ВОРИЛИОФ

• инвазивный аспергиллез; • кандидемия у пациентов без нейтропении; • тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei); • кандидоз пищевода; • тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.; • другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам; 5 • профилактика "прорывных" грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза); • профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

• Гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата. • Одновременное применение с субстратами изофермента CYP3А4: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и редким случаям возникновения желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (фенобарбитал), поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с рифабутином, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). • Одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах), поскольку эфавиренз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови в этой дозе (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющихся субстратами изофермента CYP3A4, поскольку 6 повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить плазменные концентрации сиролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение со зверобоем продырявленным (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с налоксеголом, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола, что может вызвать симптомы опиоидной абстиненции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с толваптаном, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с венетоклаксом в начале применения венетоклакса и во время фазы титрования дозы препарата, так как вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации венетоклакса и риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с луразидоном, так как это может привести к значительному усилению воздействия луразидона и возможности развития серьезных нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Детский возраст до 2 лет.

Препарат ВОРИЛИОФ не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно). Скорость инфузии не должна превышать 3 мг/кг/ч в течение 1-3 ч. Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальцемия (см. также раздел «Побочное действие»). Взрослые Назначение препарата ВОРИЛИОФ следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение без коррекции дозы. 8 Таблица 1. Дозирование препарата ВОРИЛИОФ Внутрь Пациенты с Пациенты с Внутривенно массой тела 40 кг массой и более тела менее 40 кг Насыщающая доза 6 мг/кг • все показания каждые Не рекомендуется Не рекомендуется (первые 24 ч) 12 ч Поддерживающая доза (после первых 24 ч) Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как 3-4 мг/кг 200 мг каждые 12 100 мг каждые 12 реципиенты трансплантации каждые 12 ч ч ч гемопоэтических стволовых клеток / профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих пациентов Инвазивный аспергиллез / инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium 4 мг/кг 200 мг каждые 12 100 мг каждые 12 spp. / другие тяжелые каждые 12 ч ч ч инвазивные грибковые инфекции Кандидемия у пациентов без 3-4 мг/кг 200 мг каждые 12 100 мг каждые 12 проявлений нейтропении каждые 12 ч ч ч Не 200 мг каждые 12 100 мг каждые 12 Кандидоз пищевода установлено ч ч 9 Подбор дозы для внутривенного введения При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата ВОРИЛИОФ- для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч. Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней. Профилактика у взрослых и детей Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах. Применение у особых групп пациентов Нарушение функции почек У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина < 50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин. Нарушение функции печени При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) 10 вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата. Пожилые пациенты Коррекции дозы у пожилых людей не требуется. Применение у детей Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг: Таблица 2. Внутривенно Внутрь Насыщающая доза 9 мг/кг каждые 12 ч Не рекомендуется (первые 24 ч) Поддерживающая доза 8 мг/кг 2 раза в сутки 9 мг/кг два раза в сутки (после первых 24 ч) (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось. У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых. Коррекция дозы При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Инструкция по приготовлению раствора для инфузий 11 Препарат ВОРИЛИОФ выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл воды для инъекций, и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу 3) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл. Таблица 3. Необходимые объемы концентрата препарата ВОРИЛИОФ 10 мг/мл Объемы концентрата препарата ВОРИЛИОФ (10 мг/мл) ~ необходимые для приготовления: Масса тела (кг) Доза 3 мг/кг Доза 4 мг/кг Доза 6 мг/кг Доза 8 мг/кг Доза 9 мг/кг (число (число (число (число (число флаконов) флаконов) флаконов) флаконов) флаконов) 10 - 4,0 мл (1) - 8.0 мл (1) 9.0 мл (1) 15 - 6,0 мл (1) - 12,0 мл(1) 13.5 мл (1) 20 - 8,0 мл (1) - 16,0 мл (1) 18.0 мл (1) 25 - 10,0 мл (1) - 20.0 мл (1) 22.5 мл (2) 30 9,0 мл (1) 12,0 мл (1) 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 27,0 мл (2) 35 10,5 мл( 1) 14,0 мл (1) 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 31,5 мл (2) 40 12.0 мл (1) 16,0 мл(1) 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 36,0 мл (2) 45 13,5 мл(1) 18,0 мл(1) 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 40,5 мл (3) 50 15,0 мл (1) 20,0 мл (1) 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 45,0 мл (3) 55 16,5 мл (1) 22,0 мл (2) 33,0 мл (2) 44,0 мл (3) 49,5 мл (3) 60 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 36,0 мл (2) 48,0 мл (3) 54,0 мл (3) 65 19.5 мл (1) 26,0 мл (2) 39,0 мл (2) 52,0 мл (3) 58,5 мл (3) 70 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 42,0 мл (3) - - 75 22,5 мл (2) 30,0 мл (2) 45,0 мл (3) - - 80 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 48,0 мл (3) - - 85 25,5 мл (2) 34,0 мл (2) 51,0 мл (3) - - 90 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 54,0 мл (3) - - 95 28,5 мл (2) 38,0 мл (2) 57,0 мл (3) - - 100 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 60,0 мл (3) - - Препарат ВОРИЛИОФ, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить в холодильнике не более 24 часов при температуре от 2 до 8°С в том случае, если он приготовлен в контролируемых асептических условиях. Готовый к применению раствор (0,5 -5 мг/мл) можно хранить не более 3 часов при температуре 20±2°С. Концентрат следует далее разводить следующими растворами: 12 • 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения; • раствор Рингера лактата для внутривенного введения; • 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения; • 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения; • 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения; • 5 % раствор декстрозы и 0,15 % раствор калия хлорида для внутривенного введения; • 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения; • 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы). Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы и пола не выявлено. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), частота побочных эффектов распределяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным). Со стороны сердца: часто - наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто • фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия; редко - аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии. Со стороны сосудов: часто - артериальная гипотензия, флебит; нечасто - тромбофлебит. Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто - агранулоцитоз (включая нейтропению и фебрильную нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто - депрессия 13 костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто – синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто - отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидные расстройства, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко - печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре. Со стороны органа зрения: очень часто - нарушение со стороны органов зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия); часто - кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто - неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит; редко - атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы. Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто - вертиго, гипоакузия, шум в ушах. Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения: очень часто - угнетение дыхания; часто - отек легких, острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто - хейлит, диспепсия, запор; нечасто - дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка. Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто - некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит. Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - сыпь; часто – эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто - синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиформная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко - псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна - кожная форма системной красной волчанки, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами. Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто - боль в спине; нечасто - артрит; частота неизвестна - периостит. 14 Со стороны эндокринной системы: нечасто - недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко - гипертиреоз. Нарушения метаболизма и питания: очень часто - периферические отеки; часто - гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях). Инфекции и инвазии: часто - синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто - псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка; часто - озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто - реакция/воспаление на месте инъекции. Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции; редко - анафилактоидные реакции. Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто - отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы. гипербилирубинемия); часто - желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто - печеночная недостаточность, холецистит, холелитиаз, увеличение печени. Психические расстройства: часто - галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация. Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): частота неизвестна - плоскоклеточный рак кожи. Исследования: часто - повышение концентрации креатинина в крови: нечасто - удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови. Побочное действие при применении у детей: Было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 – CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, – и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (CYP 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, так как вориконазол является сильным ингибитором CYP3A4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу 4). Таблица 4. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении. Лекарственное средство Взаимодействие: изменения Рекомендации при (механизм взаимодействия) фармакокинетических одновременном параметров (%) применении Астемизол, цизаприд, пимозид, Взаимодействие не Противопоказано (см. хинидин, терфенадин и изучалось, однако раздел ивабрадин существует высокая «Противопоказания») [субстраты изофермента вероятность, что CYP3A4] повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QTc и в редких случаях 16 возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт» Карбамазепин и длительно Взаимодействие не Противопоказано (см. действующие барбитураты изучалось, однако раздел (например, фенобарбитал, карбамазепин и длительно «Противопоказания») мефобарбитал) действующие барбитураты, [мощные индукторы цитохрома вероятно, могут Р450] значительно снижать плазменные концентрации вориконазола Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р450; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4] Одновременное применение Сmax эфавиренза ↑ 38 % Применение эфавиренза в дозе 400 мг один AUCτ эфавиренза ↑ 44 % стандартных доз раз в сутки и вориконазола в Сmax вориконазола ↓ 61 % вориконазола и дозе 200 мг два раза в сутки* AUCτ вориконазола ↓ 77 % эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение В сравнении с эфавирензом Одновременное 300 мг эфавиренза один раз в 600 мг один раз в сутки: применение возможно, сутки и вориконазола 400 мг Сmax эфавиренза ↔ если поддерживающая два раза в сутки* AUCτ эфавиренза ↑ 17 % доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 17 В сравнении с один раз в сутки. При вориконазолом 200 мг два отмене терапии раза в сутки: вориконазолом Сmax вориконазола ↑ 23 % начальная доза AUCτ вориконазола ↓ 7 % эфавиренза должна быть восстановлена. Алкалоиды спорыньи (например, Взаимодействие Противопоказано (см. эрготамин и дигидроэрготамин) вориконазола с алкалоидами раздел [субстраты изофермента спорыньи (эрготамином и «Противопоказания») CYP3A4] дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму. Луразидон Взаимодействие Противопоказано (см. [субстраты изофермента вориконазола с луразидоном раздел CYP3A4] не изучалось, однако «Противопоказания») вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации луразидона. Налоксегол Взаимодействие Противопоказано (см. [субстраты изофермента вориконазола с налоксеголом раздел CYP3A4] не изучалось, однако «Противопоказания») вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола. 18 Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р450] Сmax вориконазола ↓ 69 % 300 мг один раз в сутки AUCτ вориконазола ↓ 78 % Сmax рифабутина ↑ 195 % AUCτ рифабутина ↑ 331 % Противопоказано (см. раздел В сравнении с «Противопоказания») 300 мг один раз в сутки (при вориконазолом 200 мг два одновременном применении с раза в сутки: вориконазолом 400 мг два раза в Сmax вориконазола ↑ 104 % сутки) * AUCτ вориконазола ↑ 87 % Рифампицин (600 мг один раз в Сmax вориконазола ↓ 93 % Противопоказано (см. сутки) AUCτ вориконазола ↓ 96 % раздел [мощный индуктор цитохрома «Противопоказания») Р450] Ритонавир (ингибитор протеаз) Одновременное [мощный индуктор цитохрома применение Р450; ингибитор и субстрат вориконазола и изофермента СYР3А4] высоких доз Высокие дозы (400 мг два раза в ритонавира (400 мг и сутки) Сmax и AUCτ ритонавира ↔ выше два раза в сутки) Сmax вориконазола ↓ 66 % противопоказано (см. AUCτ вориконазола ↓ 82 % раздел Низкие дозы (100 мг два раза в «Противопоказания»). сутки)* Сmax ритонавира ↓ 25 % AUCτ ритонавира ↓ 13 % Применять Сmax вориконазола ↓ 24 % одновременно AUCτ вориконазола ↓ 39 % вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если 19 ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения. Зверобой продырявленный Согласно данным Противопоказано [индуктор цитохрома Р450 и Р- независимого исследования: (см. раздел гликопротеина] AUC0–∞ вориконазола ↓ 59% «Противопоказания») 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг) Толваптан Взаимодействие не Противопоказано [субстрат изофермента изучалось, однако (см. раздел CYP3A4] вориконазол, вероятно, «Противопоказания») может значительно повышать плазменные концентрации толваптана. Венетоклакс Взаимодействие не Одновременное [субстрат CYP3A4] извучалось, однако применение вориконазол, вероятно, вориконазола и может вызывать венетоклакса значительное повышение противопоказано в плазменных концентраций начале терапии венетоклакса. венетоклаксом и во время титрования дозы венетоклакса (см. раздел «Противопоказания»). Требуется снижение дозы венетоклакса в фазе постоянной суточной дозы в 20 соответствии с инструкциями по применению препарата; рекомендуется тщательный контроль на предмет обнаружения признаков токсичности. Флуконазол (200 мг один раз в Сmах вориконазола ↑ 57 % Подходящий режим сутки) AUCτ вориконазола ↑ 79 % коррекции дозы и/или [ингибитор изоферментов Изменения Сmах и AUCτ частоты приема CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4] флуконазола не установлены вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р450] 300 мг один раз в сутки Сmax вориконазола ↓ 49 % Следует избегать AUCτ вориконазола ↓ 69 % одновременного приема 21 вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентраций Сmax фенитоина ↑ 67 % фенитоина. AUCτ фенитоина ↑ 81 % 300 мг один раз в сутки В сравнении с (одновременное применение с вориконазолом 200 мг два вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки, Одновременное раза в сутки)* Cmax вориконазола ↑ 34 % применение AUCτ вориконазола ↑ 39 % возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки). Летермовир Сmax вориконазола ↓ 39 % Если невозможно [индуктор изоферментов AUC0-12 вориконазола ↓ 44 % избежать CYP2C9 и CYP2С19] С12 вориконазола ↓ 51% одновременного применения вориконазола и 22 летермовира, необходимо контролировать состояние пациента на предмет снижения эффективности вориконазола. Глаздегиб Взаимодействие не Если невозможно [субстрат изофермента изучалось, однако избежать CYP3A4] ожидается, что одновременного одновременное применение применения, вориконазола повышает рекомендуется часто концентрацию глаздегиба в проводить мониторинг плазме крови и повышает ЭКГ. риск удлинения интервала QT. Ингибиторы тирозинкиназы Взаимодействие не Если невозможно [субстраты изофермента изучалось, однако избежать CYP3A4] вориконазол повышает одновременного (например, акситиниб, плазменные концентрации применения, босутиниб, кабозантиниб, ингибиторов тирозинкиназы, рекомендуется церитиниб, кобиметиниб, метаболизируемых CYP3A4. снижение дозы дабрафениб, дазатиниб, ингибитора нилотиниб, сунитиниб, тирозинкиназы. ибрутиниб, рибоциклиб) Антикоагулянты Если пациентам, Варфарин (30 мг однократно Увеличение максимального получающим одновременно с вориконазолом протромбинового времени препараты кумарина, 300 мг два раза в сутки) было приблизительно в два назначают [субстрат изофермента раза. вориконазол, CYP2C9] необходимо с короткими Предполагается, что интервалами вориконазол может контролировать 23 Другие пероральные увеличивать плазменные протромбиновое время антикоагулянты, например, концентрации кумаринов, и соответствующим фенпрокумон, аценокумарол что может приводить к образом подбирать [субстраты изоферментов повышению дозы антикоагулянтов. CYP2C9 и CYP3A4] протромбинового времени. Ивакафтор [субстрат Взаимодействие не Рекомендуется изофермента CYP3A4] изучалось, однако снижение дозы вориконазол, вероятно, ивакафтора. может повышать плазменные концентрации ивакафтора, что может приводить к повышению риска развития побочных реакций. Эзопиклон Взаимодействие не Рекомендуется [субстрат изофермента изучалось, однако снижение дозы CYP3A4] ожидается, что вориконазол эзопиклона увеличивает плазменные концентрации и седативный эффект эзопиклона. Бензодиазепины Согласно данным Рекомендуется [субстраты изофермента независимого исследования: оценить CYP3A4] AUC0–∞ мидазолама ↑ в 3,6- целесообразность Мидазолам (0,05 мг/кг в/в раза коррекции дозы однократная доза) бензодиазепинов. Согласно данным Мидазолам (7,5 мг однократная независимого исследования: доза внутрь) Cmax мидазолама ↑ в 3,8-раза AUC0–∞ мидозалама ↑ в 10,3- раза Взаимодействие не Другие бензодиазепины изучалось, однако (например, триазолам, вориконазол может вызывать алпразолам) повышение плазменных концентраций других 24 бензодиазепинов, которые метабилизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта. Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4] Сиролимус (2 мг однократно) Согласно данным Одновременное независимого исследования: применение Cmax сиролимуса ↑ в 6,6 раз вориконазола и AUC0–∞ сиролимуса ↑ в 11 раз сиролимуса противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Эверолимус Взаимодействие не [также субстрат Р-gp] изучалось, однако Одновременное вориконазол. вероятно, применение может вызывать вориконазола и значительное повышение эверолимуса не плазменных концентраций рекомендуется, эверолимуса. поскольку ожидается, что вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса (см. раздел «Особые указания»). Циклоспорин (у пациентов, Cmax циклоспорина ↑ 13 % При назначении перенесших трансплантацию AUCτ циклоспорина ↑ 70 % вориконазола пациентам, 25 почки и находящихся в получающим стабильном состоянии) циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу. Cmax такролимуса ↑ 117 % При назначении Такролимус AUCτ такролимуса ↑ 221 % вориконазола (0,1 мг/кг однократно) пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. 26 Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу. Длительно действующие опиаты Согласно данным Следует оценить [субстраты изофермента независимого исследования: возможность CYP3A4] Cmax оксидона ↑ в 1,7 раз снижения дозы Оксидон (10 мг однократно) AUC0–∞ оксидона ↑ в 3,6 раз оксидона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития Cmax R-метадона (активного нежелательных метаболита) ↑ 31 % реакций, связанных с Метадон AUCτ R-метадона (активного опиатами. (32-100 мг один раз в сутки) метаболита) ↑ 47 % [субстрат изофермента Cmax S-метадона ↑ 65 % Повышение CYP3A4] AUCτ S-метадона ↑ 103 % концентрации 27 метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона. Нестероидные Пациентов следует противовоспалительные наблюдать с целью препараты (НПВП) выявления возможных [субстраты изофермента токсических эффектов CYP2C9] и при необходимости Ибупрофен Cmax S-ибупрофена ↑ 20 % корректировать дозы (400 мг однократно) AUC0–∞ S-ибупрофена ↑ 100 НПВП. % Cmax диклофенака ↑ 114 % Диклофенак AUC0–∞ диклофенака ↑ 78 % (50 мг однократно) 28 Омепразол Cmax омепразола ↑ 116 % Коррекция дозы (40 мг один раз в сутки) * AUCτ омепразола ↑ 280 % вориконазола не [ингибитор изофермента Cmax вориконазола ↑ 15 % требуется. CYP2C19; субстрат AUCτ вориконазола ↑ 41 % При начале приема изоферментов CYP2C19 и Вориконазол также может вориконазола у CYP3A4] угнетать действие других пациентов, уже ингибиторов протонной получающих терапию помпы, которые являются омепразолом в дозах субстратами изофермента 40 мг или выше, CYP2C19, что может рекомендуется приводить к повышению снижение дозы плазменных концентраций омепразола в два раза. этих лекарственных средств. Пероральные контрацептивы * Cmax этинилэстрадиола ↑ 36 Рекомендуется [субстраты изофермента % контроль состояния CYP3A4; ингибиторы AUCτ этинилэстрадиола ↑ пациента на предмет изофермента CYP2C19] 61 % развития Норэтистерон/этинилэстрадиол Cmax норэтистерона ↑ 15 % нежелательных (1 мг/0,35 мг один раз в сутки) AUCτ норэтистерона ↑ 53 % реакций, связанных с Cmax вориконазола ↑ 14 % применением AUCτ вориконазола ↑ 46 % пероральных контрацептивов и вориконазола. Наркотические анальгетики Следует оценить короткого действия возможность [субстраты изофермента снижения дозы CYP3A4] алфентанила, Алфентанил Согласно данным фентанила и (однократная доза независимого исследования: других наркотических 20 мкг/кг с одновременным AUC0–∞ алфентанила ↑ в 6 анальгетиков применением налоксона) раз короткого действия, имеющих схожую с Фентанил Согласно данным (однократная доза 5 мкг/кг) независимого исследования: 29 AUC0–∞ фентанила ↑ в 1,34 алфентанилом раза химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена. Статины (например, ловастатин) Взаимодействие не Если невозможно [субстраты изофермента изучалось, однако, избежать CYP3A4] вероятно, вориконазол одновременного может увеличивать применения плазменные концентрации вориконазола и статинов, которые статинов, которые метаболизируются метаболизируются изоферментом CYP3A4 и изоферментом может приводить к CYP3A4, следует рабдомиолизу. оценить возможность снижения дозы статина. 30 Производные Взаимодействие не Необходимо сульфонилмочевины изучалось, однако, вероятно, тщательно (например, толбутамид, вориконазол может контролировать глипизид, глибенкламид) увеличивать плазменные концентрацию [субстраты изофермента концентрации производных глюкозы в плазме CYP2C9] сульфонилмочевины и крови. являться причиной гипогликемии. Алкалоиды барвинка Вориконазол может Рекомендуется (например, винкристин и повышать содержание оценить винбластин) алкалоидов барвинка целесообразность [субстраты (винкристина и винбластина) коррекции дозы изофермента CYP3A4] в плазме крови и вызывать алкалоидов барвинка. нейротоксичность. Другие ингибиторы протеазы Исследования in vitro Рекомендуется (ИП) ВИЧ свидетельствуют о том, что тщательный контроль (например, вориконазол может состояния пациента на саквинавир, ампренавир и ингибировать метаболизм предмет развития нелфинавир) * ингибиторов протеазы ВИЧ: любых проявлений [ингибиторы и субстраты саквинавира, ампренавира и лекарственной изофермента CYP3A4] нелфинавира. В свою токсичности и/или очередь, ингибиторы недостаточности протеазы ВИЧ могут действия. Возможно, подавлять метаболизм понадобится вориконазола. коррекция дозы препаратов. Другие ненуклеозидные Исследования in vitro Рекомендуется ингибиторы обратной показали, что метаболизм тщательный контроль транскриптазы (ННИОТ) вориконазола может состояния пациента на (например, делавирдин, угнетаться под действием предмет развития невирапин) * ННИОТ, а вориконазол в лекарственной [ингибиторы или индукторы свою очередь может токсичности и/или цитохрома P450 и субстраты угнетать метаболизм недостаточности изофермента CYP3A4] ННИОТ. действия. Возможно, 31 На основании полученных потребуется результатов исследования коррекция дозы эффекта эфавиренза на препаратов. вориконазол можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола. Третиноин Взаимодействие не Рекомендуется [субстрат изофермента изучалось, однако, коррекция дозы CYP3A4] вориконазол может третиноина во время повышать концентрации лечения третиноина и повышать риск вориконазолом и после развития побочных реакций его отмены. (идиопатической внутричерепной гипертензии, гиперкальциемии). Циметидин (400 мг два раза в Cmax вориконазола ↑ 18 % Коррекция дозы не сутки) AUCτ вориконазола ↑ 23 % требуется [неспецифически ингибирует цитохром Р450 и повышает уровень pH желудочного сока] Дигоксин Cmax дигоксина ↔ Коррекция дозы не (0,25 мг один раз в сутки) AUCτ дигоксина ↔ требуется [субстрат Р-гликопротеина] Индинавир Cmax индинавира ↔ Коррекция дозы не (800 мг три раза в сутки) AUCτ индинавира ↔ требуется [ингибитор и субстрат Cmax вориконазола ↔ изофермента CYP3A4] AUCτ вориконазола ↔ Антибиотики группы Коррекция дозы не макролидов требуется Эритромицин Cmax и AUCτ вориконазола ↔ (1 г два раза в сутки) 32 [ингибитор изофермента CYP3A4] Азитромицин Cmax и AUCτ вориконазола ↔ (500 мг один раз в сутки) Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно. Микофеноловая кислота Cmax микофеноловой Коррекция дозы не (1 г однократно) кислоты ↔ требуется [субстрат уридин-5’ - AUCt микофеноловой дифосфат- кислоты ↔ глюкуронилтрансферазы] Кортикостероиды Коррекция дозы не Преднизолон Cmax преднизолона ↑ 11 % требуется. (60 мг однократно) AUC0–∞ преднизолона ↑ 34 % Пациенты, [субстрат изофермента получающие CYP3A4] длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. 33 раздел «Особые указания»). Ранитидин Cmax и AUCτ вориконазола ↔ Коррекция дозы не (150 мг два раза в сутки) требуется [повышает pH желудочного сока] Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения, находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80 % - 125 %. • Взаимное воздействие. AUCτ, AUCt, AUC0-∞ - площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно. Фармацевтическая несовместимость Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна. Препарат ВОРИЛИОФ нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры. Инфузию препарата ВОРИЛИОФ не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10 % Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера. Препарат ВОРИЛИОФ не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий».

Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие 7 симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»). Также следует соблюдать осторожность при применении препарата ВОРИЛИОФ у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия. Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста при применении препарата ВОРИЛИОФ должны использовать надежные методы контрацепции. Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Лечение можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию. 34 К видам, наиболее часто вызывающим инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei, при этом для всех них минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Однако in vitro активность вориконазола против грибов разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем МПК для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев. Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены. Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы. Применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов со следующими потенциально проаритмическими состояниями: • врожденное или приобретенное удлинение интервала QT; • кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; • синусовая брадикардия; • существующие аритмии с клиническими проявлениями; • одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 35 Электролитные нарушения, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует контролировать и устранять до начала и во время терапии вориконазолом. При исследовании на здоровых добровольцах влияния вориконазола на интервал QT на ЭКГ при применении однократных доз, превышающих обычную дневную дозу не более, чем в 4 раза, было установлено, что ни у одного из испытуемых не наблюдалось повышения интервала QT на 60 или более мсек от нормы. Также ни у одного из испытуемых не наблюдалось превышения интервала выше клинически значимого порога в 500 мсек. Гепатотоксичностъ Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4 %. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола нечасто наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночноклеточная недостаточность, приводящая к смерти) у пациентов с серьезными основными заболеваниями. Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными опухолями крови. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения. Мониторинг функции печени Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени как у детей, так и у взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности ACT и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже одного раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота лабораторного обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии согласно медицинской оценке не оправдывает ее дальнейшее применение. Зрительные нарушения 36 При лечении вориконазолом примерно у 21 % пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми: в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям. Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности. По данным пострегистрационных исследований сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления. Нежелательные явления со стороны почек У тяжелобольных пациентов, получающих вориконазол, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией основного или сопутствующих заболеваний нефротоксичными лекарственными средствами. Мониторинг функции почек Пациентов следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в сыворотке крови (см. раздел «Способ применения и дозы»). Мониторинг функции поджелудочной железы Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (недавняя химиотерапия, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток), должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом. Нежелательные явления со стороны кожи 37 При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные средства. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом у пациентов наблюдались случаи тяжелых нежелательных кожных реакций, таких как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть жизнеугрожающими или смертельными (см. раздел «Побочное действие»). Если у пациента развиваются тяжелые нежелательные кожные реакции, то вориконазол следует отменить. Так как во время терапии вориконазолом возможно развитие фотосенсибилизации, то во время лечения пациентам (в том числе и детям) рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и принимать защитные меры, такие как ношение одежды и применение солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (SPF). Нежелательные явления со стороны надпочечников Обратимые случаи надпочечниковой недостаточности были зарегистрированы у пациентов, получающих азолы, включая вориконазол. Сообщалось о случаях недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих азолы одновременно с кортикостероидами или без них. У пациентов, получающих азолы без кортикостероидов, развитие недостаточности коры надпочечников связано с прямым ингибированием синтеза стероидов азолами. У пациентов, принимающих кортикостероиды, ингибирование их метаболизма изоферментом CYP3A4, связанное с вориконазолом, может привести к избыточной выработке кортикостероидов и подавлению функции коры надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Синдром Кушинга с и без последующего развития недостаточности коры надпочечников также отмечался у пациентов, получающих вориконазол одновременно с кортикостероидами. Пациенты, получающие длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет нарушения функции коры надпочечников как во время лечения, так и после прекращения применения вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациенты должны быть проинформированы о том, что необходимо обращаться за немедленной медицинской 38 помощью, если у них появляются признаки и симптомы синдрома Кушинга или недостаточности коры надпочечников. Длительное лечение У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. При возникновении у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи пли меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом. Неинфекционный периостит Имеются сообщения о случаях развития периостита у пациентов после трансплантации, получающих длительную терапию вориконазолом. Терапию вориконазолом следует отменить в случае, если у пациента имеется боль в костях и на рентгенограмме отмечаются изменения, характерные для периостита. Применение у детей Эффективность и безопасность применения вориконазола у детей в возрасте до 2 лет не изучались. Вориконазол показан для применения у детей в возрасте от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов по сравнению со взрослыми. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена за счет нарушения всасывания или за счет пониженной массы тела. В таких случаях показано внутривенное введение вориконазола. Частота фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному (ПКК), у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения. Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента СYP3A4) Поскольку период полувыведения алфентанила при его одновременном применении с вориконазолом увеличивается в 4 раза, необходим тщательный мониторинг 39 нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков, включая более продолжительный мониторинг функции дыхания. Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4) Следует предусмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков продолжительного действия, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 (гидрокодон) при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг нежелательных явлений, связанных с применением наркотических анальгетиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Фенитоин (мощный индуктор цитохрома Р450 и субстрат изофермента CYP2C9) При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4) В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг 2 раза в сутки, а доза эфавиренза должна быть снижена до 300 мг каждые 24 ч (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Глаздегиб (субстрат изофермента CYP3A4) Ожидается, что одновременное применение вориконазола повышает концентрацию глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется часто проводить мониторинг ЭКГ. Рифабутин Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Ритонавир (мощный индуктор цитохрома Р450, ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4) Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина) 40 Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования. Метадон (субстрат изофермента CYP3A4) Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. При одновременном применении вориконазола и метадона необходимо внимательно следить за проявлением нежелательных и токсических эффектов. При необходимости доза метадона может быть снижена (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Флуконазол (ингибитор изофермента CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4) Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к значительному повышению Cmax и AUCτ вориконазола. Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола. Содержание натрия Каждый флакон препарата содержит 217,6 мг натрия, это необходимо учитывать при применении препарата у пациентов, которые придерживаются диеты с пониженным содержанием натрия. Реакции, связанные с введением При внутривенном введении вориконазола наблюдаются связанные с инфузией реакции, в частности, «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

В 1 флаконе содержится: Действующее вещество: Вориконазол 200 мг Вспомогательные вещества: Натриевая соль сульфобутилового эфира бетациклодекстрина (SBECD) 3200 мг Масса содержимого флакона 3400 мг Описание Лиофилизат в виде пористой массы белого или почти белого цвета.