Флуконазол Канон

Флуконазол показан для лечения следующих заболеваний у взрослых:  криптококковый менингит;  кокцидиоидомикоз;  инвазивный кандидоз;  слизистый кандидоз, в том числе орофарингиальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз;  хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зуб- ных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недо- статочно;  вагинальный кандидоз, острый или рецидивирующий, когда местная терапия не при- менима;  кандидозный баланит, когда местная терапия не применима;  дерматомикозы, в том числе дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение;  дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не прием- лемо. Флуконазол показан для профилактики следующих заболеваний у взрослых:  рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива;  рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфициро- ванных пациентов с высоким риском рецидива;  для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год);  для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтро- пенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящими химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток). 7 Флуконазол показан для лечения детей Флуконазол применяют для лечения слизистого кандидоза (орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода), инвазивного кандидоза, криптококкового менингита и профилак- тики кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой. Флуконазол можно применять в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива.

 повышенная чувствительность к флуконазолу, другим компонентам препарата или азольным веществам со сходной флуконазолу структурой;  одновременный прием терфенадина во время многократного применения флукона- зола в дозе 400 мг/сут и более (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарствен- ными препаратами»);  одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и мета- болизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астеми- зол, эритромицин, пимозид, хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекар- ственными препаратами»);  детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы).

Внутрь. Капсулы проглатывают целиком. 9 Терапию можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных иссле- дований. Однако противогрибковую терапию необходимо изменить соответствующим об- разом, когда результаты этих исследований станут известными. При переводе пациента с внутривенного на пероральный прием препарата или наоборот, изменения суточной дозы не требуется. Суточная доза препарата Флуконазол Канон зависит от характера и тяжести грибковой ин- фекции. При инфекциях, требующих повторного приема препарата, лечение следует про- должать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Больным СПИДом и криптококковым менингитом или рецидивирующим оро- фарингеальным кандидозом обычно необходима поддерживающая терапия для профилак- тики рецидивов инфекции. Применение у взрослых 1) При криптококковом менингите и криптококковых инфекциях другой локализации в первый день обычно применяют 400 мг, а затем продолжают лечение в дозе 200400 мг один раз в сутки. Длительность лечения криптококковых инфекций за- висит от наличия клинического и микологического эффекта; при криптококковом менингите лечение обычно продолжают по крайней мере 68 недель. В случаях ле- чения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. Для профилактики рецидива криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива, после завершения полного курса первичного лечения, терапию препаратом Флуконазол Канон в дозе 200 мг/сут можно продолжать в течение не- определенного периода времени. 2) При кокцидиоидомикозе может потребоваться применение препарата в дозе 200400 мг/сут. Для некоторых инфекций, в особенности с поражением мозговых оболочек, может рассматриваться доза 800 мг в сутки. Длительность терапии опре- деляют индивидуально, может длиться до 2 лет; она составляет 1124 мес при кок- цидиоидомикозе, 217 мес  при паракокцидиоидомикозе, 116 мес  при споротри- хозе и 317 мес  при гистоплазмозе. 3) При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях насыщающая доза составляет 800 мг в первый день, последующая доза  400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности. Общая рекомендация по длительности лечения кандидемии  2 недели после первого отри- цательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов канди- демии. 10 Лечение слизистого кандидоза • При орофарингеальном кандидозе насыщающая доза составляет 200400 мг в пер- вый день, последующая доза: 100200 мг один раз в сутки в течение 721 дня. При необходимости, пациентам с выраженным подавлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длительного времени. При атрофическом канди- дозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, препарат обычно приме- няют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными анти- септическими средствами для обработки протеза. • При кандидурии эффективная доза обычно составляет 200400 мг/сут при длитель- ности лечения 721 дней. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно использовать более длительные периоды терапии. • При хроническом кожно-слизистом кандидозе применяют 50100 мг в сутки до 28 дней лечения. В зависимости от тяжести лечения инфекции или сопутствующего нарушения иммунной системы и инфекции можно использовать более длительные периоды терапии. • При кандидозе пищевода насыщающая доза 200400 мг в первый день, последую- щая доза: 100200 мг в сутки. Курс лечения составляет 1430 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). При необходимости, пациентам с выраженным по- давлением иммунной функции лечение можно продолжать в течение более длитель- ного времени. • Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у ВИЧ- инфицирован- ных пациентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у па- циентов с хронически пониженным иммунитетом. • Для предотвращения рецидивов кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных паци- ентов с высоким риском рецидивов препарат применяют по 100200 мг в сутки или 200 мг 3 раза в неделю в течение неопределенного периода времени у пациентов с хронически пониженным иммунитетом. • При хроническом атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зуб- ных протезов, препарат обычно применяют в дозе 50 мг один раз в сутки в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки про- теза. 11 • При остром вагинальном кандидозе, кандидозном баланите препарат применяют од- нократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кан- дидоза препарат можно применять в дозе 150 мг через каждые три дня  всего 3 дозы (в 1-й, 4-й и 7-й день), затем поддерживающая доза 150 мг один раз в неделю. Под- держивающую дозу можно применять вплоть до 6 месяцев. Лечение дерматомикозов • При инфекциях кожи, включая дерматофитию стоп, дерматофитию туловища, пахо- вую дерматофитию и при кандидозных инфекциях, рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в день. Длительность терапии обычно составляет 24 недели, при микозах стоп может потребоваться более длительная те- рапия до 6 недель. • При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300400 мг один раз в не- делю в течение 13 недель. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в день в течение 24 недель. 4) При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфици- рованного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп обычно требу- ется 36 мес и 612 мес соответственно. Однако скорость роста может варьировать в широких пределах у разных людей, а также в зависимости от возраста. После успешного лечения длительно сохранявшихся хронических инфекций иногда наблюдается изменение формы ногтей. 5) Для профилактики кандидоза у пациентов со злокачественными опухолями реко- мендуемая доза препарата Флуконазол Канон составляет 200400 мг один раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для пациентов с высоким риском генерализованной инфекции, например, с выраженной или дли- тельно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг один раз в сутки. Флуконазол Канон применяют за несколько дней до ожидаемого разви- тия нейтропении и, после увеличения числа нейтрофилов более 1000 в мм3, лечение продолжают еще 7 дней. Применение у детей Как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. Для детей суточная доза препарата не должна превышать та- ковую для взрослых. Флуконазол Канон применяют ежедневно один раз в сутки. 12 При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза препарата Флуконазол Канон со- ставляет 3 мг/кг один раз в сутки. В первый день с целью более быстрого достижения рав- новесной концентрации можно применять ударную дозу 6 мг/кг/сут. Для лечения инвазивного кандидоза и криптококкового менингита рекомендуемая доза со- ставляет 612 мг/кг один раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания. Для подавления рецидива криптококкового менингита у детей больных СПИДом рекомен- дованная доза препарата Флуконазол Канон составляет 6 мг/кг/сут. Для профилактики грибковых инфекций у детей с подавленным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксиче- ской химиотерапии или лучевой терапии, препарат применяют по 312 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтро- пении (см. дозу для взрослых; для детей с почечной недостаточностью  см. дозу для паци- ентов с почечной недостаточностью). При невозможности правильного использования у детей лекарственной формы препарата Флуконазол Канон в виде капсул следует рассмотреть возможность замены на другие ле- карственные формы препарата (порошок для приготовления суспензии для приема внутрь или раствор для внутривенного введения) в эквивалентных дозах. Применение у пожилых людей При отсутствии признаков почечной недостаточности Флуконазол Канон применяют в обычной дозе. Пациентам с почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) дозу препарата корректируют, как описано ниже. Применение у пациентов с почечной недостаточностью При однократном приеме изменения дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при многократном применении препарата следует первона- чально ввести ударную дозу от 50 мг до 400 мг, после чего суточную дозу (в зависимости от показания) устанавливают согласно следующей таблице: Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы >50 100 % <50 (без диализа) 50 % Гемодиализ 100 % после каждого диализа Пациенты, находящиеся на гемодиализе должны получать 100 % рекомендуемой дозы по- сле каждого сеанса диализа. В день, когда диализ не проводится, пациенты должны полу- чать уменьшенную (в зависимости от клиренса креатинина) дозу препарата. У детей с нарушением функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить в той 13 же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выра- женности почечной недостаточности.

Критерии оценки частоты: очень частые >10 %; частые >1 % и <10 %; нечастые >0,1 % и <1 %; редкие >0,01 % и <0,1 %; очень редкие <0,01 %, частота неизвестна  невозможно определить на основе имеющихся данных. Переносимость препарата обычно очень хорошая. В клинических и постмаркетинговых (*) исследованиях флуконазола отмечали следующие побочные реакции: Со стороны нервной системы: частые  головная боль; нечастые  головокружение*, су- дороги*, изменение вкуса*, парестезия, бессонница, сонливость; редкие  тремор. Со стороны пищеварительной системы: частые  боль в животе, диарея, тошнота, рвота*; нечастые  метеоризм, диспепсия*, сухость слизистой оболочки полости рта, запор. Со стороны гепатобилиарной системы: частые  повышение сывороточной активности аминотрансфераз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT)), щелочной фосфатазы; нечастые  холестаз, желтуха*, повышение концентрации билиру- бина; редкие  гепатотоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом, нарушение функции печени*, гепатит*, гепатоцеллюлярный некроз*, гепатоцеллюлярное поврежде- ние. Со стороны кожных покровов: частые  сыпь; нечастые  кожный зуд, крапивница, по- вышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включая стойкую лекарственную сыпь); редкие  эксфолиативные поражения кожи*, включая синдром Стивенса-Джонсона и ток- сический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез, отек лица, алопеция*; частота неизвестна  лекарственная сыпь с эозинофилией и систем- ной симптоматикой (DRESS-синдром). Со стороны органов кроветворения и лимфатической системы*: редкие  лейкопения, включая нейтропению и агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия. Со стороны иммунной системы*: анафилаксия (включая ангионевротический отек). Со стороны сердечно-сосудистой системы*: редкие  увеличение интервала QT на ЭКГ, аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»). Со стороны обмена веществ*: редкие  повышение концентрации холестерина и тригли- церидов в плазме крови, гипокалиемия. 14 Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечастые  миалгия. Прочие: нечастые  слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка, вертиго. У некоторых пациентов, особенно с серьезными заболеваниями, такими как СПИД или рак, при лечении флуконазолом и сходными препаратами наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени (см. раздел «Особые указания»), однако, клиническое зна- чение этих изменений и их связь с лечением не установлены.

Однократное или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метабо- лизм феназона (Антипирина) при их одновременном применении. Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопока- зано: Цизаприд: при одновременном применении флуконазола и цизаприда возможны нежела- тельные реакции со стороны сердца, в т. ч. аритмия желудочковая тахисистолическая типа «пируэт» (torsade de pointes). Применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и циза- прида в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводит к выраженному увеличению плазменных кон- центраций цизаприда и увеличению интервала QT на ЭКГ. Одновременное применение ци- заприда и флуконазола противопоказано. Терфенадин: при одновременном применении азольных противогрибковых средств и тер- фенадина возможно возникновение серьезных аритмий в результате увеличения интервала QT. При применении флуконазола в дозе 200 мг/сут увеличения интервала QT не установ- лено, однако, применение флуконазола в дозах 400 мг/сут и выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови. Одновременное применение флу- 15 коназола в дозах 400 мг/сут и более с терфенадином противопоказано (см. раздел «Проти- вопоказания»). Лечение флуконазолом в дозах менее 400 мг/сут в сочетании с терфенади- ном следует проводить под тщательным контролем. Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом или другими препара- тами, метаболизм которых осуществляется системой цитохрома Р450, может сопровож- даться повышением сывороточных концентраций этих средств. Повышенные концентра- ции астемизола в плазме крови могут приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано. Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к угнетению метаболизма пимозида. В свою очередь повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и в некоторых случаях к развитию аритмии желудочковой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes). Одновременное при- менение пимозида и флуконазола противопоказано. Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro или in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может также приводить к угне- тению метаболизма хинидина. Применение хинидина связано с удлинением интервала QT и в некоторых случаях с развитием аритмии желудочковой тахисистолической типа «пи- руэт» (torsade de pointes). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопо- казано. Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально приводит к повышенному риску развития кардиотоксичности (удлинение интервала QT, torsade de pointes) и, вследствие этого, внезапной сердечной смерти. Одновременное при- менение флуконазола и эритромицина противопоказано. Не рекомендуется использовать следующие лекарственные средства: Галофантрин: флуконазол может увеличивать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Возможно развитие аритмии желудочко- вой тахисистолической типа «пируэт» (torsade de pointes) при одновременном применении с флуконазолом, как и с другими противогрибковыми препаратами азолового ряда, поэтому совместное применение их не рекомендуется. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с флуконазолом: Амиодарон: применение амиодарона ассоциировалось с удлинением интервала QT. Сле- дует соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг). 16 Лемборексант: одновременное применение с флуконазолом приводит к увеличению Сmах и AUC лемборексанта примерно в 1,6 и 4,2 раза соответственно, что, как ожидается, приведет к увеличению риска побочных реакций, таких как сонливость. Следует избегать одновре- менного применения флуконазола и лемборексанта. Следует соблюдать осторожность и, возможно, корректировать дозы при одновре- менном применении следующих препаратов и флуконазола: Препараты, влияющие на флуконазол: Гидрохлоротиазид: многократное применение гидрохлоротиазида одновременно с флу- коназолом приводит к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40 %. Эф- фект такой степени выраженности не требует изменения режима дозирования флуконазола у пациентов, получающих одновременно диуретики, однако врачу следует это учитывать. Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к сниже- нию AUC на 25 % и длительности периода полувыведения флуконазола на 20 %. У пациен- тов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола. Препараты, на которые влияет флуконазол: Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2С9 и ЗА4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. Кроме того, по- мимо перечисленных далее эффектов, существует риск повышения в плазме крови концен- трации и других лекарственных средств, метаболизируемых изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 при одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, сле- дует соблюдать осторожность при одновременном применении перечисленных препаратов, а при необходимости подобных комбинаций пациенты должны находиться под тщатель- ным медицинским наблюдением. Следует учитывать, что ингибирующий эффект флукона- зола сохраняется в течение 45 дней после отмены препарата в связи с длительным перио- дом полувыведения. Алфентанил: отмечается уменьшение клиренса и объема распределения, увеличение пери- ода полувыведения алфентанила. Возможно, это связано с ингибированием изофермента CYP3A4 флуконазолом. Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: увеличение эффекта. Концентрацию 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина можно измерить в начале комбинированной терапии с флуконазо- лом и через неделю после начала. При необходимости следует корректировать дозу амит- риптилина/нортриптилина. 17 Амфотерицин В: в исследованиях на мышах (в том числе, с иммуносупрессией) были отме- чены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при си- стемной инфекции, вызванной С. albicans, отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans и антагонизм при системной инфекции, вызванной A. fumigatus. Клиническое значение данных результатов не ясно. Антикоагулянты: как и другие противогрибковые средства (производные азола), флукона- зол, при одновременном применении с варфарином, повышает протромбиновое время (на 12 %), в связи с чем, возможно развитие кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена). У пациентов, получающих антикоагу- лянты кумаринового и индандионового ряда и флуконазол, необходимо постоянно контро- лировать протромбиновое время в период терапии и в течение 8 дней после одновременного применения. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы данных антикоагу- лянтов. Азитромицин: при одновременном применении внутрь флуконазола в однократной дозе 800 мг с азитромицином в однократной дозе 1200 мг выраженного фармакокинетического взаимодействия между обоими препаратами не установлено. Бензодиазепины (короткого действия): после приема внутрь мидазолама, флуконазол суще- ственно увеличивает концентрацию мидазолама и психомоторные эффекты, причем это влияние более выражено после приема флуконазола внутрь, чем при его применении внут- ривенно. При необходимости сопутствующей терапии бензодиазепинами пациентов, при- нимающих флуконазол, следует наблюдать с целью оценки целесообразности соответству- ющего снижения дозы бензодиазепина. При одновременном применении однократной дозы триазолама, флуконазол увеличивает AUC триазолама приблизительно на 50 %, Сmах  на 2032 % и период полувыведения  на 2550 % благодаря угнетению метаболизма триазолама. Может понадобиться коррекция дозы триазолама. Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и повышает сывороточную концентрацию карбамазепина на 30 %. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависи- мости от концентрации/эффекта. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол увеличивает системную экспозицию антагонистов кальциевых кана- лов. Рекомендован контроль развития побочных эффектов. 18 Невирапин: совместный прием флуконазола и невирапина увеличивает приблизительно на 100 % экспозицию невирапина по сравнению с контрольными данными по отдельному применению невирапина. Из-за риска повышенного выделения невирапина при сопутству- ющем применении лекарственных препаратов необходимы некоторые предосторожности и тщательное наблюдение за пациентами. Циклоспорин: у пациентов с трансплантированной почкой, применение флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина. Однако при многократном применении флуконазола в дозе 100 мг/сут изменения концентрации цикло- спорина у реципиентов костного мозга не наблюдалось. При одновременном применении флуконазола и циклоспорина рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови. Циклофосфамид: при одновременном применении циклофосфамида и флуконазола отме- чается увеличение сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комби- нация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина. Фентанил: имеется сообщение об одном летальном исходе, возможно связанном с одновре- менным применением фентанила и флуконазола. Предполагается, что нарушения связаны с интоксикацией фентанилом. Было показано, что флуконазол значительно удлиняет время выведения фентанила. Следует учитывать, что повышение концентрации фентанила может привести к угнетению дыхательной функции. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингиби- торами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими как, аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2D6 (такими как, флувастатин), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается. В случае необходимости одновремен- ной терапии указанными препаратами, следует наблюдать пациентов с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза. Необходимо контролировать концентрацию креати- нинкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатининкиназы или если диагностируется или имеется подозрение на развитие миопатии или рабдомиолиза терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увели- чивают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если при- менения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу ибру- тиниба, как указано в инструкции по медицинскому применению ибрутиниба, и обеспечить тщательное клиническое наблюдение. 19 Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом ангиотензин- 11 рецепторов. Необходим регулярный контроль артериального давления. Метадон: флуконазол может увеличивать плазменную концентрацию метадона. Может по- надобиться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): Сmах и AUC флурбипрофена увеличиваются на 23 % и 81 % соответственно. Аналогично Сmах и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофен] повышалась на 15 % и 82 % соответственно при од- новременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг). При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сут и целекоксиба в дозе 200 мг Сmах и AUC целекоксиба увеличиваются на 68 % и 134 % соответственно. В данной комбинации возможно снижение дозы целекоксиба вдвое. Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований флуконазол может увеличивать системную экспозицию других НПВП, метаболизируемых изоферментом CYP2C9 (напри- мер, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Может понадобиться коррекция дозы НПВП. При одновременном применении НПВП и флуконазола пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с целью выявления и контроля нежелательных яв- лений и проявления токсичности, связанных с НПВП. Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендо- вано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки. Пероральные контрацептивы: при одновременном применении комбинированного ораль- ного контрацептива с флуконазолом в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гор- монов не установлено, тогда как при ежедневном применении 200 мг флуконазола AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивается на 40 % и 24 % соответственно, а при применении 300 мг флуконазола один раз в неделю AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона возрастают на 24 % и 13 % соответственно. Таким образом, многократное применение флу- коназола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбиниро- ванного перорального противозачаточного средства. Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться клинически значимым повышением концентрации фенитоина. В случае необходимости од- 20 новременного применения обоих препаратов следует контролировать концентрацию фени- тоина и соответствующим образом скорректировать его дозу с целью обеспечения терапев- тической концентрации в сыворотке крови. Ивакафтор: при одновременном применении с ивакафтором, стимулятором муковисцидоз- ного регулятора трансмембранной проводимости (CFTR), наблюдалось увеличение экс- позиции ивакафтора в 3 раза и экспозиции гидроксиметил-ивакафтора (Ml) в 1,9 раза. Па- циентам, одновременно принимающим умеренные ингибиторы изофермената CYP3A, та- кие как флуконазол и эритромицин, рекомендуется снижение дозы ивакафтора до 150 мг 1 раз в сутки. Преднизолон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трех- месячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вы- звало повышение активности изофермента CYP3A, что привело к увеличенному метабо- лизму преднизолона. Пациенты, получающие комбинированную терапию преднизолоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флу- коназола с целью оценки состояния коры надпочечников. Рифабутин: одновременное применение флуконазола и рифабутина может привести к по- вышению сывороточных концентраций последнего до 80 %. При одновременном примене- нии флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. Пациентов, одновременно получа- ющих рифабутин и флуконазол, необходимо тщательно наблюдать. Саквинавир: AUC повышается приблизительно на 50 %, Сmах – на 55 %, клиренс саквина- вира уменьшается приблизительно на 50 % в связи с ингибированием печеночного метабо- лизма изофермента CYP3A4 и ингибированием Р-гликопротеина. Может понадобиться коррекция дозы саквинавира. Сиролимус: повышение концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина. Данная комбинация может применяться с соответствующей коррекцией дозы сиролимуса в зависимости от эффекта/концентрации. Препараты сульфонилмочевины: флуконазол, при одновременном применении, приводит к увеличению периода полувыведения пероральных препаратов сульфонилмочевины (хлор- пропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Больным сахарным диабетом можно назначать совместное применение флуконазола и пероральных препаратов сульфо- нилмочевины, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии, кроме 21 того, необходим регулярный контроль глюкозы крови и, при необходимости, коррекция дозы препаратов сульфонилмочевины. Такролимус: одновременное применение флуконазола и такролимуса (внутрь) приводит к повышению сывороточных концентраций последнего в 5 раз за счет ингибирования мета- болизма такролимуса, происходящего в кишечнике посредством изофермента CYP3A4. Значительных изменений фармакокинетики препаратов не отмечено при применении такролимуса внутривенно. Описаны случаи нефротоксичности. Пациентов, одновременно принимающих такролимус внутрь и флуконазол, следует тщательно наблюдать. Дозу такролимуса следует корректировать в зависимости от степени повышения его концентра- ции в крови. Теофиллин: при одновременном применении с флуконазолом в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного клиренса теофиллина снижается на 18 %. При назначе- нии флуконазола пациентам, принимающим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, следует наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина и, при необходимости, скорректировать терапию соответствующим образом. Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при его совместном применении с препаратами, которые являются одновременно умеренными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C19 (например, флуконазол). Возможно, может понадобиться коррекция дозы тофацитиниба. Толваптан: экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200 %, Сmах на 80 %) при совместном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола, умерен- ного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный диурез, дегидрата- ция и острая почечная недостаточность. При одновременном применении данных препара- тов следует уменьшить дозу толваптана и внимательно наблюдать за состоянием пациента. Алкалоид барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, предполага- ется, что флуконазол может увеличивать концентрацию алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к нейротоксично- сти, что, возможно, может быть связано с угнетением изофермента CYP3A4. Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития нежелательных реакций со сто- роны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли мозга при одновремен- ном применении полностью трансретиноевой кислоты и флуконазола, которые исчезли по- сле отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения нежелательных реакций со стороны ЦНС. Зидовудин: при 22 одновременном применении с флуконазолом отмечается повышение Сmах и AUC зидо- вудина на 84 % и 74 %, соответственно. Данный эффект, вероятно, обусловлен снижением метаболизма последнего до его главного метаболита. До и после терапии с применением флуконазола в дозе 200 мг/сут в течение 15 дней больным СПИДом и ARC (комплекс, свя- занный со СПИДом) установлено значительное увеличение AUC зидовудина (20 %). За пациентами, получающими такую комбинацию, следует наблюдать с целью выявления побочных эффектов зидовудина. Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное применение вориконазола (по 400 мг 2 раза в сутки в первый день, затем по 200 мг два раза в сутки в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг в сутки в течение 4 дней) у 8 здоровых испытуемых мужского пола привело к увеличению Сmах и AUC вориконазола на 57 % и 79 % соответственно. Было показано, что данный эффект со- храняется при уменьшении дозы и/или уменьшении кратности приема любого из препара- тов. Одновременное применение вориконазола и флуконазола не рекомендуется. Исследования взаимодействия пероральных форм флуконазола при его одновременном приеме с пищей, циметидином, антацидами, а также после тотального облучения тела для подготовки к пересадке костного мозга показали, что эти факторы не оказывают клиниче- ски значимого влияния на всасывание флуконазола. Перечисленные взаимодействия установлены при многократном применении флуконазола; взаимодействия с лекарственными средствами в результате однократного приема флукона- зола не известны. Врачам следует учитывать, что взаимодействие с другими лекарственными средствами спе- циально не изучалось, но оно возможно.

 печеночная недостаточность;  почечная недостаточность;  появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями;  одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сут;  потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факто- рами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия). Адекватных и контролируемых исследований применения флуконазола у беременных жен- щин не проводилось. 8 Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением слу- чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода. Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз- раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (56 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Фармакокине- тика»). Сообщалось о случаях самопроизвольного аборта и развития врожденных аномалий у мла- денцев, чьи матери получали флуконазол в дозе 150 мг однократно или повторно в первом триместре беременности. Описаны случаи множественных врожденных пороков у новорожденных, матери которых на протяжении большей части или всего первого триместра получали терапию флуконазо- лом в высокой дозе (400800 мг/сут). Были отмечены следующие нарушения развития: бра- хицефалия, нарушение развития лицевой части черепа, нарушение формирования свода че- репа, волчья пасть, искривление бедренных костей, истончение и удлинение ребер, артро- грипоз и врожденные пороки сердца. Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. раздел «Фармакокинетика»). Период полувыведения препарата из грудного молока приблизительно равен периоду полувыведения из плазмы  30 часов. Предполагаемая доза флуконазола, поглощаемая младенцем (с учетом того, что среднее количество потребляе- мого молока составляет 150 мл/кг ежедневно), и рассчитанная в соответствии со средней пиковой концентрацией препарата в грудном молоке, составляет 0,39 мг/кг в день, что при- близительно равно 40 % рекомендованной неонатальной дозы (для детей младше 2 недель) или 13 % рекомендованной младенческой дозы при лечении кандидоза слизистых. Кормле- ние грудью можно продолжить после приема однократной дозы флуконазола в 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении препарата Флуконазол Канон на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими по- казаниями для назначения препарата Флуконазол Канон и возможность развития любых потенциальных побочных эффектов у младенца или влияние сопутствующей патологии ма- тери на здоровье младенца. Сообщалось о случаях суперинфекции, вызванной отличными от Candida albicans штам- мами Candida, которые часто обладают природной резистентностью к флуконазолу (напри- мер, Candida krusei). В подобных случаях может потребоваться альтернативная противо- грибковая терапия. Во время беременности применения флуконазола следует избегать, за исключением слу- чаев тяжелых и потенциально угрожающих жизни грибковых инфекций, когда ожидаемая польза лечения для матери превышает возможный риск для плода. Необходимо рассмотреть эффективные методы контрацепции у женщин детородного воз- раста в течение всего периода лечения и приблизительно в течение недели (56 периодов полувыведения) после принятия последней дозы препарата (см. раздел «Применение при 23 беременности и в период грудного вскармливания»). В редких случаях применение флуко- назола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исхо- дом, главным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В слу- чае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и воз- раста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациентам, у которых во время лечения препа- ратом нарушаются показатели функции печени, необходимо наблюдать с целью выявления признаков более серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов поражения печени, которые могут быть связаны с применением флуконазола, препарат следует отменить. Как и при применении других азолов, флуконазол в редких случаях может вызывать ана- филактические реакции. Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиатив- ные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермаль- ный некролиз. Больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхност- ной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, пре- парат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появ- лении буллезных поражений или многоформной экссудативной эритемы. Сообщалось о ле- карственной сыпи с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), связан- ной с лечением флуконазолом (см. раздел Побочное действие). Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарствен- ными препаратами»). Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на ЭКГ. Флу- коназол вызывает увеличение интервала QT посредством ингибирования тока калиевых ка- налов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекар- ственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изо- фермента ЗА4 цитохрома Р450 (СYР) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарствен- ными препаратами»). При применении флуконазола увеличение интервала QT и мерцание или трепетание желудочков отмечали очень редко у пациентов с тяжелыми заболеваниями с множественными факторами риска, такими как органические заболевания сердца, нару- 24 шения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопут- ствующая терапия. Повышенный риск развития угрожающей жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии может возникнуть у пациентов с гипокалиемией и прогрессирующей сердечной недостаточностью. Поэтому таким пациентам с потенци- ально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью. Пациентам с заболеваниями печени, сердца и почек перед применением препарата реко- мендуется проконсультироваться с врачом. При применении флуконазола 150 мг по поводу вагинального кандидоза пациенты должны быть предупреждены, что улучшение симпто- мов обычно наблюдается через 24 ч, но для их полного исчезновения иногда требуется не- сколько дней. При сохранении симптомов в течение нескольких дней, следует обратиться к врачу. Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных мико- зов, таких как паракокцидиоидомикоз, споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не поз- воляет определить конкретные рекомендации по дозированию. Флуконазол является уме- ренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3A4. Флуконазол также является ингибитором изофермента CYP2C19. При одновре- менной терапии лекарственными препаратами с узким терапевтическим профилем, метабо- лизирующимися изоферментами CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4, рекомендуется соблюдать осторожность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Сообщалось о развитии недостаточности коры надпочечников у пациентов, получающих терапию другими азолами (например, кетоконазолом). У пациентов, получающих флукона- зол, наблюдались обратимые случаи недостаточности коры надпочечников. Флуконазол Канон, 50 мг, капсулы содержит краситель солнечный закат желтый (Е110), который может вызывать аллергические реакции.

1 капсула 50 мг содержит: Действующее вещество: флуконазол 50,0 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный 19,2 мг, крем- ния диоксид коллоидный 1,0 мг, магния стеарат 0,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 29,3 мг; Капсула твердая желатиновая № 3  48 мг: корпус: желатин 29,1485 мг, краситель хинолиновый желтый (Е104) 0,2017 мг, краситель солнечный закат желтый (Е110) 0,0020 мг, титана диоксид (Е171) 0,9078 мг; крышечка: желатин 17,0884 мг, краситель хинолиновый желтый (Е104) 0,1182 мг, краси- тель солнечный закат желтый (Е110) 0,0012 мг, титана диоксид (Е171) 0,5322 мг. 1 капсула 150 мг содержит: Действующее вещество: флуконазол 150,0 мг. Вспомогательные вещества: крахмал кукурузный прежелатинизированный 57,6 мг, крем- ния диоксид коллоидный 3,0 мг, магния стеарат 1,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая 87,9 мг; Капсула твердая желатиновая № 0  96 мг: корпус: желатин 57,1527 мг, краситель индигокармин (Е132) 0,0355 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,0418 мг, титана диоксид (Е171) 1,7700 мг; крышечка: желатин 35,8415 мг, краситель индигокармин (Е132) 0,0223 мг, краситель же- леза оксид желтый (Е172) 0,0262 мг, титана диоксид (Е171) 1,1100 мг. Описание Твердые желатиновые капсулы: № 3 – корпус и крышечка желтого цвета (дозировка 50 мг); 1 № 0 – корпус и крышечка голубого цвета (дозировка 150 мг). Содержимое капсул – смесь гра- нул и порошка белого или почти белого цвета. Допускается наличие комочков.