Вориконазол Канон

• Инвазивный аспергиллез. • Кандидемия у пациентов без нейтропении. • Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая C. krusei). • Кандидоз пищевода. • Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp и Fusarium spp. • Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам. • Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией из группы высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза). • Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• Препарат Вориконазол Канон противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата. • Одновременное применение препарата Вориконазол Канон и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал), рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р- гликопротеина). 6 • Препарат Вориконазол Канон противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы).

Внутрь, за 1 ч до еды или спустя 1 ч после еды. Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел «Побочное действие»). Взрослые пациенты Назначение вориконазола следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозы, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен 7 переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при пероральном приеме, достигающую 96% (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы. В таблице приведена подробная информация по дозированию вориконазола: Внутрь Внутривенно Пациенты с Пациенты с массой тела массой тела 40 кг и более менее 40 кг Насыщающая доза – все показания 6 мг/кг Не рекомен- Не рекомен- (первые 24 ч) каждые 12 ч дуется дуется Поддерживающая доза – все показания (после первых 24 ч) Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации 34 мг/кг 200 мг каждые 100 мг каждые гемопоэтических стволовых каждые 12 час. 12 ч 12 ч клеток / профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные 4 мг/кг каждые 200 мг каждые 100 мг каждые Scedosporium spp. и Fusarium spp. / 12 ч. 12 ч 12 ч другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции Кандидемия у пациентов без 4 мг/кг каждые 200 мг каждые 100 мг каждые проявлений нейтропении 12 ч. 12 ч 12 ч 200 мг каждые 100 мг каждые Кандидоз пищевода Не установлено 12 ч 12 ч Подбор дозы для приема внутрь: при недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол Канон для приема внутрь может быть увеличена с 200 мг каждые 12 ч до 300 мг каждые 12 ч. У пациентов с массой тела менее 40 кг доза может быть увеличена со 100 мг до 150 мг каждые 12 ч. 8 Если пациент не переносит препарат в высокой дозе (300 мг каждые 12 ч), то поддерживающую дозу для приема внутрь постепенно снижают с шагом 50 мг до 200 мг каждые 12 ч (для пациентов с массой тела менее 40 кг - до 100 мг каждые 12 ч). Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней. Профилактика у взрослых и детей Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только и случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах. Нарушение функции почек Коррекции дозы вориконазола для приема внутрь у пациентов с легкой или тяжелой степенью нарушения функции почек не требуется. Нарушение функции печени При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль за показателями функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат Вориконазол Канон следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата. Пожилые пациенты Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. 9 Применение у детей Препарат в виде таблеток назначают детям в том случае, если ребенок может глотать таблетки. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг: Внутривенно Внутрь Насыщающая доза 9 мг/кг Не рекомендуется (первые 24 ч) каждые 12 ч. 9 мг/кг два раза в Поддерживающая доза (после сутки (максимальная 8 мг/кг 2 раза в сутки первых 24 ч) доза 350 мг два раза в сутки) Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения вориконазола, а возможность перорального приема препарата Вориконазол Канон следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Фармакокинетика и переносимость более высоких доз вориконазола у детей не изучались. Рекомендации по применению вориконазола у детей даются на основании исследований его применения в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь. Биоэквивалентность вориконазола в форме порошка для приготовления суспензии для приема внутрь и таблеток при применении у детей не изучалась. Учитывая, что у детей замедлено прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт, вполне вероятно, что всасывание вориконазола при приеме внутрь будет иным, чем у взрослых. Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось. У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых. Коррекция дозы: При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную 10 дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы). Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено. Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов: очень часто> 10%; часто> 1% и <10%; нечасто> 0,1% и <1%; редко> 0,01% и <0,1%, очень редко <0,01%, частота неизвестна  невозможно определить частоту на основании имеющихся данных. Нарушения со стороны сердца часто – наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто – фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия; редко – аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии. Нарушения со стороны сосудов часто – артериальная гипотензия, флебит; нечасто – тромбофлебит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы часто – агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто – депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. 11 Нарушения со стороны нервной системы очень часто – головная боль; часто – синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто – отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко – печеночная энцефалопатия, синдром Гиенна-Барре. Нарушения со стороны органа зрения очень часто – нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия; часто – кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто – неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит; редко – атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата нечасто – вертиго, гипоакузия, шум в ушах. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения очень часто – угнетение дыхания; часто – отек легких, острый респираторный дистресс- синдром. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта очень часто – тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто – хейлит, диспепсия, запор; нечасто – дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей часто – острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто – некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей очень часто – сыпь; часто – эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто – синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиморфная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко – псевдопорфирия, стойкая 12 лекарственная эритема; частота неизвестна – кожная форма системной красной волчанки. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани часто – боль в спине; нечасто – артрит; частота неизвестна – периостит. Нарушения со стороны эндокринной системы нечасто – недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко – гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания очень часто – периферические отеки; часто – гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях). Инфекции и инвазии часто – синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто – псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит. Общие расстройства и нарушения в месте введения очень часто – лихорадка; часто – озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто – реакция/воспаление на месте инъекции. Нарушения со стороны иммунной системы нечасто – аллергические реакции; редко – анафилактоидные реакции. Нарушения со стороны гепатобилиарной системы очень часто – отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто – желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто – холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность. Психические расстройства часто – галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) частота неизвестна – плоскоклеточный рак кожи. Исследования часто – повышение концентрации креатинина в крови; нечасто – удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови. 13 Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, - и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже: Лекарственное средство Взаимодействие: изменения Рекомендации при одно- (механизм взаи- фармакокинетических пара- временном применении модействия) метров (%) Астемизол, цизаприд, Взаимодействие не изучалось, Противопоказано пимозид, хинидин и однако существует высокая ве- терфенадин [субстраты роятность, что повышенные профермента CYP3A4] концентрации данных лекар- 14 ственных средств могут приве- сти к удлинению интервала QTc и в редких случаях возник- новению желудочковой тахи- кардии по типу «пируэт» Карбамазепин и Взаимодействие не изучалось, Противопоказано длительно действующие однако карбамазепин и дли- барбитураты (например, тельно действующие барбиту- фенобарбитал, раты, вероятно, могут значи- мефобарбитал) [мощные тельно снижать плазменные индукторы цитохрома концентрации вориконазола P450] Эфавиренз (ненуклео- зидный ингибитор об- ратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и суб- страт изофермента CYP3A4] Одновременное приме- Сmax эфавиренза ↑ 38% Применение стандартных нение эфавиренза в дозе AUCτ эфавиренза ↑ 44% доз вориконазола и эфави- 400 мг один раз в сутки и Сmax вориконазола ↓ 61% ренза в дозе 400 мг один раз вориконазола в дозе 200 AUCτ вориконазола ↓ 77% в сутки противопоказано. мг два раза в сутки * Одновременное приме- В сравнении с эфавирензом Одновременное применение нение 300 мг эфавиренза 600 мг один раз в сутки: возможно, если под- один раз в сутки и Сmax эфавиренза ↔ AUCτ держивающая доза вори- эфавиренза ↑ 17% коназола будет повышена до 15 вориконазола 400 мг два В сравнении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки, а доза раза в сутки 200 мг два раза в сутки: эфавиренза снижена до 300 Сmax вориконазола ↑ 23% мг один раз в сутки. При AUCτ вориконазола ↓ 7% отмене терапии вори- коназолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена. Алкалоиды спорыньи Взаимодействие вориконазола Противопоказано (например, эрготамин и с алкалоидами спорыньи (эрго- дигидроэрготамин) тамином и дигидроэрготами- [субстраты изофермента ном) не изучалось, однако су- CYP3A4] ществует высокая вероятность, что вориконазол может вызы- вать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрго- тизму. Рифабутин Сmax вориконазола ↓ 69% [мощный индуктор ци- AUCτ вориконазола ↓78% тохрома Р450] 300 мг один Сmax рифабутина ↑ 195% раз в сутки AUCτ рифабутина ↑ 331% 300 мг один раз в сутки В сравнении с вориконазолом Противопоказано (при одновременном 200 мг два раза в сутки: применении с ворико- Сmax вориконазола ↑ 104% назолом 400 мг два раза в AUCτ вориконазола ↑ 87% сутки)* Рифампицин (600 мг один Сmax вориконазола ↓ 93% Противопоказано раз в сутки) [мощный AUCτ вориконазола ↓ 96% индуктор цитохрома Р450] 16 Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный ин- дуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Высокие дозы (400 мг два Сmax AUCτ ритонавира ↔ Одновременное применение раза в сутки) Сmax вориконазола ↓ 66% вориконазола и высоких доз AUCτ вориконазола ↓ 82% ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано. Низкие дозы (100 мг два Сmax ритонавира ↓ 25% Применять одновременно раза в сутки)* AUCτ ритонавира ↓ 13% вориконазол и ритонавир в Сmax вориконазола ↓ 24% низких дозах (100 мг 2 раза в AUCτ вориконазола ↓ 39% сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вори- коназола значительно пре- вышает риск от их сов- местного применения. Зверобой продырявлен- ный [индуктор цитохрома Р450 Согласно данным независи- и Р-гликопротеина] 300 мг мого исследования: Противопоказано три раза в сутки AUC0-∞ вориконазола ↓ 59% (одновременное приме- нение с однократной дозой вориконазола 400 мг) Эверолимус Взаимодействие не изучалось, Одновременное применение [субстрат изофермента однако вориконазол, вероятно, не рекомендуется, так как CYP3A4 и может значительно повышать ожидается, что вориконазол Р-гликопротеина] плазменные концентрации эве- значительно повышает ролимуса. концентрацию эверолимуса в 17 плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. Флуконазол (200 мг один Сmax вориконазола ↑ 57% Подходящий режим кор- раз в сутки) AUCτ вориконазола ↑ 79% рекции дозы и/или частоты [ингибитор изоферментов Изменения Сmax и AUCτ флуко- приема вориконазола и CYP2C9, CYP2C19 и назола не установлены флуконазола не установлен. CYP3A4] В том случае, если во- риконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки Сmax вориконазола ↓ 49% Следует избегать одновре- AUCτ вориконазола ↓ 69% менного приема ворикона- зола и фенитоина, за ис- ключением случаев, когда польза для пациента пре- вышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина. 18 300 мг один раз в сутки Сmax фенитоина ↑ 67% Одновременное применение (одновременное приме- AUCτ фенитоина ↑ 81% возможно только в случае, нение с вориконазолом в В сравнении с вориконазолом если поддерживающая доза дозе 400 мг два раза в 200 мг два раза в сутки, вориконазола будет сутки)* Сmax вориконазола ↑ 34% увеличена до 5 мг/кг AUCτ вориконазола ↑ 39% внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). Антикоагулянты Увеличение максимального Если пациентам, получаю- Варфарин (30 мг одно- протромбинового времени щим препараты кумарина, кратно одновременно с было приблизительно в два назначают вориконазол, вориконазолом 300 мг два раза. необходимо с короткими раза в сутки) [субстрат интервалами контролировать изофермеита CYP2C9] протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов. Другие пероральные ан- Предполагается, что ворикона- тикоагулянты, например, зол может увеличивать плаз- фенпрокумон, аце- менные концентрации кумари- нокумарол [субстраты нов, что может приводить к по- изоферментов CYP2C9 и вышению протромбинового CYP3A4] времени. Бензодиазепины In vitro вориконазол может вы- Рекомендуется оценить (например, мидазолам, зывать повышение плазмен- целесообразность коррекции триазолам, алпразолам) ных концентраций бензодиазе- дозы бензодиазепинов. [субстраты изофермента пинов, которые метаболизиру- CYP3A4] ются под действием изофер- мента CYP3A4, и вызывать 19 развитие пролонгированного седативного эффекта. Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг одно- Согласно данным независи- Одновременное применение кратно) мого исследования: вориконазола и сиролимуса Сmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз противопоказано. AUC0-∞ сиролимуса ↑ в 11 раз Циклоспорин (у паци- Сmax циклоспорина ↑ 13% При назначении ворикона- ентов, перенесших AUCτ циклоспорина ↑ 70% зола пациентам, получающим трансплантацию почки и циклоспорин, рекомендуется находящихся в ста- уменьшить дозу бильном состоянии) циклоспорина вдвое и кон- тролировать его концен- трацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровож- дается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. 20 Такролимус (0,1 мг/кг Cmax такролимуса ↑ 117% При назначении ворикона- однократно) AUCτ такролимуса ↑ 221% зола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его кон- центрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4] Оксикодон (10 мг одно- Согласно данным независи- Следует оценить возмож- кратно) мого исследования: ность снижения дозы окси- Cmax окcикодона ↑ в 1,7 раз кодона и других длительно AUC0-∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз действующих опиатов, ме- таболизируемых изофер- ментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль со- стояния пациента с корот- кими интервалами на предмет развития нежела- тельных реакций, связанных с опиатами. 21 Метадон (32100 мг один Cmax R-метадона (активного Повышение концентрации раз в сутки) [субстрат метаболита) ↑ 31% метадона в плазме крови изофермента CYP3A4] AUCτ R-метадона (активного приводит к проявлению метаболита) ↑ 47% токсических эффектов, Cmax S-метадона ↑ 65% включая удлинение интер- AUCτ S-метадона ↑ 103% вала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. Нестероидные противо- воспалительные препа- Пациентов следует наблю- раты (НПВП) дать с целью выявления [субстраты изофермента возможных токсических CYP2C9] эффектов и при необходи- Ибупрофен (400 мг од- Cmax S-ибупрофена ↑ 20% мости корректировать дозу нократно) AUC0-∞ S-ибупрофена ↑ 100% НПВП. Диклофенак (50 мг од- Cmax диклофенака ↑ 114% нократно) AUC0-∞ диклофенака ↑ 78% Омепразол (40 мг один раз Cmax омепразола ↑ 116% Коррекция дозы ворикона- в сутки)* AUCτ омепразола ↑ 280% зола не требуется. При начале [ингибитор изофермента Cmax вориконазола ↑ 15% приема вориконазола у CYP2C19; субстрат AUCτ вориконазола ↑ 41% пациентов, уже получающих изоферментов CYP2C19 и Вориконазол также может терапию омепразолом в дозах CYP3A4] угнетать действие других ин- 40 мг или выше, гибиторов протонной помпы, рекомендуется снижение которые являются субстратами дозы омепразола в два раза. изофермента CYP2C19, что 22 может приводить к повыше- нию плазменных концентра- ций этих лекарственных средств. Пероральные контра- Cmax этинилэстрадиола ↑ 36% Рекомендуется контроль цептивы* AUCτ этинилэстрадиола ↑ 61% состояния пациента на [субстраты изофермента Cmax норэтистерона ↑ 15% предмет развития нежела- CYP3A4; ингибиторы AUCτ норэтистерона ↑ 53% тельных реакций, связанных изофермента CYP2C19] Cmax вориконазола ↑ 14% с применением пероральных Норэтистерон/ AUCτ вориконазола ↑ 46% контрацептивов и этинилэстрадиол вориконазола. (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) Наркотические анальге- Следует оценить возмож- тики короткого действия ность снижения дозы ал- [субстраты изофермента фентанила, фентанила и CYP3A4] других наркотических Алфентанил (однократная Согласно данным независи- анальгетиков короткого доза 20 мкг/кг с мого исследования: действия, имеющих схожую с одновременным AUC0-∞ алфентанила ↑ в 6 раз алфентанилом химическую применением налоксона) структуру и ме- таболизируемых изофер- Фентанил (однократная Согласно данным независи- ментом CYP3A4 (например, доза 5 мкг/кг) мого исследования: суфентанила). Пациенты AUC0-∞ фентанила ↑ в 1,34 раза должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого 23 действия, и при необходи- мости их доза должна быть снижена. Статины (например, ло- Взаимодействие не изучалось, Следует оценить возмож- вастатин) [субстраты однако, вероятно, вориконазол ность снижения дозы ста- изофермента CYP3A4] может увеличивать плазмен- тинов. ные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и мо- жет приводить к рабдомио- лизу. Производные сульфо- Взаимодействие не изучалось, Необходимо тщательно нилмочевины (например, однако, вероятно, вориконазол контролировать концен- толбутамид, глипизид, может увеличивать плазмен- трацию глюкозы в плазме глибенкламид) ные концентрации производ- крови. [субстраты изофермента ных сульфонилмочевины и яв- CYP2C9] ляться причиной гипоглике- мии. Алкалоиды барвинка Вориконазол может повышать Рекомендуется оценить (например, винкристин и содержание алкалоидов бар- целесообразность коррекции винбластин) винка (винкристина и винбла- дозы алкалоидов барвинка. [субстраты изофермента стина) в плазме крови и вызы- CYP3A4] вать нейротоксичность. Другие ингибиторы Исследования in vitro свиде- Рекомендуется тщательный протеазы (ИП) ВИЧ тельствуют о том, что ворико- контроль состояния пациента (например, саквинавир, назол может ингибировать ме- на предмет развития любых ампренавир и нелфина- таболизм ингибиторов проте- проявлений лекарственной вир)* азы ВИЧ: токсичности и/или [ингибиторы и субстраты саквинавира, ампренавира и недостаточности действия. изофермента CYP3A4] нелфинавира. В свою очередь, Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов. 24 ингибиторы протеазы ВИЧ мо- гут подавлять метаболизм во- риконазола. Другие ненуклеозидные Исследования in vitro пока- Рекомендуется тщательный ингибиторы обратной зали, что метаболизм ворико- контроль состояния пациента транскриптазы (ННИОТ) назола может угнетаться под на предмет развития (например, делавирдин, действием ННИОТ, а ворико- лекарственной токсичности невирапин)* назол в свою очередь может и/или недостаточности [ингибиторы или индук- угнетать метаболизм ННИОТ. действия. Возможно, торы цитохрома Р450 и На основании полученных ре- потребуется коррекция дозы субстраты изофермента зультатов исследования эф- препаратов. CYP3A4] фекта эфавиренза на ворикона- зол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать мета- болизм вориконазола. Циметидин (400 мг два Cmax вориконазола ↑ 18% Коррекции дозы не требуется раза в сутки) AUCτ вориконазола ↑ 23% [неспецифически инги- бирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока] Дигоксин (0,25 мг один раз Cmax дигоксина ↔ Коррекции дозы не требуется в сутки) [субстрат Р- AUCτ дигоксина ↔ гликопротеина] Индинавир (800 мг три Cmax индинавира ↔ Коррекции дозы не требуется раза в сутки) AUCτ индинавира ↔ [ингибитор и субстрат Cmax вориконазола ↔ изофермента CYP3A4] AUCτ вориконазола ↔ Антибиотики группы макролидов Коррекции дозы не требуется Эритромицин (1 г два раза Cmax вориконазола ↔ 25 в сутки) AUCτ вориконазола ↔ [ингибитор изофермента CYP3A4] Азитромицин (500 мг один Cmax вориконазола ↔ раз в сутки) AUCτ вориконазола ↔ Влияние вориконазола на ме- таболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. Микофеноловая кислота Cmax микофеноловой кислоты Коррекции дозы не требуется (1 г однократно) ↔ [субстрат уридин-5 - AUCτ микофеноловой кислоты дифосфат- ↔ глюкуронилтрансферазы] Преднизолон (60 мг од- Cmax преднизолона ↑ 11% Коррекции дозы не требуется нократно) AUCτ преднизолона ↑ 34% [субстрат изофермента CYP3A4] Ранитидин (150 мг два раза Cmax вориконазола ↔ Коррекции дозы не требуется в сутки) AUCτ вориконазола ↔ [повышает pH желудочного сока] Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80% - 125%. • Взаимное воздействие. AUCτ, AUCt, AUC0-∞ - площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.

Повышенная чувствительность к другим препаратам – производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек. Препарат Вориконазол Канон следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT. Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Вориконазол Канон у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия. информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять беременным женщинам за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вориконазол Канон должны использовать надежные методы контрацепции. Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить 26 до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию. К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropical is, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Однако in vitro активность вориконазола против грибков разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев. Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями: • врожденное или приобретенное удлинение интервала QT; • кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; • синусовая брадикардия; • существующие аритмии с клиническими проявлениями; • одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом. При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, 27 чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек. Гепатотоксичность. Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночно-клеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Мониторинг функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение (см. раздел «Способ применения и дозы»). Зрительные нарушения. При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 минут. При повторном 28 применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям. Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности. По данным постмаркетинговых исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. Нежелательные явления со стороны почек. У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами. Мониторинг функции почек. Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг функции поджелудочной железы. Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток) должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом. Нежелательные явления со стороны кожи. При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов 29 с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались редкие случаи эксфолиативных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF). Длительное лечение У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом. Неинфекционный периостит. Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита. Применение у детей. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 3 лет (для данной лекарственной формы) и старше при постоянном контроле функции печени. У детей чаще отмечается повышение активности ферментов печени. Биодоступность вориконазола при приеме 30 внутрь у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола. Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения. Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4). Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания. Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4). Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9). При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4) В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Рифабутин 31 Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Ритонавир (мощный индуктор цитохрома Р450 ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4) Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. Метадон (субстрат изофермента CYP3A4) Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4) Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Сmах и AUCt вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.

Дозировка 50 мг 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: вориконазол 50 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный 30 мг, кроскармеллоза натрия 5,5 мг, магния стеарат 1 мг, маннитол 30 мг, целлюлоза микрокристаллическая 23,5 мг; пленочная оболочка: опадрай II белый 4 мг, в том числе: макрогол (полиэтиленгликоль 4000) 0,944 мг, поливиниловый спирт 1,876 мг, тальк 0,696 мг, титана диоксид 0,484 мг. Дозировка 200 мг 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит: активное вещество: вориконазол 200 мг; вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный 81 мг, кроскармеллоза натрия 18 мг, магния стеарат 3 мг, маннитол 83 мг, целлюлоза микрокристаллическая 65 мг; пленочная оболочка: опадрай II белый 13 мг, в том числе: макрогол (полиэтиленгликоль 4000) 3,068 мг, поливиниловый спирт 6,097 мг, тальк 2,262 мг, титана диоксид 1,573 мг. Описание Таблетки круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета.