными мерами по снижению дозы. Первоначальное снижение дозы может повлиять на эффективность лечения. В случае отсутствия серьезной токсичности последующие дозы могут быть увеличены при условии тщательного мониторинга. Тестирование на дефицит ДПД Несмотря на неопределенность в отношении оптимальных методологий тестирования рекомендуется провести фенотипирование и/или генотипирование до начала лечения препаратом Тутабин. Следует руководствоваться доступными и применимыми клиническими рекомендациями. Генотипическая характеристика дефицита ДПД Тестирование на редкие мутации гена DPYD перед началом лечения может помочь выявить пациентов с дефицитом ДПД. Четыре варианта гена DPYD (c.1905+1G>A (также известный как DPYD*2A), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T и c.1236G>A/HapB3) могут вызывать полное отсутствие или снижение ферментативной активности ДПД. Другие редкие варианты также могут быть ассоциированы с повышенным риском развития тяжелой или жизнеугрожающей токсичности. Известно, что некоторые гомозиготные и сложные гетерозиготные мутации в локусе гена DPYD (например, комбинации четырех вариантов по меньшей мере с одним аллелем в c.1905+1G>A или c.1679T>G) вызывают полное или почти полное отсутствие ферментативной активности ДПД. 29 У пациентов с определенными гетерозиготными вариантами гена DPYD (включая варианты с.1905+1G>A, с.1679Т>G, с.2846А>Т и с.1236G>А/НарВ3) отмечается повышенный риск развития тяжелой токсичности при лечении фторпиримидинами. Частота гетерозиготного генотипа с.1905+1G>A в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет около 1 %, частота с.2846А>Т – 1,1 %, частота вариантов с.1236G>А/НарВ3 – 2,6–6,3 % и частота с.1679Т>G – от 0,07 % до 0,1 %. Данные о частоте четырех вариантов гена DPYD в других популяциях, кроме представителей европеоидной расы, ограничены. В настоящее время четыре варианта гена DPYD (c.1905+1G>A, с.1679Т>G, с.2846А>Т и с.1236G>А/НарВ3) считаются практически отсутствующими в популяциях африканского (афро-американского) или азиатского происхождения. Фенотипическая характеристика дефицита ДПД Для фенотипической характеристики дефицита ДПД рекомендовано определение предтерапевтических уровней эндогенного ДПД-субстрата – урацила (U) в плазме крови. Повышенные предтерапевтические концентрации урацила связаны с повышенным риском развития токсичности. Уровень урацила в крови ≥ 16 нг/мл и < 150 нг/мл следует считать показателем частичного дефицита ДПД и ассоциировать с повышенным риском развития фторпиримидиновой токсичности, несмотря на неопределенность в отношении пороговых значений урацила, определяющих полный и частичный дефицит ДПД. Уровень урацила в крови ≥ 150 нг/мл следует считать показателем полного дефицита ДПД и ассоциировать с жизнеугрожающей или летальной фторпиримидиновой токсичностью. Офтальмологические осложнения: следует наблюдать пациентов на предмет возникновения офтальмологических осложнений, таких как кератит или патология роговицы, особенно в случае наличия нарушений со стороны органа зрения в анамнезе. В случае развития осложнений со стороны органа зрения необходимо назначить соответствующее лечение. Тяжелые кожные реакции: препарат Тутабин может вызвать развитие таких тяжелых кожных реакций как синдром Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. При развитии тяжелых кожных реакций на фоне применения препарата Тутабин прием препарата следует прекратить и не возобновлять. Применение препарата у пациентов пожилого возраста Частота токсических проявлений со стороны желудочно-кишечного тракта у пациентов с колоректальным раком в возрасте 60–79 лет, получавших монотерапию капецитабином, не отличалась от таковой в общей популяции пациентов. У пациентов 80 30 лет и старше обратимые нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта 3-ей и 4-ой степени, такие как диарея, тошнота и рвота, развивались чаще. У пациентов ≥ 65 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и другими противоопухолевыми препаратами, отмечалось увеличение частоты нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести и нежелательных явлений, которые приводили к прекращению терапии по сравнению с пациентами моложе 65 лет. При анализе данных безопасности у пациентов ≥ 60 лет, получавших комбинированную терапию капецитабином и доцетакселом, отмечено увеличение частоты связанных с терапией нежелательных реакций 3-ей и 4-ой степени тяжести, серьезных нежелательных реакций и ранней отмены терапии из-за нежелательных реакций по сравнению с таковыми у пациентов моложе 60 лет. Фертильность, беременность и контрацепция На основании данных исследований у животных препарат может оказывать влияние на фертильность у мужчин и женщин репродуктивного потенциала. Женщинам во время терапии препаратом и в течение 6-ти месяцев после ее окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Если беременность наступила в период проведения терапии, пациентка должна быть осведомлена о потенциальной угрозе для плода. На основании результатов исследований генотоксичности пациентам мужского пола и их партнершам репродуктивного потенциала следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии препаратом и в течение 3-х месяцев после ее окончания. Обращение с неиспользованным препаратом и препаратами с истекшим сроком годности Попадание лекарственного препарата вместе с отходами в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов. Влияние лекарственного препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами Препарат Тутабин обладает небольшим или умеренным влиянием на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Пациентам, у которых возникли такие нежелательные явления как головокружения, слабость или тошнота, следует воздержаться от управления транспортными средствами, механизмами.

Для дозировки 150 мг Для дозировки 500 мг Действующее вещество: Капецитабин 150,00 мг 500,00 мг Вспомогательные вещества: Целлюлоза 19,38 мг 63,04 мг микрокристаллическая, тип 102 Крахмал кукурузный 9,09 мг 30,30 мг прежелатинизированный Кросповидон 3,88 мг 15,80 мг Повидон К-30 6,82 мг 24,97 мг Кроскармеллоза натрия 2,90 мг 10,80 мг Кремния диоксид коллоидный 0,45 мг 1,50 мг Магния стеарат 1,48 мг 13,19 мг Масса ядра таблетки 194,00 мг 659,60 мг Пленочная оболочка: Опадрай II светло-синий: Поливиниловый спирт частично 40,00 % гидролизованный Титана диоксид 22,41 % Макрогол – 3350 20,20 % Тальк 14,80 % Алюминиевый лак на основе 2,19 % индигокармина (3–5 % раствор) (Е132) Алюминиевый лак на основе 0,40 % индигокармина (30–36 % раствор) (Е132) Опадрай II синий: Поливиниловый спирт частично 40,00 % гидролизованный 1 Титана диоксид 20,00 % Макрогол – 3350 20,20 % Тальк 14,80 % Алюминиевый лак на основе 5,00 % индигокармина (11–14 % раствор) (Е132) Масса таблетки, покрытой 200,00 мг 680,00 мг пленочной оболочкой Описание: Дозировка 150 мг: Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета с гравировкой «150» с одной стороны и стилизованным логотипом фирмы, с другой стороны. На поперечном разрезе ядро белого цвета. Дозировка 500 мг: Продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета с гравировкой «500» с одной стороны и стилизованным логотипом фирмы, с другой стороны. На поперечном разрезе ядро белого цвета.