Ворингин

Препарат Ворингин – это противогрибковый препарат из группы триазолов, который обладает широким спектром действия. Препарат Ворингин показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 2 лет и старше по приведенным ниже показаниям: • Лечение инвазивного аспергиллеза. • Лечение кандидемии у пациентов без нейтропении. • Лечение устойчивых к флуконазолу тяжелых инвазивных инфекций, вызванных грибами рода Candida (в том числе С. krusei). • Лечение тяжелых грибковых инфекций, вызванных грибами рода Scedosporium и рода Fusarium. • Препарат Ворингин следует применять главным образом у пациентов с прогрессирующими или потенциально угрожающими жизни инфекциями. • Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов, которым была выполнена аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), и у которых имеется высокий риск развития этих инфекций.

• Препарат Ворингин противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата. • Одновременное применение препарата Ворингин и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): субстраты изофермента СYР3А4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин, поскольку повышенные концентрации этих лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала 20 QTc и редким случаям возникновения желудочковой тахикардии по типу «пируэт» (torsades de pointes) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с рифампицином, карбамазепином и длительно действующими барбитуратами (фенобарбитал), поскольку эти лекарственные средства могут значительно снизить концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Одновременное применение с рифабутином, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Особые указания»). • Одновременное применение с эфавирензом в дозах 400 мг и выше 1 раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах), поскольку эфавиренз в этих дозах значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови. Вориконазол также значительно увеличивает концентрацию эфавиренза в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с ритонавиром в высоких дозах (400 мг и выше 2 раза в сутки), поскольку ритонавир значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови в этой дозе (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с алкалоидами спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющимися субстратами изофермента CYP3A4, поскольку повышенная концентрация этих лекарственных средств в плазме крови может привести к эрготизму (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с сиролимусом, поскольку вориконазол может значительно увеличить плазменные концентрации сиролимуса (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 21 • Одновременное применение со зверобоем продырявленным (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с налоксеголом, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации налоксегола, что может вызвать симптомы опиоидной абстиненции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с толваптаном, так как вориконазол может значительно повышать плазменные концентрации толваптана (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с венетоклаксом в начале применения венетоклакса и во время фазы титрования дозы препарата, так как вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации венетоклакса и риск развития синдрома лизиса опухоли (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Одновременное применение с луразидоном, так как это может привести к значительному усилению воздействия луразидона и возможности развития серьезных нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). • Препарат Ворингин противопоказан детям в возрасте младше 2 лет.

Препарат не предназначен для болюсного введения. Препарат Ворингин рекомендуется вводить со скоростью не более 3 мг/кг в час в течение 1 – 3 часов. 23 Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. ниже. При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие нарушения электролитного обмена, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. также раздел «Особые указания»). Взрослые пациенты Терапию следует начинать с внутривенного введения или перорального приема установленной нагрузочной дозы препарата Ворингин для достижения концентрации препарата в плазме крови на день 1, близкой к равновесной концентрации. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь (96 %; см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно менять способ применения препарата с внутривенного на пероральный и наоборот. Подробные рекомендации по дозированию препарата приведены в следующей таблице. Таблица 6. Дозирование препарата Ворингин Пероральное применение Внутривенно Пациенты с Пациенты с массой тела 40 кг массой тела менее и более* 40 кг* Режим насыщающей 6 мг/кг 200 мг каждые 12 400 мг каждые 12 дозы (первые 24 часа) каждые 12 часов часов часов Поддерживающая доза 4 мг/кг два 100 мг два раза в раза в сутки 200 мг два раза в сутки (через 24 часа после сутки начала лечения) *Относится также к пациентам в возрасте от 15 лет и старше Подбор дозы для внутривенного введения При непереносимости пациентами препарата в дозе 4 мг/кг внутривенно два раза в сутки дозу следует уменьшить до 3 мг/кг два раза в сутки. 24 В случае недостаточного ответа на терапию пероральная поддерживающая доза может быть увеличена до 300 мг два раза в стуки. Для пациентов с массой тела менее 40 кг пероральная доза может быть увеличена до 150 мг два раза в сутки. В случае непереносимости высоких доз пероральную дозу постепенно снижают с шагом 50 мг до достижения поддерживающей дозы 200 мг два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг – 100 мг два раза в сутки). Длительность терапии должна быть максимально короткой с учетом клинического и микологического ответа у пациентов. При долгосрочном применении вориконазола (в течении 180 дней, или 6 месяцев) требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Рекомендации по применению препарата в профилактических целях приведены ниже. Длительность профилактического применения В клинических исследованиях безопасность и эффективность применения вориконазола в течение более 180 дней была изучена недостаточно. При длительности профилактического применения вориконазола более 180 дней (6 месяцев) требуется тщательная оценка соотношения пользы и риска (см. разделы «Особые указания» и «Фармакодинамика»). Профилактика у взрослых и детей С целью профилактики лечение рекомендуется начинать в день проведения трансплантации и может продолжаться до 100 дней. Длительность профилактического применения должна быть как можно более короткой и подбираться на основе оценки риска развития инвазивной грибковой инфекции (ИГИ), определяемого по наличию нейтропении или иммуносупрессии. Лечение может продолжаться не более 180 дней после трансплантации в случае продолжительной иммунодепрессии или реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) (см. раздел «Фармакодинамика»). 25 Коррекция дозы При применении с целью профилактики не рекомендуется корректировать дозы в случае недостаточной эффективности препарата или появления связанных с ним нежелательных реакций. При возникновении связанных с применением данного препарата нежелательных реакций целесообразно отменить вориконазол и рассмотреть возможность применения альтернативного противогрибкового препарата (см. разделы «Особые указания» и «Побочное действие»). Коррекция дозы при совместном применении с другими препаратами Рифабутин или фенитоин можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза последнего увеличена до 5 мг/кг внутривенно два раза в сутки (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Эфавиренз можно применять совместно с вориконазолом, если поддерживающая доза вориконазола увеличена до 400 мг каждые 12 часов и доза эфавиренза уменьшена на 50 %, т. е. до 300 мг один раз в сутки. После прекращения терапии вориконазолом следует возобновить прием эфавиренза в начальной дозе (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Применение у особых групп пациентов Пациенты с нарушением функции почек У пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <50 мл/мин) наблюдается накопление вспомогательного вещества препарата – натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина (СБЭЦД). Таким пациентам вориконазол следует назначать перорально за исключением тех случаев, когда соотношение риска и пользы оправдывает его внутривенное введение. У этих пациентов необходимо тщательно контролировать уровень креатинина в сыворотке крови, а в случае его повышения следует рассмотреть возможность перехода к пероральному 26 приему вориконазола (см. раздел «Фармакокинетика»). Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. Сеанс гемодиализа продолжительностью 4 часа не приводит к выведению значительной части вориконазола, что избавляет от необходимости коррекции дозы. Натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина выводится при гемодиализе с клиренсом 55 мл/мин. Пациенты с нарушением функции печени У пациентов с циррозом печени легкой и умеренной степени тяжести (класс A и B по классификации Чайлда-Пью) рекомендуется использовать стандартную насыщающую дозу вориконазола, но уменьшать поддерживающую дозу вдвое (см. раздел «Фармакокинетика»). Вориконазол не изучался у пациентов с тяжелым хроническим циррозом печени (класс С по классификации Чайлда- Пью). Имеются ограниченные данные по безопасности препарата Ворингин у пациентов с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени (уровнями аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), щелочной фосфатазы (ЩФ) или общего билирубина более чем в 5 раз превосходящим верхнюю границу нормы). Применение вориконазола сопровождалось повышением биохимических показателей функции печени и клиническими признаками поражения печени, например желтухой. Вследствие этого больным с тяжелым нарушением функции печени вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск. За пациентами с тяжелым нарушением функции печени следует осуществлять тщательное наблюдение с целью выявления признаков токсичности препарата (см. раздел «Побочное действие»). Пациенты пожилого возраста Коррекции дозы у пожилых пациентов не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). 27 Применение у детей Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены. Режим дозирования вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет и в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг Вориконазол следует назначать в таких же дозах, как и у детей, поскольку у подростков младшего возраста метаболизм вориконазола более схож с метаболизмом у детей, чем у взрослых. Рекомендуется следующая схема приема препарата. Таблица 7. Режим дозирования препарата Ворингин у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг: Внутривенно Пероральное применение Насыщающая доза 9 мг/кг каждые 12 ч Не рекомендуется (первые 24 ч) Поддерживающая доза 8 мг/кг 2 раза в сутки 9 мг/кг два раза в сутки (после первых 24 ч) (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) Примечание. По результатам популяционного фармакокинетического анализа данных 112 детей с ослабленным иммунитетом в возрасте от 2 до < 12 лет и 26 подростков с ослабленным иммунитетом в возрасте от 12 до < 17 лет. Рекомендуется начинать терапию с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после значительного клинического улучшения. Следует отметить, что уровни воздействия вориконазола при внутривенном введении препарата в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при пероральном приеме в дозе 9 мг/кг. Другие группы подростков (от 12 до 14 лет с массой тела ≥ 50 кг или более и в возрасте от 15 до 18 лет независимо от массы тела) 28 У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) препарат Ворингин дозируется так же, как для взрослых. Коррекция дозы (у детей [от 2 до < 12 лет] и подростков младшего возраста с низкой массой тела [от 12 до 14 лет с массой тела < 50 кг]) При недостаточном ответе пациента на терапию доза для внутривенного введения может быть увеличена с шагом 1 мг/кг. При непереносимости пациентом терапии дозу для внутривенного введения следует уменьшать с шагом 1 мг/кг. Применение препарата у детей в возрасте от 2 до < 12 лет с печеночной или почечной недостаточностью не изучалось (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакокинетика»). Дозировка В соответствующих возрастных группах рекомендованный режим дозирования при профилактическом применении препарата является таким же, как и при применении с целью лечения. Информация о режимах дозирования при лечении предоставлена в таблицах выше. Инструкция по приготовлению раствора для инфузий Препарат Ворингин выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл воды для инъекций, и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Полученный концентрат можно хранить в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °С при условии, что он приготовлен в контролируемых асептических условиях. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу 8) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл. 29 Таблица 8. Необходимые объемы концентрата препарата Ворингин 10 мг/мл для приготовления растворов для инфузий нужных концентраций Объемы концентрата препарата Ворингин (10 мг/мл)— необходимые для приготовления: Масса тела (кг) Доза 3 мг/кг Доза 4 мг/кг Доза 6 мг/кг Доза 8 мг/кг Доза 9 мг/кг (число (число (число (число (число флаконов) флаконов) флаконов) флаконов) флаконов) 10 - 4,0 мл (1) - 8,0 мл (1) 9,0 мл (1) 15 - 6,0 мл (1) - 12,0 мл (1) 13,5 мл (1) 20 - 8,0 мл (1) - 16,0 мл (1) 18,0 мл (1) 25 - 10,0 мл (1) - 20,0 мл (1) 22,5 мл (2) 30 9,0 мл (1) 12,0 мл (1) 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 27,0 мл (2) 35 10,5 мл (1) 14,0 мл (1) 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 31,5 мл (2) 40 12,0 мл (1) 16,0 мл (1) 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 36,0 мл (2) 45 13,5 мл (1) 18,0 мл (1) 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 40,5 мл (3) 50 15,0 мл (1) 20,0 мл (1) 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 45,0 мл (3) 55 16,5 мл (1) 22,0 мл (2) 33,0 мл (2) 44,0 мл (3) 49,5 мл (3) 60 18,0 мл (1) 24,0 мл (2) 36,0 мл (2) 48,0 мл (3) 54,0 мл (3) 65 19,5 мл (2) 26,0 мл (2) 39,0 мл (2) 52,0 мл (3) 58,5 мл (3) 70 21,0 мл (2) 28,0 мл (2) 42,0 мл (3) - - 75 22,5 мл (2) 30,0 мл (2) 45,0 мл (3) - - 80 24,0 мл (2) 32,0 мл (2) 48,0 мл (3) - - 85 25,5 мл (2) 34,0 мл (2) 51,0 мл (3) - - 90 27,0 мл (2) 36,0 мл (2) 54,0 мл (3) - - 95 28,5 мл (2) 38,0 мл (2) 57,0 мл (3) - - 100 30,0 мл (2) 40,0 мл (2) 60,0 мл (3) - - Препарат Ворингин, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Концентрат следует далее разводить следующими растворами: 30 • 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения; • раствор Рингера лактата для внутривенного введения; • 5% раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения; • 5% раствор декстрозы и 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения; • 5% раствор декстрозы для внутривенного введения; • 5% раствор декстрозы и 0,15% раствор калия хлорида для внутривенного введения; • 0,45% раствор натрия хлорида для внутривенного введения; • 5% раствор декстрозы и 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения. Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Резюме профиля безопасности Профиль безопасности вориконазола для взрослых установлен на основе объединенной базы данных о безопасности, полученных у более чем 2000 пациентов (включая 1603 взрослых пациента в исследованиях с применением вориконазола для лечения) и дополнительно 270 взрослых пациентов в исследованиях с применением вориконазола для профилактики. Эти пациенты представляют собой разнородную группу, включающую лиц с гемобластозами, ВИЧ-инфицированных лиц с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, лиц без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровых добровольцев. К наиболее частым нежелательным реакциям относились зрительные нарушения, пирексия, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, 31 периферический отек, отклонения от нормы биохимических показателей функции печени, респираторный дистресс-синдром и абдоминальная боль. Нежелательные реакции были обычно легко или умеренно выражены. Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола при соответствующем анализе данных не выявлено. Табличное резюме нежелательных реакций В таблице ниже перечислены нежелательные реакции любой причинной обусловленности и их частотные категории в соответствии с системно- органным классом у 1873 взрослых из объединенных терапевтического (1603) и профилактического (270) исследований, поскольку большинство из них носило открытый характер. Нежелательные реакции представлены в соответствии с поражением органов и систем органов в последовательности медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Для оценки частоты развития нежелательных реакций используют следующие критерии: очень часто (> 1/10); часто (от >1/100 до < 1/10); нечасто (от >1/1000 до < 1/100); редко (от >1/10000 до < 1/1000); очень редко (от < 1/10000); частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным). В каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени серьёзности. Таблица 9. Частота возникновения нежелательных реакций Системно- Очень часто Часто Нечасто Редко Частот органный а класс неизве стна Инфекции и синусит Псевдомем инвазии бранозный колит 32 Доброкачестве Плоскоклеточны нные, й рак кожи (ПРК) злокачественн (включая ПРК in ые и situ или болезнь неуточненные Боуэна)*** новообразован ия (включая кисты и полипы) Нарушения со Агранулоцитоз1, Недостаточ Диссермини стороны крови панцитопения, ность рованное и тромбоцитопени костного внутрисосуд лимфатической я2, лейкопения, мозга, истое системы анемия лимфадено свертывание мапатия, крови эозинофил ия Нарушения со гиперчувст Анафилакто стороны вительност идная иммунной ь реакция системы Эндокринные Недостаточ гипертиреоз нарушения ность надпочечни ков, гипотиреоз Нарушения Перифериче Гипогликемия, метаболизма и ский отек гипокалиемия, питания гипонатриемия Психические Депрессия, нарушения галлюцинации, тревожность, бессонница, 33 тревожное возбуждение, спутанность сознания Нарушения со головная Судороги, отек печеночная стороны боль обморок, тремор, головного энцефалопат нервной гипертония3, мозга, ия, синдром системы парестезия, энцефалоп Гийена- сонливость, атия4, Барре, головокружение. экстрапира нистагм мидное расстройст во5, периферич еская нейропатия , атаксия, гипестезия, дисгевзия Нарушения со Зрительные кровоизлияние в Нарушение атрофия стороны органа нарушения6 сетчатку со стороны зрительного зрения зрительног нерва, о нерва7, помутнение отек диска роговицы зрительног о нерва, окулогирн ый криз, диплопия, склерит, блефарит 34 Нарушения со Тугоухость, стороны органа вертиго, слуха и шум в ушах лабиринта Нарушения со наджелудочковая фибрилляц Желудочкова стороны сердца аритмия, ия я тахикардия тахикардия, желудочков типа брадикардия , «пируэт» желудочков (torsades de ая pointes), экстрасист полная олия, атриовентри желудочков кулярная ая блокада, тахикардия блокада , удлинение ножки пучка интервала Гиса, QT на узловой электрокар ритм диограмме, наджелудо чковая тахикардия Нарушения со артериальная Тромбофле стороны гипотензия, бит, сосудов флебит лимфангит Нарушения со нарушение острый стороны дыхания9 респираторный дыхательной дистресс- системы, синдром, отек органов легких грудной клетки и средостения 35 Нарушения со тошнота, хейлит, Перитонит, стороны рвота, диспепсия, гастроэнте желудочно- диарея, боль запор, гингивит рит, кишечного в животе дуоденит, тракта глоссит, панкреатит, отекший язык Нарушения со отклонения желтуха, печеночная стороны печени от нормы холестатическая недостаточ и биохимичес желтуха, ность, желчевыводящ ких гепатит10 холецистит, их путей показателей холелитиаз, функции гепатомега печени лия Нарушения со сыпь эксфолиативный синдром Токсический Кожна стороны кожи и дерматит, Стивенса- эпидермальн я подкожных алопеция, Джонсона8, ый красна тканей кожный зуд, пурпура, некролиз8, я макулопапулезна крапивниц лекарственн волчан я сыпь, эритема, а, ая реакция с ка*, фототоксичность аллергичес эозинофилие веснуш ** кий й и ки*, дерматит, системными лентиг папулезная симптомами о* сыпь, (DRESS)8, макулезная ангионеврот сыпь, ический экзема отек, актинически й кератоз*, псевдопорф ирия, 36 многоформн ая эритема, псориаз, лекарственн ая сыпь Нарушения со боль в спине Артрит, стороны периостит* мышечной, ** костной и соединительно й ткани Нарушения со острая почечная некроз стороны почек недостаточность, почечных и гематурия канальцев, мочевыводящи протеинур х путей ия, нефрит Общие пирексия Боль в грудной Реакция в нарушения и клетке, отек месте реакции в лица11, астения, инфузии, месте введения озноб гриппопод обное заболевани е Лабораторные повышенный повышенн и уровень ый уровень инструменталь креатинина в мочевины в ные данные крови крови, повышенн ый уровень холестерин а в крови *НЛР, выявленные в пострегистрационном периоде 37 **Категория частоты основана на результатах наблюдательного исследования с использованием реальных данных из вторичных источников информации в Швеции 1 Включает фебрильную нейтропению и нейтропению. 2 Включает иммунную тромбоцитопеническую пурпуру. 3 Включает ригидность затылочных мышц и тетанию. 4 Включает гипоксически-ишемическую энцефалопатию и метаболическую энцефалопатию. 5 Включает акатизию и паркинсонизм. 6 См. пункт «Зрительные нарушения» в разделе «Побочные действия». 7 В течение пострегистрационного периода был зарегистрирован случай продолжительного неврита зрительного нерва. См. раздел «Особые указания». 8 См. раздел «Особые указания». 9 Включает диспноэ и одышку при физической нагрузке. 10 Включает лекарственное поражение печени, токсический гепатит, гепатоцеллюлярное поражение печени и гепатотоксичность. 11 Включает периорбитальный отек, отек губ и отек слизистой ротовой полости. Описание отдельных нежелательных реакций Зрительные нарушения В рамках клинических исследований очень частыми нежелательными реакциями, связанными с вориконазолом, были зрительные нарушения (включая нечеткое зрение, светобоязнь, хлоропсию, хроматопсию, цветовую слепоту, цианопсию, нарушение со стороны органа зрения, наличие в поле зрения радужных кружков, ночную слепоту, осциллопсию, фотопсию, мерцательную скотому, снижение остроты зрения, яркость зрительного восприятия, дефект поля зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсию). Эти зрительные нарушения имели преходящий характер и были полностью обратимы, самостоятельно разрешались в большинстве 38 случаев в течение 60 минут и не оставляли после себя каких-либо клинических значимых последствий в отдаленном периоде. При повторном применении вориконазола отмечалось ослабление их выраженности. Нарушения зрения, как правило, были легко выражены, редко требовали прекращения лечения и не приводили к каким-либо последствиям в отдаленном периоде. Нарушения зрения могут быть обусловлены более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами. Механизм развития зрительных нарушений неизвестен, хотя, вероятнее всего, их возникновение связано с действием препарата на сетчатку. При изучении влияния вориконазола на функцию сетчатки в исследовании с участием здоровых добровольцев было выявлено снижение амплитуды волн на электроретинограмме (ЭРГ) на фоне приема вориконазола. С помощью ЭРГ измеряют электрический ток в сетчатке. Изменения на ЭРГ не прогрессировали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола. В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях продолжительных нежелательных реакций со стороны органа зрения (см. раздел «Особые указания»). Кожные реакции У пациентов, получавших вориконазол в клинических исследованиях, очень часто отмечались кожные реакции, однако эти пациенты имели серьезные основные заболевания и одновременно принимали другие лекарственные средства. В большинстве случаев сыпь была легкой или умеренной степени тяжести. Во время лечения препаратом Ворингин у пациентов возникали тяжелые кожные нежелательные реакции (ТКНР), такие как синдром Стивенса • Джонсона (ССД) (нечасто), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (редко), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) (редко) и многоформная эритема (редко) (см. раздел «Особые указания»). 39 При появлении сыпи за пациентом следует вести тщательное наблюдение и отменить Ворингин при прогрессировании поражения кожи. Сообщалось о таких реакциях фоточувствительности, как веснушки, лентиго и актинический кератоз, особенно при длительной терапии (см. раздел «Особые указания»). Сообщалось о случаях плоскоклеточного рака кожи (включая ПРК in situ или болезнь Боуэна)* у пациентов, получавших препарат Ворингин в течение длительного времени; механизм возникновения опухоли неизвестен (см. раздел «Особые указания»). Биохимические показатели функции печени Общая частота повышения уровня трансаминаз более, чем в 3 раза превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) (что необязательно было нежелательной реакцией) у пациентов, получавших вориконазол в ходе клинических исследований, составляла 18,0 % (319/1768) у взрослых и 25,8 % (73/283) у пациентов детского возраста, получавших вориконазол в терапевтических и профилактических целях совокупно. Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени могут быть связаны с более высокими концентрациями препарата в плазме крови и/или более высокими дозами. В большинстве случаев биохимические показатели функции печени нормализовывались при продолжении лечения без изменения дозы или после коррекции дозы, в том числе после отмены терапии. При применении вориконазола имели место случаи серьезной гепатотоксичности пациентов с другими серьезными основными заболеваниями. Гепатотоксичность проявлялась в виде желтухи, гепатита и печеночной недостаточности с летальным исходом (см. раздел «Особые указания»). Реакции на инфузию При внутривенном введении вориконазола здоровым добровольцам во время инфузии наблюдались анафилактоидные реакции, включая приливы, лихорадку, потливость, тахикардию, чувство стеснения в груди, одышку, 40 обморочное состояние, тошноту, кожный зуд и сыпь. Эти симптомы появлялись сразу после начала инфузии (см. раздел «Особые указания»). Профилактика В ходе открытого сравнительного многоцентрового исследования для сравнения вориконазола и итраконазола как средств первичной профилактики у взрослых и подростков, реципиентов аллогенных ГСК, ранее не инфицированных подтвержденной или подозреваемой ИГИ, окончательная отмена препарата по причине нежелательных явлений (НЯ) была зарегистрирована у 39,3 % пациентов в группе вориконазола по сравнению с 39,6 % пациентов в группе итраконазола. Нежелательные реакции со стороны печени, возникшие после начала лечения и требовавшие окончательной отмены препарата исследования. наблюдались у 50 пациентов (21,4 %), получавших вориконазол, и у 18 пациентов (7,1 %), получавших итраконазол. Дети Безопасность вориконазола изучалась в клинических исследованиях у 288 детей в возрасте от 2 до < 12 лет (169) и в возрасте от 12 до < 18 лет (119), которые получали вориконазол для профилактики (183) и лечения (105). Безопасность вориконазола также дополнительно исследовалась у 158 детей в возрасте от 2 до < 12 лет в программах применения незарегистрированного препарата в индивидуальном порядке. В целом профиль безопасности вориконазола у пациентов детского возраста был аналогичен таковому у взрослых. Однако у пациентов детского возраста, по сравнению со взрослыми, в клинических исследованиях наблюдалась тенденция к более высокой частоте повышения уровня печеночных ферментов, отмеченной как нежелательная реакция (повышение уровня трансаминаз на 14,2 % у детей по сравнению с 5,3 % у взрослых). Данные пострегистрационного наблюдения указывают на то, что у детей кожные реакции (особенно эритема) могут встречаться чаще, чем у взрослых. У 22 пациентов младше 2 лет, получавших вориконазол в программе применения незарегистрированного препарата при 41 неэффективности других методов лечения наблюдались следующие нежелательные реакции (для которых не может быть исключена связь с вориконазолом): реакция светочувствительности (1), аритмия (1), панкреатит (1), повышение уровня билирубина в крови (1), повышение уровня печеночных ферментов (1), сыпь (1) и отек диска зрительного нерва (1). В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях панкреатита у детей.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р450 (СYР2С19, СYР2С9 и СYР3А4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови. Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р450 - СYР2С19, СYР2С9 и СYР3А4, и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р450 (СYР 450), в частности, для веществ, которые метаболизируются изоферментом. СYР3А4, так как вориконазол является сильным ингибитором СYР3А4, хотя увеличение AUC зависит от субстрата (см. таблицу ниже). Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и 42 рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже: Таблица 10. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами Лекарственное средство Взаимодействие: изменения Рекомендации при (механизм взаимодействия) фармакокинетических одновременном параметров (%) применении Астемизол, цизаприд, пимозид, Несмотря на то, что Противопоказано хинидин, терфенадин и соответствующие (см. раздел ивабрадин исследования не проводились, «Противопоказания») [субстраты CYP3A4] повышенные концентрации данных лекарственных средств в плазме крови могут привести к удлинению интервала QTc и, в редких случаях, к возникновению желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes). Карбамазепин и барбитураты Несмотря на то, что Противопоказано длительного действия (включая, соответствующие (см. раздел но не ограничиваясь: исследования не проводились, «Противопоказания») фенобарбитал, мефобарбитал) карбамазепин барбитураты [сильные индукторы CYР450] длительного действия значительно снижают концентрации вориконазола в плазме крови. Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор CYР450•, ингибитор и субстрат CYP3A4] Эфавиренз в дозе 400 мг один раз Сmax эфавиренза ↑ на 38 % Применение вориконазола в в сутки с вориконазолом в дозе AUCτ эфавиренза ↑ на 44 % стандартных дозах с 200 мг два раза в сутки* Сmax вориконазола ↓ на 61 % эфавирензом в дозе 400 мг AUCτ вориконазола ↓ на 77 % один раз в сутки или выше По сравнению с эфавирензом противопоказано. во дозе 600 мг один раз в (см. раздел сутки: Сmax эфавиренза ↔ «Противопоказания») AUCτ эфавиренза ↑ на 17 % 43 По сравнению с Вориконазол может Эфавиренз в дозе 300 мг один раз вориконазолом в дозе 200 мг применяться совместно с в сутки с вориконазолом в дозе два раза в сутки: эфавирензом, если 400 мг два раза в сутки* Сmax вориконазола ↑ на 23 % поддерживающая доза AUCτ вориконазола ↓ на 7 % вориконазола повышена до 400 мг 2 р/сут, а доза эфавиренза снижена до 300 мг 1 р/сут. После прекращения терапии вориконазолом возвращаются к применению эфавиренза в начальной дозе (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Алкалоиды спорыньи (включая, Несмотря на то, что Противопоказано но не ограничиваясь: эрготамин и соответствующие (см. раздел дигидроэрготамин) исследования не проводились, «Противопоказания») [субстраты CYP3A4] вориконазол может приводить к повышению концентраций алкалоидов спорыньи в плазме и, как следствие, к эрготизму. Луразидон Несмотря на то, что Противопоказано соответствующие («Противопоказания») [субстрат CYP3A4] исследования не проводились, вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрации луразидона в плазме крови. Налоксегол Несмотря на то, что Противопоказано [субстрат CYP3A4] соответствующие (см. раздел исследования не проводились, «Противопоказания») вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрации налогексола в плазме крови. Рифабутин Следует избегать совместного [сильный индуктор CYР450] применения вориконазола и 300 мг один раз в сутки Сmax вориконазола ↓ на 69 % рифабутина, за исключением AUCτ вориконазола ↓ на 78 % тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный По сравнению с риск. вориконазолом в дозе 200 мг Поддерживающая доза два раза в сутки: вориконазола может быть 44 Сmax вориконазола ↓ на 4 % увеличена до 5 мг/кг 300 мг один раз в сутки (при AUCτ вориконазола ↓ на 32 % внутривенно 2 р/сут или с 200 совместном применении с мг до 350 мг перорально 2 вориконазолом в дозе 350 мг два р/сут (со 100 мг до 200 мг раза в сутки)* Сmax рифабутина ↑ на 195 % перорально 2 р/сут у AUCτ рифабутина ↑ на 331 % пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы» ). При совместном применении По сравнению с рифабутина и вориконазола 300 мг один раз в сутки (при вориконазолом в дозе 200 мг рекомендуется тщательный совместном применении с два раза в сутки: контроль показателей общего вориконазолом в дозе 400 мг два Сmax вориконазола ↑ на 104 % анализа крови и раза в сутки)* AUCτ вориконазола ↑ на 87 % нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита). Рифампицин Противопоказано (600 мг один раз в сутки) Сmax вориконазола ↓ на 93 % (см. раздел [сильный индуктор CYР450] AUCτ вориконазола ↓ на 96 % «Противопоказания») Ритонавир (ингибитор протеазы) [сильный индуктор CYР450; Совместное применение ингибитор и субстрат CYP3A4] вориконазола и высоких доз Высокая доза (400 мг два раза в ритонавира (400 мг и выше 2 сутки) Сmax и AUCτ ритонавира ↔ раза в сутки) Сmax вориконазола ↓ на 66 % противопоказано. AUCτ вориконазола ↓ на 82 % (см. раздел «Противопоказания») Сmax ритонавира ↓ на 25 % Следует избегать AUCτ ритонавира ↓ на 13 % Низкая доза (100 мг два раза в совместного применения Сmax вориконазола ↓ на 24 % сутки)* вориконазола и ритонавира в AUCτ вориконазола ↓ на 39 % низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) за исключением тех случаев, когда соотношение пользы и риска оправдывает применение вориконазола. 45 Препараты Зверобоя Согласно данным Противопоказано продырявленного [индукторы опубликованного (см. раздел CYР450; индукторы Р- независимого исследования: «Противопоказания») гликопротеина] AUC0→∞вориконазола ↓ на 300 мг три раза в сутки 59 % (совместно с однократной дозой вориконазола 400 мг) Толваптан Несмотря на то, что Противопоказано [субстрат CYP3A] соответствующие (см. раздел исследования не проводились, «Противопоказания») вориконазол, вероятно, может существенно повышать концентрацию толваптана в плазме крови. Венетоклакс Несмотря на то, что Одновременный прием [субстрат CYP3A] соответствующие вориконазола противопоказан исследования не проводились, в начале и во время подбора вориконазол, вероятно, может дозы венетоклакса (см. раздел существенно повышать «Противопоказания»). концентрацию венетолакса в Необходимо снижение дозы плазме крови. венетоклакса в соответствии с инструкцией по применению при постоянном ежедневном дозировании; рекомендуется тщательный мониторинг признаков токсичности. Флуконазол Сmax вориконазола ↑ на 57 % Неизвестно, снижение дозы (200 мг один раз в сутки) AUCτ вориконазола ↑ на 79 % и/или частоты применения [ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и Сmax флуконазола Н/У вориконазола и флуконазола CYP3А4] AUCτ флуконазола Н/У привело бы к исчезновению данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется проводить мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением вориконазола. Фенитоин [субстрат CYP2С9 и сильный индуктор CYР450] Следует избегать 300 мг один раз в сутки Сmax вориконазола ↓ на 49 % совместного применения 46 AUCτ вориконазола ↓ на 69 % вориконазола и фенитоина, за исключением тех случаев, когда польза для пациента превышает возможный риск. Рекомендуется тщательный контроль уровней фенитоина в плазме крови. Сmax фенитоина ↑ на 67 % Фенитоин может AUCτ фенитоина ↑ на 81 % применяться совместно с 300 мг один раз в сутки По сравнению с вориконазолом, если (одновременное применении с вориконазолом в дозе 200 мг поддерживающая доза вориконазолом в дозе 400 мг 2 два раза в сутки. вориконазола увеличена до 5 раза в сутки)* Сmax вориконазола ↑ на 34 % мг/кг внутривенно 2 р/сут AUCτ вориконазола ↑ на 39 % или с 200 мг до 400 мг перорально 2 р/сут (со 100 мг до 200 мг перорально 2 р/сут у пациентов с массой тела менее 40 кг) (см. раздел «Способ применения и дозы»). Летермовир Сmax вориконазола ↓ на 39 % Если нет возможности [индуктор CYP2С9 и CYP2С19] AUC0-12 вориконазола ↓ на избежать совместного 44 % применения вориконазола и С12 вориконазола ↓ на 51 % летермовира, следует контролировать снижение эффективности вориконазола Флуклоксациллин Сообщалось о значительном Если нельзя избежать [индуктор CYР450] снижении концентрации совместного применения вориконазола в плазме крови. вориконазола с флуклоксациллином, следует контролировать снижение эффективности вориконазола (например, с помощью терапевтического лекарственного мониторинга); может потребоваться повышение дозы вориконазола. Глаздегиб Несмотря на то, что Если нельзя избежать [субстрат CYP3А4] соответствующие совместного применения, исследования не проводились, рекомендуется частый вориконазол, вероятно, мониторинг ЭКГ (см. раздел повышает концентрацию «Особые указания»). 47 глаздегиба в плазме крови и повышает риск удлинения интервала QTc. Ингибиторы тирозинкиназы Несмотря на то, что Если нельзя избежать (включая, но не ограничиваясь: соответствующие совместного применения, акситиниб, босутиниб, исследования не проводились, рекомендуется снижение кабозатиниб, церитиниб, вориконазол может повышать дозы ингибитора кобиметиниб, дабрафениб, концентрацию в плазме крови тирозинкиназы и тщательный дазатиниб, нилотиниб, ингибиторов тирозинкиназы, клинический мониторинг (см. сунитиниб, ибрутиниб, метаболизируемых CYP3А4. раздел «Особые указания»). рибоциклиб) (субстраты CYP3А4) Антикоагулянты Рекомендуется тщательный Варфарин Максимальное увеличение мониторинг (однократный прием в дозе 30 мг протромбинового времени - протромбинового времени совместно с вориконазолом 300 приблизительно в два раза. или других мг два раза в сутки) [субстрат Несмотря на то, что соответствующих CYP2С9] соответствующие показателей коагуляции; дозу исследования не проводились, антикоагулянтов следует Другие пероральные кумарины вориконазол может повышать скорректировать (включая, но не ограничиваясь: концентрации кумаринов в соответствующим образом. фенпрокумон, аценокумарол плазме, что может привести к [субстраты CYP2С9 и CYP3А4] увеличению протромбинового времени. Ивакафтор Несмотря на то, что Рекомендуется снижение [субстрат CYP3А4] соответствующие дозы ивакафтора. исследования не проводились, вориконазол, вероятно, повышает плазменные концентрации ивакафтора одновременно с риском повышения вероятности развития нежелательных реакций. 48 Бензодиазепины Согласно данным Следует рассмотреть [субстраты CYP3А4] опубликованного возможность снижения дозы независимого исследования: бензодиазепинов. Мидазолам (0,05 мг/кг AUC0→∞ мидазолама ↑ в 3,7 раз внутривенно однократно) Согласно данным Мидазолам (7,5 мг перорально опубликованного однократно) независимого исследования: Сmax мидазолама↑ в 3,8 раза AUC0→∞ мидазолама ↑ в 10,3 раза Несмотря на то, что Другие бензодиазепины соответствующие (включая, но не ограничиваясь: исследования не проводились, триазолам, алпразолам) вориконазол, вероятно, повышает плазменные концентрации других бензодиазепинов, метаболизируемых CYP3А4, что, в свою очередь, приводит к длительному седативному эффекту. Иммунодепрессанты Согласно данным Одновременное применение [субстраты CYP3А4] опубликованного вориконазола и сиролимуса Сиролимус (разовая доза 2 мг) независимого исследования: противопоказано Сmax сиролимуса ↑ в 6,6 раза (см. раздел AUC0→∞ сиролимуса ↑ в 11 раз «Противопоказания»). Эверолимус Несмотря на то, что Совместное применение [также субстрат P соответствующие эверолимуса вориконазола не гликопротеина] исследования не проводились, рекомендуется, поскольку вориконазол, вероятно, ожидается, что вориконазол повышает концентрацию значительно повышает эверолимуса в плазме крови. концентрацию эверолимуса (см. раздел «Особые указания») Циклоспорин (у реципиентов со Сmax циклоспорина ↑ на 13 % В случае начала терапии стабильной функцией почечного AUCτ циклоспорина ↑ на 70 % вориконазолом у пациентов, трансплантанта, получающих уже получающих цикслоспорин на протяжении циклоспорин, рекомендуется длительного времени) вдвое снизить дозу циклоспорина и тщательно контролировать его уровни. 49 Повышение уровней циклоспорина приводило к развитию нефротоксичности. После завершения терапии вориконазолом следует тщательно контролировать уровни циклоспорина и при необходимости повысить его дозу. Сmax такролимуса ↑на 117 % В случае начала терапии Такролимус AUCt такролимуса ↑ на 221 % вориконазолом пациентов, (разовая доза 0,1 мг/кг) уже получающих такролимус, рекомендуется снизить дозу такролимуса на треть и тщательно контролировать его уровни. Повышение уровней такролимуса приводило к развитию нефротоксичности. После завершения терапии вориконазолом следует тщательно контролировать уровни такролимуса и при необходимости повысить его дозу. Опиаты длительного действия [субстраты CYP3А4] Оксикодон Согласно данным Следует рассмотреть (разовая доза 10 мг) опубликованного возможность снижения дозы независимого исследования: оксидона и других опиатов Сmax оксикодона ↑ в 1,7 раз длительного действия, AUC0→∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз метаболизируемых СYР3А4 (например, гидрокодона). Может потребоваться частый контроль нежелательных реакций, возникающих при Метадон Сmax R-метадона (активного) ↑ применении опиатов. (32 – 100 мг один раз в сутки) на 31% Рекомендуется частый [субстрат CYP3А4] AUCτ R-метадона (активного) контроль нежелательных ↑на 47% реакций и выявление Сmax S-метадона ↑на 65 % признаков токсичности 50 AUCτ S-метадона ↑ на 103 % метадона, включая удлинение интервала QTc. Может потребоваться снижение дозы метадона. Нестероидные Рекомендуется частый противовоспалительные средства контроль нежелательных (НПВC) реакций и признаков [субстраты CYP2С9] токсичности, вызванных НПВС. Может потребоваться Ибупрофен Сmax S-ибупрофена ↑ на 20 % снижение дозы НПВС. (разовая доза 400 мг) AUC0→∞ S-ибупрофена ↑ на 100 % Сmax диклофенака ↑ на 114 % Диклофенак AUC0→∞ диклофенака ↑ на (разовая доза 50 мг) 78 % Омепразол Сmax омепразола ↑ на 116 % Коррекция дозы (40 мг один раз в сутки)* AUCτ омепразола ↑ на 280 % вориконазола не [ингибитор CYP2С19, субстрат Сmax вориконазола ↑ на 15 % рекомендуется. В случае CYP2С19 и CYP3А4] AUCτ вориконазола ↑ на 41 % начала терапии Вориконазол также может вориконазолом у пациентов, ингибировать метаболизм и уже получающих омепразол в других ингибиторов дозах 40 мг или выше, протонного насоса, рекомендуется снизить дозу являющихся субстратами омепразола вдвое. СYР2С19, что может привести к повышению концентраций этих лекарственных средств в плазме крови. Пероральные контрацептивы* Сmax этинилэстрадиола ↑ на Помимо мониторинга [субстрат CYP3А4; ингибитор 36 % нежелательных реакций, CYP2С19] AUCτ этинилэстрадиола ↑ на связанных с применением 61 % вориконазола, рекомендуется Норэтистерон/этинилэстрадиол Сmax норэтистерона ↑ на 15 % мониторинг и нежелательных (1 мг/0,035 мг один раз в сутки) AUCτ норэтистерона ↑ на 53 % реакций, связанных с Сmax вориконазола ↑ на 14 % применением оральных AUCτ вориконазола ↑ на 46 % контрацептивов. Опиаты короткого действия Следует рассмотреть [субстраты CYP3А4] возможность снижения дозы Альфентанил Согласно данным альфентанила, фентанила и (20 мкг/кг однократно при опубликованного других опиатов короткого совместном применении с независимого исследования: действия, подобных по налоксоном) структуре альфентанилу и 51 AUC0→∞ альфентанила ↑ в 6 метаболизируемых СYР3А4 раз (например, суфентанила). Фентанил Рекомендуется проведение (разовая доза 5 мкг/кг) Согласно данным расширенного и частого опубликованного контроля с целью выявления независимого исследования: признаков угнетения AUC0→∞ фентанила ↑ в 1,34 дыхательной функции и раза других нежелательных реакций, связанных с применением опиатов. Статины (например, ловастатин) Несмотря на то, что В случаях, когда невозможно [субстраты CYP3А4] соответствующие избежать совместного исследования не проводились, применения вориконазола и вориконазол повышает статинов, метаболизируемых плазменные концентрации СYР3А4, следует статинов, метаболизируемых рассмотреть необходимость CYP3А4, что, в свою очередь, снижения дозы статина. может привести к рабдомиолизу. Производные Несмотря на то, что Рекомендуется тщательный сульфонилмочевины (включая, соответствующие контроль уровня глюкозы в но не ограничиваясь: толбутамид, исследования не проводились, крови. Следует рассмотреть глипизид, глибурид) вориконазол вероятно повысит необходимость снижения [субстраты CYP2С9] концентрации препаратов дозы препаратов сульфонилмочевины в плазме сульфонилмочевины. и вызвать гипогликемию. Алкалоиды барвинка Несмотря на то, что Следует рассмотреть (включая, но не ограничиваясь: соответствующие возможность снижения дозы винкристин и винбластин) исследования не проводились, алкалоидов барвинка. [субстраты CYP3А4] вориконазол, вероятно, повысит концентрации алкалоидов барвинка в плазме и приводить к нейротоксичности. Другие ингибиторы протеазы Клинические исследования не Может потребоваться ВИЧ (включая, но не проводились. Результаты тщательное наблюдение ограничиваясь: саквинавир, исследований in vitro с целью выявления признаков ампренавир и нелфинавир)* указывают то, что вориконазол лекарственной токсичности [ингибиторы и субстраты может ингибировать и/или отсутствия CYP3А4] метаболизм ингибиторов эффективности препарата, а протеазы ВИЧ, а ингибиторы также коррекция дозы. протеазы ВИЧ в свою очередь 52 могут также ингибировать метаболизм вориконазола. Другие ненуклеозидные Клинические исследования не Может потребоваться ингибиторы обратной проводились. Результаты тщательное наблюдение с транскриптазы (ННИОТ) исследований in vitro целью выявления признаков (включая, но не ограничиваясь: указывают на то, что ННИОТ лекарственной токсичности делавирдин, невирапин) * могут ингибировать и/или отсутствия [субстраты, ингибиторы метаболизм вориконазола, а эффективности препарата, а CYP3А4 или индукторы CYР450] вориконазол может также коррекция дозы. ингибировать метаболизм ННИОТ. Данные о влиянии эфавиренза на вориконазол позволяют сделать вывод о том, что метаболизм вориконазола может усиливаться под действием ННИОТ. Третионин Несмотря на то, что Во время лечения [субстрат CYP3А4] соответствующие вориконазолом и после его исследования не проводились, отмены рекомендуется вориконазол может повышать коррекция дозы третионина. концентрацию третионина и повышать риск нежелательных реакций (таких как псевдоопухоль головного мозга, гиперкальциемия). Циметидин Сmax вориконазола ↑ на 18 % Коррекция дозы не (400 мг два раза в сутки) AUCτ вориконазола ↑ на 23 % требуется. [неспецифический ингибитор цитохром CYР450, повышает рН желудочного содержимого] Дигоксин Сmax дигоксина ↔ Коррекция дозы не (0,25 мг один раз в сутки) AUCτ дигоксина ↔ требуется. [субстрат Р-гликопротеина] Индинавир Сmax индинавира ↔ Коррекция дозы не (800 мг 3 раза в сутки) AUCτ индинавира ↔ требуется. [ингибитор и субстрат CYP3А4] Сmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ 53 Макролидные антибиотики Коррекция дозы не Эритромицин Сmax и AUCτ вориконазола ↔ требуется. (1 г два раза в сутки) [ингибитор CYP3А4] Сmax и AUCτ вориконазола ↔ Воздействие вориконазола на Азитромицин эритромицин или азитромицин (500 мг один раз в сутки) неизвестно. Микофеноловая кислота Сmax микофеноловой кислоты Коррекция дозы не (1 г однократно) ↔ требуется. [субстрат УДФ- AUCt микофеноловой кислоты глюкуронилтрансферазы] ↔ Кортикостероиды Сmax преднизолона ↑ на 11 % Коррекция дозы не Преднизолон AUC0→∞ преднизолона ↑ на 34 требуется. (разовая доза 60 мг) % Пациенты, проходящие [субстрат CYP3А4] длительное лечение вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например, будесонид и интраназальные кортикостероиды) должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития дисфункции коры надпочечников, как во время лечения, так и после отмены вориконазола (см. раздел «Особые указания»). Ранитидин Сmax и AUCτ вориконазола ↔ Коррекция дозы не (150 мг два раза в сутки) требуется. [повышает рН желудочного содержимого] Фармакокинетический параметр, основанный на 90 % доверительном интервале среднего геометрического значения, находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80% – 125%. *Взаимное воздействие AUCτ, AUCt, AUC0→∞ площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в 54 плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности соответственно. Фармацевтическая несовместимость Вориконазол несовместим с 4,2 % раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями натрия гидрокарбоната неизвестна. Препарат Ворингин нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются отдельные катетеры. Инфузию препарата Ворингин не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания (Аминофузин 10 % Плюс). Однако препарат может вводиться одновременно с полным парентеральным питанием и с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера. Препарат Ворингин не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе «Способ применения и дозы».

Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек. Вориконазол следует с осторожностью применять у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической 22 аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»). Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Ворингин у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия. Беременность Данных о применении препарата Ворингин у беременных женщин недостаточно. В исследованиях на животных обнаружена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека не известен. Препарата Ворингин не следует применять во время беременности за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Женщины с детородным потенциалом Женщины, способные к деторождению, должны использовать надежные методы контрацепции во время всего курса лечения. Период грудного вскармливания Данные о проникновении вориконазола в грудное молоко отсутствуют. При начале лечения препаратом Ворингин грудное вскармливание должно быть прекращено. Фертильность В исследовании на крысах не отмечалось нарушения репродуктивной функции самцов и самок. Продолжительность терапии Длительность лечения лекарственными формами для внутривенного введения не должна превышать 6 месяцев. Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы Применение вориконазола сопровождалось удлинением интервала QTс. Сообщалось о редких случаях развития желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsades de pointes) при приеме вориконазола у пациентов с факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия в анамнезе, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия препаратами, которые могли способствовать развитию данного осложнения. 55 Препарат Ворингин следует с осторожностью назначать пациентам с указанными ниже потенциально проаритмическими состояниями: • врожденное или приобретенное удлинение интервала QTс; • кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью; • синусовая брадикардия; • существующие аритмии с клиническими симптомами; • совместное применение лекарственных препаратов с установленной способностью удлинять интервал QTс. При необходимости до начала и во время терапии вориконазолом следует выявлять и корректировать такие нарушения электролитного обмена, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. раздел «Способ применения и дозы»). Было проведено исследование с участием здоровых добровольцев, в котором оценивали влияние на длительность интервала QTc однократных доз вориконазола вплоть до доз, в 4 раза превышающих стандартные суточные дозы. Случаев удлинения интервала выше потенциально клинически значимого порогового значения 500 мсек выявлено не было (см. раздел «Фармакодинамика»). Реакции на инфузию При применении лекарственной формы вориконазола для внутривенного введения наблюдались реакции на инфузию, главным образом приливы и тошнота. С учетом степени тяжести симптомов следует рассмотреть возможность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»). Гепатотоксичность В клинических исследованиях при лечении вориконазолом наблюдались случаи серьезных реакций со стороны печени (включая гепатит с клиническими проявлениями, холестаз и фульминантную печеночную недостаточность, в том числе со смертельным исходом). Реакции со стороны печени наблюдались в основном у пациентов с серьезными основными заболеваниями (главным образом гемобластозами). Преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху, наблюдались у пациентов, не 56 имеющих других выявленных факторов риска. Функция печени обычно восстанавливалась после прекращения терапии (см. раздел «Побочное действие»). Мониторинг функции печени Пациенты, получающие лечение препаратом Ворингин, должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков гепатотоксичности. Клиническое наблюдение должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение уровня АСТ и АЛТ) в начале лечения препаратом Ворингин и по меньшей мере еженедельно в течение первого месяца терапии. Длительность лечения должна быть максимально короткой, однако, если после оценки пользы и риска терапия продолжается (см. раздел «Способ применения и дозы»), при отсутствии изменений биохимических показателей функции печени частота обследования может быть уменьшена до одного раза в месяц. При существенном повышении биохимических показателей функции печени препарат Ворингин следует отменить, если только по заключению врача соотношение риска и пользы лечения у пациента не оправдывает продолжение его приема. Мониторинг функции печени следует осуществлять как у детей, так и у взрослых. Нежелательные реакции со стороны органа зрения Сообщалось о случаях длительно сохранявшихся нежелательных реакций со стороны органа зрения, включая нечеткость зрения, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва (см. раздел «Побочное действие»). Нежелательные явления со стороны почек У тяжелобольных пациентов, получавших препарат Ворингин, наблюдались случаи развития острой почечной недостаточности. Пациенты, получающие вориконазол, могут принимать и другие нефротоксичные лекарственные 57 средства и иметь сопутствующие заболевания, что может приводить к снижению функций почек. Мониторинг функции почек За пациентами следует вести наблюдение с целью выявления признаков нарушения функции почек. Такое наблюдение должно включать лабораторное обследование, в частности определение уровня сывороточного креатинина. Мониторинг функции поджелудочной железы Пациенты, особенно детского возраста, с факторами риска развития острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, ТГСК) при терапии препаратом Ворингин должны находиться под тщательным наблюдением. В такой клинической ситуации может рассматриваться возможность контроля уровня сывороточной амилазы или липазы. Нежелательные явления со стороны кожи Фототоксичность Кроме того, применение препарата Ворингин было связано с реакциями фототоксичности, включая такие реакции, как веснушки, лентиго, актинический кератоз и псевдопорфирия. Существует потенциально повышенный риск кожных реакций/токсичности при одновременном применении фотосенсибилизирующих средств (например, метотрексата и т.д.). При терапии препаратом Ворингин всем пациентам, включая детей, рекомендуется избегать воздействия прямых солнечных лучей и применять защитные меры в виде ношения защитной одежды и использования солнцезащитных средств с высоким коэффициентом защиты от солнечных лучей (SPF). Плоскоклеточный рак кожи (ПРК) Сообщалось о случаях развития плоскоклеточного рака кожи (включая ПРК in situ или болезнь Боуэна) у пациентов, некоторые из которых имели в анамнезе фототоксические реакции. Если возникают фототоксические реакции, следует получить консультацию различных специалистов, оценить необходимость 58 отмены препарата Ворингин и применения альтернативных противогрибковых препаратов, а также направить пациента к дерматологу. Тем не менее, если применение препарата Ворингин будет продлено, для раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи должна регулярно выполняться дерматологическая оценка. Применение препарата Ворингин следует прекратить, если выявлены предраковые заболевания кожи или плоскоклеточный рак кожи (см. ниже раздел «Длительное лечение»). Тяжелые кожные нежелательные реакции При применении вориконазола были зарегистрированы тяжелые кожные нежелательные реакции (ТКНР), включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptom — DRESS), которые могут угрожать жизни или приводить к летальному исходу. При появлении сыпи за пациентом следует вести тщательное наблюдение и отменить препарат Ворингин при прогрессировании поражения кожи. Нежелательные явления со стороны надпочечников Сообщалось о случаях обратимой надпочечниковой недостаточности у пациентов, получающих азолы, включая вориконазол. Надпочечниковая недостаточность была зарегистрирована у пациентов, получавших азолы одновременно с кортикостероидами или без них. У пациентов, получавших азолы без сопутствующего назначения кортикостероидов, надпочечниковая недостаточность связана с прямым угнетением азолами стероидогенеза. У пациентов, получающих кортикостероиды, угнетение вориконазолом их метаболизма, опосредованного цитохромом СYР3А4, может привести к избыточному содержанию кортикостероидов в организме и подавлению функции коры надпочечников (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). У пациентов, получавших вориконазол 59 совместно с кортикостероидами, также был зарегистрирован синдром Кушинга с последующей надпочечниковой недостаточностью или без нее. Пациенты, проходящие длительную терапию вориконазолом и кортикостероидами (включая ингаляционные кортикостероиды, например будесонид и интраназальные кортикостероиды), должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития дисфункции коры надпочечников как во время терапии, так и после отмены вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения за медицинской помощью в случае возникновения у них признаков и симптомов синдрома Кушинга или надпочечниковой недостаточности. Длительное лечение При длительном применении препарата Ворингин (в целях терапии или профилактики) в течение более 180 дней (6 месяцев) необходимо тщательно оценивать соотношение риска и пользы, поэтому врачам следует учитывать необходимость ограничения продолжительности применения препарата (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»). При длительном применении препарата Ворингин были зарегистрированы случаи развития плоскоклеточного рака кожи (ПРК) (включая ПРК in situ или болезнь Боуэна) (см. раздел «Побочное действие»). У пациентов, перенесших трансплантацию, сообщалось о случаях неинфекционного периостита с повышением уровня фтористых соединений и щелочной фосфатазы. При появлении у пациента болей в костях и рентгенологических признаков периостита после консультации различных специалистов следует рассмотреть возможность отмены препарата Ворингин (см. раздел «Побочное действие»). Дети Безопасность и эффективность препарата у детей младше 2 лет не установлена (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»). Вориконазол 60 показан детям в возрасте от двух лет и старше. Более высокая частота повышения уровней печеночных ферментов наблюдалась у пациентов детского возраста (см. раздел «Побочное действие»). Функцию печени следует контролировать и у детей, и у взрослых. При пероральном применении биодоступность препарата может быть снижена у детей в возрасте от 2 до < 12 лет с мальабсорбцией и очень низкой относительно возрастной нормы массой тела. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола. Серьезные кожные нежелательные реакции (включая ПРК) Частота развития фототоксических реакций у детей выше. Учитывая возможность развития ПРК, в этой популяции пациентов оправдано применение строгих мер по защите от воздействия ультрафиолетового облучения. При развитии у детей явлений, связанных с фотостарением кожи, таких как лентигиноз или веснушки, даже после прекращения терапии рекомендуется избегать воздействия ультрафиолетового облучения и продолжать последующее дерматологическое наблюдение. Профилактика При возникновении связанных с применением данного препарата нежелательных реакций (гепатотоксичность, тяжелые кожные реакции, включая фототоксичность и ПРК, тяжелые или длительные нарушения зрения и периостит) следует рассмотреть целесообразность отмены вориконазола и применения альтернативных противогрибковых препаратов. Опиаты короткого действия (субстраты CYP3A4) При совместном применении с вориконазолом альфентанила, фентанила и других опиатов короткого действия, подобных по структуре альфентанилу и метаболизируемых СYР3А4 (например, суфентанила), необходимо рассмотреть возможность снижения дозы перечисленных опиатов (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). Поскольку при совместном применении альфентанила с вориконазолом период 61 полувыведения альфентанила увеличивается в 4 раза, а также учитывая тот факт, что согласно опубликованным данным одного независимого исследования, одновременное применение фентанила и вориконазола приводило к увеличению среднего значения AUC0→∞ фентанила, может потребоваться частый мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением опиатов (включая более длительный мониторинг дыхательной функции). Опиаты длительного действия (субстраты CYP3A4) При совместном применении с вориконазолом оксикодона и других опиатов длительного действия, метаболизируемых СYР3А4 (например, гидрокодона), необходимо рассмотреть возможность снижения дозы перечисленных опиатов. Может потребоваться частый контроль нежелательных реакций, связанных с применением опиатов (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). Фенитоин (сильный индуктор CYР450 и субстрат CYP2С9) При одновременном применении фенитоина и вориконазола необходим тщательный контроль уровней фенитоина. Совместного применения вориконазола и фенитоина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). Эфавиренз (индуктор CYР450; ингибитор и субстрат CYP3А4) При совместном применении с эфавирензом дозу вориконазола следует увеличить до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза уменьшить до 300 мг каждые 24 часа (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Глаздегиб (субстрат CYP3A4) Ожидается, что концентрации глаздегиба в плазме крови, а также риск удлинения интервала QTc будут увеличиваться при совместном применении с 62 вориконазолом (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»). В случаях, когда совместного применения этих препаратов нельзя избежать, рекомендовано частое проведение ЭКГ. Рифабутин (сильный индуктор CYР450) При совместном применении рифабутина и вориконазола рекомендуется тщательный контроль показателей общего анализа крови и нежелательных реакций на рифабутин (например, увеита). Следует избегать совместного применения вориконазола и рифабутина, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Ритонавир (сильный индуктор CYР450, ингибитор и субстрат CYP3А4) Следует избегать совместного применения вориконазола и ритонавира в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки), за исключением тех случаев, когда соотношение пользы и риска оправдывает применение у пациента вориконазола (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Эверолимус (субстрат изофермента CYP3А4 и Р-гликопротеина) Совместное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, поскольку предполагается, что вориконазол значительно увеличивает концентрации эверолимуса. Имеющихся на сегодняшний день данных недостаточно для вынесения рекомендаций по дозированию препарата в этой ситуации (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Ингибиторы тирозинкиназы (субстрат CYP3А4) Ожидается, что концентрация ингибитора тирозинкиназы в плазме крови, а также риск нежелательных реакций будут увеличиваться при совместном применении вориконазола и ингибитора тирозинкиназы, метаболизируемого посредством CYP3А4. В случаях, когда совместного применения этих препаратов невозможно избежать, следует снизить дозу ингибитора 63 тирозинкиназы и проводить тщательный клинический контроль состояния пациента (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Метадон (субстрат CYP3А4) При совместном применении метадона и вориконазола рекомендуется частый контроль нежелательных реакций и признаков токсичности метадона, включая удлинение интервала QTc, поскольку содержание метадона повышается при совместном применении с вориконазолом. Может потребоваться снижение дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Флуконазол (ингибитор CYP2С9, CYP2С19 и CYP3А4) Совместное пероральное применение вориконазола и флуконазола приводило к значительному увеличению Сmax и AUCτ вориконазола у здоровых добровольцев. Неизвестно, какое снижение дозы и/или частоты применения вориконазола и флуконазола привело бы к исчезновению данного эффекта. При применении вориконазола непосредственно после флуконазола рекомендуется осуществлять мониторинг нежелательных реакций, связанных с применением вориконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Вспомогательные вещества Натрий Лекарственный препарат Ворингин содержит 221 мг натрия на флакон, что эквивалентно 11 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной дозы 2 г натрия для взрослого. Циклодекстрины Препарат Ворингин содержит циклодекстрины (3200 мг циклодекстринов в каждом флаконе, что эквивалентно 160 мг/мл при восстановлении в 20 мл, которые могут влиять на свойства (например, токсичность) действующего вещества и других лекарственных препаратов. Вопросы безопасности 64 циклодекстринов были учтены при разработке и оценке безопасности лекарственного препарата. Поскольку циклодекстрины выводятся из организма через почки, у пациентов с нарушением функции почек от умеренной до тяжелой степени может происходить накопление циклодекстрина. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая возникновение «пелены» перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий, в частности, управления транспортными средствами или использования сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.

Состав на 1 флакон: Действующее вещество: вориконазол – 200,0 мг. Вспомогательное вещество: натриевая соль сульфобутилового эфира β- циклодекстрина (СБЭЦД) – 3200,0 мг. Описание: пористая масса белого или почти белого цвета.