Сорафениб-Промомед

− Метастатический почечно-клеточный рак − Печеночно-клеточный рак − Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

− Повышенная чувствительность к сорафенибу или любому другому 11 компоненту препарата − Беременность − Период грудного вскармливания − Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены).

Рекомендуемая суточная доза препарата Сорафениб-Промомед составляет 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Суточная доза назначается в два приема (2 таблетки 2 раза в сутки) либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды. Если пациент намеревается принимать пищу с высоким содержанием жира, таблетки сорафениба следует принимать как минимум за 1 час до или через 2 часа после приема пищи. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы препарата Сорафениб-Промомед. Снижение дозы у пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком При необходимости доза препарата Сорафениб-Промомед может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день. 13 Таблица 2. Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб-Промомед при развитии кожной токсичности Степень кожной Эпизоды кожной Рекомендации по модификации доз токсичности токсичности препарата Сорафениб-Промомед 1-я степень: онемение, Любой по счету Лечение препаратом Сорафениб- дизестезия, парестезия, Промомед продолжают на фоне безболезненная отечность, местной симптоматической эритема или ощущение терапии. дискомфорта в ладонях или подошвах ног, которые не препятствуют нормальной активности пациента 2-я степень: эритема и 1-й эпизод Лечение препаратом Сорафениб- отечность ладоней или подошв Промомед продолжают на фоне ног, сопровождающиеся местной симптоматической болью, и/или ощущением терапии. В случае отсутствия дискомфорта, которые улучшения в течение 7 дней – ограничивают нормальную см. ниже. активность пациента Отсутствие уменьшения Приостановить терапию интенсивности кожной препаратом Сорафениб-Промомед симптоматики в течение до тех пор, пока кожная 7 дней или 2-й или 3-й токсичность не купируется или ее эпизод. выраженность не снизится до токсичности 1-й степени. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Сорафениб- Промомед до 400 мг 1 раз в сутки или 400 мг через день. 4-й эпизод Терапию препаратом Сорафениб- Промомед следует прекратить. 3-я степень: влажная 1-й или 2-й эпизоды Приостановить терапию десквамация, изъязвления, препаратом Сорафениб-Промомед волдыри или выраженная боль до тех пор, пока кожная в ладонях или подошвах ног, токсичность не купируется или ее или выраженный дискомфорт, выраженность не снизится до 1-й не позволяющие пациенту степени токсичности. выполнять свои При возобновлении терапии профессиональные снизить дозу препарата обязанности или обслуживать Сорафениб-Промомед до 400 мг 1 себя. раз в сутки или до 400 мг через день. 3-й эпизод Терапию препаратом Сорафениб- Промомед следует прекратить. Снижение дозы у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы При необходимости снижения дозы препарата Сорафениб-Промомед до 600 мг в сутки препарат принимают 2 раза в день (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12 часов). 14 При необходимости доза препарата Сорафениб-Промомед может быть дополнительно снижена до 400 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в день) или до 200 мг 1 раз в день. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Сорафениб- Промомед может быть увеличена. Таблица 3. Рекомендуемые дозы препарата Сорафениб-Промомед для пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, требующих снижения дозы Суточная доза препарата Снижение дозы Сорафениб-Промомед 2 таблетки и 1 таблетка с интервалом приема 12 часов (на Первое снижение дозы 600 мг первый прием может приходиться любая из этих доз) Второе снижение дозы 400 мг По 1 таблетке 2 раза в день Третье снижение дозы 200 мг По 1 таблетке 1 раз в день Таблица 4. Рекомендации по снижению дозы препарата Сорафениб-Промомед при развитии кожной токсичности Степень кожной токсичности Эпизоды Рекомендации по модификации доз препарата Сорафениб-Промомед* 1-я степень: онемение, Любой по счету Лечение препаратом Сорафениб- дизестезия, парестезия, Промомед продолжают с безболезненная отечность, применением местной эритема или ощущение симптоматической терапии дискомфорта в ладонях или подошвах ног, которые не препятствуют нормальной активности пациента 2-я степень: эритема и отечность 1-й эпизод Лечение продолжают с ладоней или подошв ног, использованием сниженной дозы сопровождающиеся болью, препарата Сорафениб-Промомед и/или ощущением 600 мг в сутки (400 мг и 200 мг с дискомфорта, которые интервалом 12 часов) и с ограничивают нормальную применением местной активность пациента симптоматической терапии. В случае отсутствия улучшения в течение 7 дней – см. ниже Отсутствие уменьшения Приостановить терапию интенсивности кожной препаратом Сорафениб-Промомед симптоматики в течение до тех пор, пока кожная 7 дней или 2-й эпизод токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Сорафениб- Промомед (см. таблица 2). 15 3-й эпизод Приостановить терапию препаратом до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Сорафениб-Промомед (см. таблица 2). 4-й эпизод Терапию препаратом Сорафениб- Промомед следует полностью прекратить. 3-я степень: влажная 1-й эпизод Приостановить терапию десквамация, изъязвления, препаратом Сорафениб-Промомед волдыри или выраженная боль в до тех пор, пока кожная ладонях или подошвах ног, или токсичность не купируется или ее выраженный дискомфорт, не выраженность не снизится до 1-й позволяющие пациенту степени токсичности. При выполнять свои возобновлении терапии снизить профессиональные обязанности дозу препарата Сорафениб- или обслуживать себя. Промомед (первое снижение дозы см. таблица 2). 2-й эпизод Приостановить терапию препаратом до тех пор, пока кожная токсичность не купируется или ее выраженность не снизится до 1-й степени токсичности. При возобновлении терапии снизить дозу препарата Сорафениб- Промомед (второе снижение дозы см. таблица 2). 3-й эпизод Терапию препаратом Сорафениб- Промомед следует полностью прекратить. • Если в течение 28 дней терапии препаратом Сорафениб-Промомед в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1-ю степень, возможно увеличение дозы препарата Сорафениб-Промомед на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой. Особые группы пациентов Возраст, пол, масса тела Коррекция дозы в зависимости от возраста пациента (старше 65 лет), пола или массы тела не требуется. Дети Безопасность и эффективность препарата Сорафениб-Промомед у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют. Снижение функции печени Пациентам со снижением функции печени классов А и В по классификации 16 Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Сорафениб- Промомед пациентов со снижением функции печени класса С по классификации Чайлд-Пью не изучено. Снижение функции почек Пациентам с легкой, среднетяжелой и тяжелой степенью почечной недостаточности (без гемодиализа) не требуется снижения дозы препарата Сорафениб-Промомед. Использование препарата Сорафениб-Промомед в лечении пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучено. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями при приеме препарата Сорафениб-Промомед были инфаркт миокарда/ишемическая болезнь сердца, желудочно-кишечная перфорация, лекарственный гепатит, кровотечение и гипертония/гипертонический криз. Наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, усталость, алопеция, инфекция, кожная реакция стоп и рук (соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии в словаре MedDRA) и сыпь. Перечисленные ниже нежелательные реакции, отмеченные при применении сорафениба в ходе клинических исследований или на основе данных пострегистрационного применения, представлены ниже в зависимости от системно-органного класса (в словаре MedDRA) и распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их значимости. Инфекции и инвазии Очень часто – инфекции. 17 Часто – фолликулит. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Очень часто – лимфопения. Часто – лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы Нечасто – реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу), анафилактические реакции. Частота неизвестна – ангионевротический отек. Эндокринные нарушения Часто – гипотиреоз. Нечасто – гипертиреоз. Нарушения со стороны метаболизма и питания Очень часто – анорексия, гипофосфатемия. Часто – гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия. Нечасто – дегидратация. Частота неизвестна – синдром лизиса опухоли. Психические нарушения Часто – депрессия. Нарушения со стороны нервной системы Часто – периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия. Нечасто – синдром задней обратимой энцефалопатии*. Частота неизвестна – энцефалопатия***. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Часто – звон в ушах. Нарушения со стороны сердца Часто – хроническая сердечная недостаточность*, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*. Редко – удлинение интервала QT. 18 Нарушения со стороны сосудов Очень часто – кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечного тракта*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение артериального давления. Часто – приливы. Нечасто – гипертонический криз*. Частота неизвестна – аневризмы и расслоения артерий. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто – ринорея, дисфония. Нечасто – явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс- синдром и т.д.). Желудочно-кишечные нарушения Очень часто – диарея, тошнота, рвота, запор. Часто – стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс. Нечасто – гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта*. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нечасто – повышение концентрации билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит. Редко – лекарственный гепатит*. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто – сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная кожная реакция**, эритема, кожный зуд. Часто – кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз. Нечасто – экзема, мультиформная эритема. Редко – возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*. 19 Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Очень часто – артралгия. Часто – миалгия, мышечные спазмы. Редко – рабдомиолиз. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Часто – почечная недостаточность, протеинурия. Редко – нефротический синдром. Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез Часто – эректильная дисфункция. Нечасто – гинекомастия. Общие нарушения и реакции в месте введения Очень часто – повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль), повышение температуры тела. Часто – астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек. Лабораторные и инструментальные данные Очень часто – снижение массы тела, увеличение активности липазы и амилазы. Часто – транзиторное повышение активности трансаминаз. Нечасто – транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО) и протромбина. • нежелательные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто, либо реже чем нечасто ** ладонно-подошвенная кожная реакция соответствует синдрому ладонно-подошвенной эритродизестезии в словаре MedDRA *** о случаях сообщалось из данных пострегистрационного применения В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы заметно чаще наблюдались ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, алопеция, снижение массы тела, повышение температуры тела, гипокальциемия, кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, чем у пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным 20 раком.

Индукторы CYP3A4 Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме. Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC сорафениба в среднем на 37 %. Ингибиторы CYP3A4 Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны. Субстраты CYP2C9 Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и МНО по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем пациентам, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом. Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома Р450 Одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 соответственно, и 4-недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствуют о том, что сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома Р450. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не 21 снижение экспозиции 6-ОН-паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4-ОН-циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6. Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и циклофосфамида. Паклитаксел/карбоплатин Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2) и карбоплатина (AUC = 6) совместно с сорафенибом (≤ 400 мг 2 раза в день), с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина, не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела. Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м2 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 47 %, паклитаксела – на 29 % и 6-ОН производного паклитаксела – на 50 %. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной. Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3-дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении. 22 Капецитабин Одновременное применение капецитабина (по 750–1050 мг/м2 2 раза в день с 1-го по 14-й день через каждый 21-й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба, однако экспозиция капецитабина увеличивалась на 15–50 %, а экспозиция фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0–52 %. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и фторурацила при одновременном приеме сорафениба. Доксорубицин/иринотекан Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21 %. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN-38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN-38 на 67–120 % и увеличение AUC иринотекана на 26–42 %. Остается неизвестным клиническое значение данных наблюдений. Доцетаксел Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м 2 однократно через каждый 21-й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2-го по 19-й день в течение 21-дневного цикла) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и Сmax доцетаксела соответственно на 36–80 % и 16–32 %. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность. Неомицин Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба с последующим снижением экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших неомицин в течение 5 дней, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54 %. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других 23 антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, предполагается, что это влияние будет определяться способностью антибиотиков снижать активность глюкуронидазы. Комбинация с ингибиторами протонного насоса Омепразол Одновременное применение омепразола не оказывает влияния на фармакокинетику сорафениба. Корректировка дозы сорафениба не требуется.

Препарат следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях: − кожные заболевания; − артериальная гипертензия; − повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе; − нестабильная стенокардия; − перенесенный инфаркт миокарда; − комплексная терапия с иринотеканом и доцетакселом. Женщины с детородным потенциалом Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии препаратом Сорафениб-Промомед необходимо использовать надежные методы контрацепции. Беременность Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Сорафениб-Промомед. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности препарата Сорафениб-Промомед для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Исследования препарата Сорафениб-Промомед у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода. 12 Период грудного вскармливания Неизвестно, выделяется ли сорафениб с грудным молоком у людей. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом Сорафениб-Промомед. Фертильность Результаты исследований, проводившихся на животных, в дальнейшем показали, что сорафениб может вызывать нарушения репродуктивной функции у самцов и самок (см. раздел «Данные доклинической безопасности»). Лечение препаратом Сорафениб-Промомед следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Кожные реакции Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1-й и 2-й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозы препарата Сорафениб-Промомед или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Сорафениб-Промомед отменяют. Артериальная гипертензия У пациентов, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения препаратом Сорафениб-Промомед следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении 24 гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Сорафениб-Промомед. Кровотечение Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появлении любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Сорафениб-Промомед. Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата Сорафениб-Промомед следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода. При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение МНО. При совместном назначении варфарина и препарата Сорафениб-Промомед необходимо регулярное определение протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости. Осложнения при заживлении ран В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Сорафениб-Промомед с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом Сорафениб-Промомед после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны. Ишемическая болезнь сердца и/или инфаркт миокарда При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию препаратом Сорафениб-Промомед. Удлинение интервала QT Установлено, что применение сорафениба приводит к удлинению интервала 25 QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять препарат Сорафениб-Промомед с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTc или с риском развития такого состояния: с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определенные антиаритмические средства или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении препарата Сорафениб-Промомед у таких пациентов следует проводить периодический электрокардиографический контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций). Прободение желудочно-кишечного тракта Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1 % пациентов, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Сорафениб- Промомед следует отменить. Нарушение функции печени Нет никаких данных о лечении сорафенибом пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, возможно усиление действия препарата. Лабораторные показатели При применении препарата Сорафениб-Промомед у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в крови. В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечались более 26 частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно- клеточным и печеночно-клеточным раком. У части пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших лечение сорафенибом в клинических исследованиях, концентрация тиреотропного гормона превысила 0,5 мЕд/л. При применении препарата Сорафениб-Промомед у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона. Во время терапии препаратом Сорафениб-Промомед необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты). Лекарственные взаимодействия С осторожностью назначают препарат Сорафениб-Промомед вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан). Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м2) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день) с 3-дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36–80 %. При одновременном назначении препарата Сорафениб-Промомед и доцетаксела следует соблюдать осторожность. Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба. Данные клинических исследований В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в качестве первой линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно гемцитабин/цисплатин) в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности, в целом, соответствовали ранее описанным результатам. Однако, в обоих исследованиях в группе пациентов с 27 плоскоклеточным раком легкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин: отношение рисков 1,81, 95 %; доверительный интервал 1,19–2,74; гемцитабин/цисплатин: отношение рисков 1,22, 95 %; доверительный интервал 0,82–1,80). Определяющей причины этого явления выявлено не было. Синдром лизиса опухоли В ходе пострегистрационного опыта применения у пациентов, получавших сорафениб, зарегистрированы случаи синдрома лизиса опухоли (СЛО), в том числе со смертельным исходом. Факторы риска СЛО включают высокую опухолевую нагрузку, наличие хронической почечной недостаточности, олигурию, обезвоживание, гипотонию и мочу кислой реакции. Такие пациенты должны находиться под пристальным наблюдением и проходить терапию немедленно в соответствии с клиническими показаниями, а также следует рассмотреть вопрос о профилактической гидратации. Вспомогательные вещества Краситель солнечный закат желтый (Е110) Препарат Сорафениб-Промомед содержит краситель солнечный закат желтый (Е110), который может вызывать аллергические реакции. Утилизация Неиспользованный лекарственный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями. Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами Исследования о влиянии препарата на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами не проводились. Нет никаких доказательств того, что сорафениб влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. 28

на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой: Действующее вещество: сорафениба тозилат – 274 мг в пересчете на сорафениб - 200 мг; Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия – 36,40 мг, целлюлоза микрокристаллическая – 16,00 мг, гипромеллоза – 10,20 мг, магния стеарат – 2,55 мг, натрия лаурилсульфат – 1,70 мг. Пленочная оболочка: поливиниловый спирт, частично гидролизованный – 4,00 мг (40 %), макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000) (Е1521) – 2,02 мг (20,2 %), титана диоксид (Е171) – 1,60 мг (16,0 %), тальк – 1,48 мг (14,8 %), алюминиевый лак на основе красителя хинолиновый желтый (Е104) – 0,8 мг (8 %), краситель железа оксид желтый (Е172) – 0,08 мг (0,8 %), алюминиевый лак на основе красителя солнечный закат желтый (Е110) – 0,02 мг (0,2 %), или готовое пленочное покрытие идентичного состава – 10,00 мг. Описание Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.