Мацитентан

Препарат Мацитентан, в виде монотерапии или в виде комбинированной терапии, показан для долгосрочного лечения ЛАГ у взрослых пациентов с функциональным классом (ФК) II и III по классификации ВОЗ, включая идиопатическую и наследственную ЛАГ, ЛАГ, ассоциированную с системными заболеваниями соединительной ткани, и ЛАГ, ассоциированную с компенсированным простым врожденным пороком сердца. 4

• Повышенная чувствительность к мацитентану и/или любому из компонентов препарата; • Повышенная чувствительность к белку сои (препарат содержит лецитин, полученный из сои); • Беременность; • Период грудного вскармливания; • Применение препарата у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции; • Тяжелая степень печеночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлда- Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него; • Исходное повышение активности «печеночных» трансаминаз - аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН); • Почечная недостаточность тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе, и при необходимости диализа (нет клинических данных); • Возраст до 18 лет (ограниченный опыт клинического применения).

Лечение препаратом должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ. Препарат Мацитентан принимают внутрь в дозе 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день, независимо от времени приема пищи. Таблетка, покрытая пленочной оболочкой, не предназначена для разламывания и, в связи с этим, ее следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды. Мацитентан необходимо принимать каждый день в одно и то же время. Если пациент пропустил дозу, ее нужно принять как можно быстрее, и затем продолжить регулярный 6 прием препарата в обычное время. Не следует принимать одновременно две таблетки препарата, чтобы восполнить пропущенную дозу. Особые группы пациентов Пожилые пациенты: коррекция дозы не требуется у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Пациенты с почечной недостаточностью: на основании данных фармакокинетических исследований коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек. Клинические данные о применении препарата Мацитентан у пациентов с ЛАГ и сопутствующей почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют. Препарат Мацитентан не рекомендуется принимать пациентам, находящимся на гемодиализе (см. раздел «Противопоказания»). Пациенты с печеночной недостаточностью: на основании данных фармакокинетических исследований коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени. Клинические данные о применении препарата Мацитентан у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени отсутствуют. Применение препарата Мацитентан при печеночной недостаточности тяжелой степени или при клинически значимом повышении активности «печеночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН)) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Дети Безопасность и эффективность препарата Мацитентан у детей в возрасте до 18 лет не были установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Противопоказания»).

Безопасность применения мацитентана оценивали в рамках клинического исследования с участием 742 пациентов (взрослых и подростков) с симптомной ЛАГ (исследование SERAPHIN). Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НР) у пациентов с ЛАГ были назофарингит (14 %), головная боль (13,6 %) и анемия (13,2 %). Большинство НР были от легкой до средней степени тяжести. Кроме того, представлены сведения о нежелательных реакциях, выявленных в ходе пострегистрационного применения. НР, связанные с применением мацитентана, представлены ниже и классифицированы согласно системе MedDRA. 7 Для обозначения частоты НР используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10 случаев); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000) и частота не установлена (частота не может быть определена из имеющихся данных). Класс системы органов НР и частота Инфекции и инвазии Очень часто: назофарингит, бронхит. Часто: фарингит, гриппоподобный синдром, инфекция мочевыводящих путей. Нарушения со стороны крови и Очень часто: анемия, снижение лимфатической системы гемоглобина5. Часто: лейкопения6, тромбоцитопения7. Нарушения со стороны иммунной Нечасто: реакции системы гиперчувствительности (например, ангионевротический отек, кожный зуд, кожная сыпь)1. Нарушения со стороны нервной системы Очень часто: головная боль. Нарушения со стороны сосудов Часто: артериальная гипотензия2, приливы. Нарушения со стороны дыхательной Часто: «заложенность» носа1. системы, органов грудной клетки и средостения Нарушения со стороны печени и Часто: повышение активности желчевыводящих путей «печеночных» трансаминаз4. Нарушения со стороны репродуктивной Часто: усиление маточного системы и молочных желез кровотечения8. Общие расстройства и реакции в месте Очень часто: периферические отеки, введения задержка жидкости3. 1 Данные получены в рамках рутинного фармаконадзора с частотой, основанной на результатах плацебо-контролируемых клинических исследований. 2 Следует отметить, что появление артериальной гипотензии было связано с применением любых АРЭ, включая мацитентан. В долгосрочном плацебо- 8 контролируемом исследовании у пациентов с ЛАГ случаи артериальной гипотензии наблюдались у 7,0% пациентов, получавших мацитентан, и у 4,4% - в группе плацебо. 3 Из других НР, связанных с приемом АРЭ, включая мацитентан, отмечают периферические отеки/задержку жидкости. В долгосрочном двойном слепом исследовании у пациентов с ЛАГ, частота периферических отеков как НР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо составила 21,9% и 20,5%, соответственно. В двойном слепом исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом, периферические отеки как НР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11,8% и 6,8% пациентов, соответственно. В двух двойных слепых исследованиях у пациентов с дигитальными язвами кончиков пальцев на фоне системной склеродермии частота НР в виде периферических отеков составила 13,4 –16,1% в группе мацитентана 10 мг и в 6,2–4,5% в группе плацебо. 4 «Печеночные» трансаминазы: частота повышения активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ/АСТ) > 3 раз по сравнению с ВГН составила 3,4% у пациентов с ЛАГ, принимавших мацитентан, и у 4,5% - в группе плацебо. Повышение активности > 5 раз по сравнению с ВГН наблюдалось у 2,5% пациентов, принимавших мацитентан, и у 2% - в группе плацебо. 5 Гемоглобин: применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением гемоглобина по сравнению с плацебо, в среднем, на 10 г/л. Снижение гемоглобина ниже 100 г/л наблюдалось у 8,7% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и у 3,4% пациентов - в группе плацебо. 6 Лейкоциты: у пациентов с ЛАГ, получавших мацитентан, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем, на 0,7 × 109/л. В группе плацебо снижения содержания лейкоцитов не наблюдалось. 7 Тромбоциты: лечение мацитентаном сопровождалось снижением содержания тромбоцитов, в среднем, на 17 × 109/л, а в группе плацебо – на 11 × 109/л. 8 Включает случаи обильного менструального кровотечения, аномального маточного кровотечения, межменструального кровотечения, маточного/вагинального кровотечения, полименореи и нерегулярных менструаций. Частота основана на продолжительности воздействия на женщин. Безопасность длительной терапии Из 742 пациентов, участвовавших в регистрационном двойном слепом исследовании SERAPHIN, 550 перешли в долгосрочное исследование открытого продолжения терапии (когорта открытого продолжения терапии включала 182 пациента, 9 продолживших прием мацитентана в дозе 10 мг, и 368 пациентов, получавших плацебо или мацитентан в дозе 3 мг и перешедших на мацитентан в дозе 10 мг). По данным долгосрочного наблюдения за этими 550 пациентами с медианой длительности лечения 3,3 года и максимальной длительностью 10,9 года профиль безопасности соответствовал описанному выше для фазы двойной слепой терапии исследования SERAPHIN. Дети (в возрасте от ≥ 2 до ˂ 18 лет) Безопасность мацитентана была изучена в исследовании III фазы TOMORROW у детей с ЛАГ. Всего 72 пациента в возрасте ≥ 2 лет и до 18 лет были рандомизированы для проведения терапии мацитентаном. Средний возраст пациентов на момент включения составил 10,5 лет (диапазон от 2,1 года до 17,9 года). Медиана длительности терапии в этом рандомизированном исследовании составила 168,4 недели (диапазон от 12,9 недели до 312,4 недели). В целом, профиль безопасности в этой педиатрической популяции соответствовал наблюдаемому во взрослой популяции. Помимо нежелательных реакций, описанных в таблице выше, отмечались следующие нежелательные реакции у детей: инфекции верхних дыхательных путей (31,9%), ринит (8,3%) и гастроэнтерит (11,1%). Дети (в возрасте от > 1 месяца до < 2 лет) Еще 11 пациентов в возрасте от ≥ 1 месяца до < 2 лет получали мацитентан без рандомизации – 9 пациентов в группе открытой терапии в рамках исследования TOMORROW и 2 пациента из Японии в исследовании PAH3001. На момент включения диапазон возраста пациентов в исследовании TOMORROW составил от 1,2 года до 1,9 года, а медиана длительности терапии – 37,1 недели (диапазон: 7,0–72,9 недели). На момент включения возраст 2 пациентов в исследовании PAH3001 составил 21 месяц и 22 месяца. В целом, профиль безопасности этой педиатрической популяции соответствовал наблюдаемому во взрослой популяции, как и в педиатрической популяции в возрасте от ≥ 2 до < 18 лет, однако крайне ограниченный объем клинических данных безопасности не позволяет сделать достоверных выводов по безопасности применения препарата в педиатрической популяции в возрасте ˂2 лет. Безопасность мацитентана у детей в возрасте ˂2 лет не установлена.

Исследования in vitro Изоферменты цитохрома Р450 - CYP3A4 – основной изофермент, участвующий в метаболизме мацитентана и образовании его активного метаболита, с небольшим участием изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19 (см. раздел Фармакокинетика). Мацитентан и его активный метаболит не характеризуются клинически значимым ингибирующим или индуцирующим действием на изоферменты цитохрома Р450. Мацитентан и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, в том числе полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1В1 и ОАТР1В3). Мацитентан и его активный метаболит не являются значимыми субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3, а поступают в клетки печени путем пассивной диффузии. Мацитентан и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печеночных или почечных транспортеров, в том числе белка, ассоциированного с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1), а также белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ1 и МАТЕ2-К). Мацитентан не является субстратом P-gp/MDR-1. В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимодействует с белками, участвующими в транспорте солей желчных кислот в печени, то есть с экспортирующей помпой желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортером (NTCP). Исследования in vivo Мощные индукторы изофермента CYP3A4: совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79 %, однако, не изменяло экспозицию активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности мацитентана при совместном применении с мощными индукторами изофермена CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными 11 индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, Зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел «Особые указания»). Кетоконазол: совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. При совместном применении с кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день, исходя из фармакокинетического моделирования, основанного на физиологических принципах, предполагается приблизительно трехкратное увеличение экспозиции мацитентана. При интерпретации этих данных необходимо учитывать неточности, присущие моделированию. Экспозиция активного метаболита мацитентана при этом уменьшалась на 26 %. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (см. раздел «Особые указания»). Флуконазол: при совместном применении с флуконазолом в дозе 400 мг в день, умеренным двойным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, по данным фармакокинетического моделирования, основанного на физиологических принципах, экспозиция мацитентана может увеличиться примерно в 3,8 раза. Тем не менее, клинически значимое изменение экспозиции активного метаболита мацитентана не было установлено. При интерпретации этих данных необходимо учитывать неточности, присущие моделированию. Следует соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (например, флуконазол и амиодарон) (см. раздел «Особые указания»). Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, верапамил) и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 (например, миконазол, пиперин) (см. раздел «Особые указания»). Варфарин: многократное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день не влияло на концентрацию в плазме крови S-варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R- варфарина (субстрат изофермента CYP3A4) после приема разовой дозы варфарина 25 мг. Фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение не изменялся при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не влиял на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита. Силденафил: равновесная экспозиция силденафила, применяемого в дозе 20 мг 3 раза в день, повысилась на 15 % при одновременном применении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийся субстратом изофермента CYP3A4, не влиял на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение экспозиции активного 12 метаболита мацитентана на 15 %. Данные изменения не имеют клинической значимости. Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования. Циклоспорин А: совместное применение с циклоспорином А в дозе 100 мг 2 раза в день, ингибитором изофермента CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов, не оказывало клинически значимого влияния на равновесную экспозицию мацитентана и его активного метаболита в крови. Гормональные контрацептивы: мацитентан в дозе 10 мг один раз в день не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивных препаратов (норэтистерона в дозе 1 мг и этинилэстрадиола в дозе 35 мкг). Препараты-субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP): мацитентан в дозе 10 мг 1 раз в день не оказывает влияния на фармакокинетику препаратов, являющихся субстратами белка резистентности рака молочной железы (риоцигуат 1 мг; розувастатин 10 мг). Дети Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

• Анемия тяжелой степени перед началом лечения мацитентаном; • У пациентов с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных); • Нарушение функции печени умеренной степени (7 – 9 баллов по шкале Чайлд- Пью); • У пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены); • При совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например: итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир); • При совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например: рифампицин, Зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин); • При совместном применении с умеренными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (например, флуконазол и амиодарон); 5 • При совместном применении с умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, верапамил) и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 (например, миконазол, пиперин). Применение у женщин детородного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин Лечение мацитентаном у женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надежные методы контрацепции в период лечения мацитентаном и в течение 1 месяца после его завершения. Во время терапии препаратом рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность. Беременность Данные по применению мацитентана во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность мацитентана. Применение препарата при беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, не пользующихся надежными методами контрацепции, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Грудное вскармливание Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Влияние на сперматогенез У самцов животных отмечено развитие тестикулярной атрофии после применения мацитентана. У пациентов, принимавших АРЭ, наблюдалось снижение числа сперматозоидов. Мацитентан, как и другие препараты данного класса, может неблагоприятно влиять на сперматогенез у мужчин. У пациентов с ЛАГ ФК I, по классификации ВОЗ, отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения мацитентана не установлено. Функции печени Повышение активности «печеночных» трансаминаз (АЛТ и АСТ) ассоциируется с ЛАГ и с применением других АРЭ. Не следует начинать терапию мацитентаном при печеночной недостаточности тяжелой степени или при исходном повышении активности «печеночных» трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Необходимо проводить тесты для определения активности «печеночных» ферментов до начала лечения мацитентаном. Необходимо соблюдать осторожность при нарушении функции печени умеренной степени (7 – 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Следует контролировать клиническое состояние пациентов для выявления признаков печеночной недостаточности и рекомендовано ежемесячно определять активность АЛТ и АСТ. В случае длительного необъяснимого клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз, а также в случаях, когда такое повышение сопровождается повышением концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН или клиническими симптомами поражения печени 13 (например, желтуха), применение препарата необходимо прекратить. Возобновить терапию мацитентаном можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности «печеночных» трансаминаз. Гемоглобин Как и при применении других АРЭ, лечение мацитентаном может сопровождаться снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях снижение гемоглобина, связанное с применением мацитентана, не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4–12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. При применении мацитентана и других АРЭ зарегистрированы случаи анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с анемией тяжелой степени до начала лечения. Концентрацию гемоглобина следует измерить до начала лечения препаратом Мацитентан и далее повторять анализ в соответствии с клинической необходимостью. Веноокклюзионная болезнь легких Имеются сообщения о случаях отека легких при применении сосудорасширяющих средств (в основном, простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно, если на фоне приема мацитентана у пациентов с ЛАГ появляются признаки отека легких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионной болезни. Совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3А4 может наблюдаться снижение эффективности мацитентана. Следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3А4 (например, рифампицином, Зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, итраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, ритонавиром и саквинавиром) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Совместное применение с умеренными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 и в комбинации с умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 14 Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (например, флуконазол и амиодарон) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, верапамил) и умеренными ингибиторами изофермента CYP2C9 (например, миконазол, пиперин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Нарушение функции почек У пациентов с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин ≤ КК <50 мл/мин) и тяжелой (КК <30 мл/мин) степени тяжести повышен риск развития артериальной гипотензии и анемии при применении мацитентана. В связи с этим, необходимо регулярно контролировать АД и гемоглобин у таких пациентов. Опыт клинического применения мацитентана у пациентов с ЛАГ и почечной недостаточностью тяжелой степени отсутствует, поэтому при назначении терапии в данной популяции следует соблюдать осторожность. Опыт применения мацитентана у пациентов на гемодиализе отсутствует, следовательно, применение препарата у данной группы пациентов не рекомендуется. Необходимо соблюдать осторожность при назначении мацитентана пациентам с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены). Женщины с сохраненным детородным потенциалом Для раннего выявления беременности во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Действующее вещество: мацитентан – 10,00 мг Вспомогательные вещества: маннитол - 26,26 мг целлюлоза микрокристаллическая (тип 101) - 28,35 мг повидон К-29/32 - 2,1 мг кросповидон - 2,8 мг полисорбат 80 (твин 80) - 0,14 мг магния стеарат - 0,35 мг Пленочная оболочка: сухая смесь пленочной оболочки: 2,80 мг поливиниловый спирт частично гидролизованный - 1,275 мг титана диоксид - 0,896 мг тальк - 0,560 мг лецитин соевый - 0,056 мг камедь ксантановая - 0,013 мг Описание Круглые, двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые оболочкой, с одной стороны наносится гравировка «10».