Флуконазол Медисорб

Препарат Флуконазол Медисорб показан к применению при следующих грибковых инфекциях (см. подраздел «Фармакодинамика»). Препарат Флуконазол Медисорб показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для лечения: • криптококковый менингит (см. раздел «Особые указания»); • кокцидиоидомикоз (см. раздел «Особые указания»); • инвазивный кандидоз; • слизистый кандидоз, в т.ч. орофарингеальный кандидоз, кандидоз пищевода, кандидурия и хронический кожно-слизистый кандидоз; 8 • хронический атрофический кандидоз ротовой полости (связанный с ношением зубных протезов), когда соблюдения гигиены полости рта или местного лечения недостаточно; • рецидивирующий вагинальный кандидоз, когда местная терапия не применима; • дерматомикозы, в т.ч. дерматофития стоп, дерматофития туловища, паховая дерматофития, разноцветный лишай и кожный кандидоз, когда показано системное лечение; • дерматофития ногтей (онихомикоз), когда лечение другими препаратами не приемлемо. Препарат Флуконазол Медисорб показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет для профилактики: • рецидивы криптококкового менингита у пациентов с высоким риском рецидива; • рецидивы орофарингеального кандидоза и кандидоза пищевода у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском рецидива; • для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза (4 или более эпизодов в год); • для профилактики кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией (таких как пациенты с гемобластозами, проходящие химиотерапию, или пациенты, проходящие трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток) (см. подраздел «Фармакодинамика»). Препарат Флуконазол Медисорб показан к применению у детей и подростков в возрасте от 6 до 17 лет для лечения: • слизистый кандидоз (орофарингеальный кандидоз и кандидоз пищевода), инвазивный кандидоз, криптококковый менингит и профилактика кандидозных инфекций у пациентов с ослабленной иммунной системой; • в качестве поддерживающей терапии для предотвращения рецидива криптококкового менингита у детей с высоким риском рецидива (см. раздел «Особые указания»). Терапию можно начинать до того, как станут известны результаты культурального метода и других лабораторных методов исследования. Однако после того, как эти результаты станут известны, следует внести соответствующую коррекцию в антиинфекционную терапию. Следует принимать во внимание официальные руководства по надлежащему применению противогрибковых препаратов.

• гиперчувствительность к флуконазолу, к азольным веществам со сходной флуконазолу структурой или к любому из вспомогательных веществ; 9 • одновременное применение терфенадина у пациентов, которые получают флуконазол многократно в суточной дозе 400 мг или выше (по данным исследования лекарственного взаимодействия многократных доз) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»); • одновременное применение с препаратами, увеличивающими интервал QT и метаболизирующимися с помощью изофермента CYP3A4, такими как цизаприд, астемизол, эритромицин, пимозид, хинидин (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»); • детский возраст до 6 лет (для данной лекарственной формы); • дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Для капсул 150 мг: перед первым применением пациенты должны проконсультироваться со своим врачом. 11 Режим дозирования Дозу подбирают с учетом природы и тяжести грибковой инфекции. Лечение тех видов инфекций, которые требуют применения многократных доз, следует продолжать до исчезновения клинических или лабораторных признаков активной грибковой инфекции. Недостаточная длительность лечения может привести к рецидиву грибковой инфекции. Взрослые Криптококкоз • Лечение криптококкового менингита: насыщающая доза составляет 400 мг в первые сутки; поддерживающая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения составляет, как правило, по крайней мере, 6–8 недель. В случаях лечения угрожающих жизни инфекций суточную дозу можно увеличить до 800 мг. • Поддерживающая терапия для профилактики рецидивов криптококкового менингита у пациентов с высоким риском развития рецидивов: рекомендуемая доза составляет 200 мг один раз в сутки в течение неограниченного периода времени. Кокцидиоидомикоз Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения: 11–24 месяца или больше, в зависимости от реакции пациента. Для лечения некоторых форм инфекций, в особенности при поражении мозговых оболочек, может быть целесообразным применение препарата в дозе 800 мг в сутки. Инвазивный кандидоз Насыщающая доза составляет 800 мг в первые сутки. Поддерживающая доза: 400 мг один раз в сутки. В целом рекомендуемая продолжительность терапии кандидемии составляет 2 недели после первого отрицательного результата посева крови и исчезновения признаков и симптомов кандидемии. Лечение кандидоза слизистых оболочек • Орофарингеальный кандидоз: насыщающая доза составляет 200–400 мг в первые сутки; поддерживающая доза составляет 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения: 7–21 день (до достижения ремиссии орофарингеального кандидоза). У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно проводить более длительное лечение. • Кандидоз пищевода: насыщающая доза составляет 200–400 мг в первые сутки; поддерживающая доза составляет 100–200 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения: 14–30 дней (до достижения ремиссии кандидоза пищевода). У пациентов с 12 тяжелым нарушением функции иммунной системы можно проводить более длительное лечение. • Кандидурия: рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения: 7–21 день. У пациентов с тяжелым нарушением функции иммунной системы можно проводить более длительное лечение. • Хронический атрофический кандидоз: рекомендуемая доза составляет 50 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения: 14 дней. • Хронический кандидоз кожи и слизистых оболочек: рекомендуемая доза составляет 50–100 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения: до 28 дней, но длительность лечения может быть увеличена в зависимости от степени тяжести инфекции или функции иммунной системы. Профилактика рецидивов кандидоза слизистых оболочек у ВИЧ-инфицированных пациентов с высоким риском развития рецидивов • Орофарингеальный кандидоз: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения: в течение неограниченного периода времени у пациентов с хроническим снижением иммунитета. • Кандидоз пищевода: рекомендуемая доза составляет 100–200 мг один раз в сутки или 200 мг 3 раза в неделю. Продолжительность лечения: в течение неограниченного периода времени у пациентов с хроническим снижением иммунитета. Генитальный кандидоз • Рецидивы вагинального кандидоза (4 или больше эпизодов в год) (лечение и профилактика): рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз через три дня – всего 3 дозы (в первый, четвертый и седьмой день), с последующим приемом препарата в поддерживающей дозе 150 мг один раз в неделю. Продолжительность лечения при приеме поддерживающей дозы составляет 6 месяцев. Дерматомикоз • Дерматофития стоп, дерматофития туловища, дерматофития паха, кандидозы: рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю или 50 мг один раз в сутки. Продолжительность лечения: 2–4 недели, но для лечения дерматофитии стоп может потребоваться терапия продолжительностью до 6 недель. • При разноцветном лишае рекомендуемая доза составляет 300–400 мг один раз в неделю продолжительностью 1–3 недели. Альтернативной схемой лечения является применение препарата по 50 мг один раз в сутки продолжительностью 2–4 недели. • Дерматофития ногтей (онихомикоз): рекомендуемая доза составляет 150 мг один раз в неделю. Курс лечения следует продолжать до полной замены инфицированного ногтя 13 (пока не отрастет здоровый ноготь). Для восстановления ногтей на руках и ногах обычно требуется от 3 до 6 месяцев и от 6 до 12 месяцев, соответственно. Тем не менее, скорость роста может значительно отличаться у разных лиц и зависеть от возраста. В некоторых случаях после успешного завершения лечения продолжительной хронической инфекции ногтевые пластинки остаются деформированными. Профилактика кандидозных инфекций у пациентов с продолжительной нейтропенией Рекомендуемая доза составляет 200–400 мг один раз в сутки. Лечение следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать в течение 7 дней после того, как число нейтрофилов превысит 1000 клеток на мм3. Особые группы пациентов Пациенты с нарушением функции почек Флуконазол выводится преимущественно с мочой в виде неизмененного действующего вещества. При однократном приеме препарата коррекции дозы не требуется. У пациентов (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения флуконазола начальная доза должна составлять от 50 мг до 400 мг, в зависимости от рекомендуемой суточной дозы по данному показанию. После чего суточную дозу препарата (в зависимости от показаний), принимаемую после начальной нагрузочной дозы, следует подбирать в соответствии с нижеследующей таблицей: Клиренс креатинина (мл/мин) Процент рекомендуемой дозы >50 100% ≤50 (без диализа) 50% Гемодиализ 100% после каждого гемодиализа Пациентам, находящимся на гемодиализе, необходимо после каждого сеанса принимать 100% рекомендуемой дозы препарата. В дни, свободные от гемодиализа, пациентам следует принимать меньшую дозу препарата, зависящую от величины клиренса креатинина. Пациенты с нарушением функции печени Поскольку информации по применению флуконазола у пациентов с нарушением функции печени недостаточно, следует с осторожностью применять флуконазол у этой категории пациентов (см. разделы «С осторожностью» и «Побочное действие»). Пациенты пожилого возраста Дозу препарата следует скорректировать, исходя из состояния функции почек (см. пункт «Пациенты с нарушением функции почек»). Дети У пациентов детского возраста не следует превышать максимальную дозу 400 мг в сутки. Как и в случае лечения соответствующих инфекций у взрослых, длительность лечения 14 зависит от клинического и микологического эффекта. Флуконазол применяют ежедневно 1 раз в сутки. Информация о дозировании для пациентов детского возраста с нарушением функции почек приведена в пункте «Пациенты с нарушением функции почек». Исследования фармакокинетики флуконазола у детей с почечной недостаточностью не проводились. Дети от 6 до 11 лет Кандидоз слизистых оболочек Нагрузочная доза составляет 6 мг/кг. Поддерживающая доза: 3 мг/кг один раз в сутки. Для более быстрого достижения равновесной концентрации препарата в первый день можно применять нагрузочную дозу. Инвазивный кандидоз, криптококковый менингит Рекомендуемая доза составляет от 6 до 12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания. Поддерживающая терапия в целях профилактики рецидивов криптококкового менингита у детей с высоким риском развития рецидивов Рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг один раз в сутки в зависимости от тяжести заболевания. Профилактика кандидозных инфекций у иммунокомпрометированных пациентов Рекомендуемая доза составляет от 3 до 12 мг/кг один раз в сутки в зависимости от выраженности и продолжительности индуцированной нейтропении (см. рекомендации по дозированию в пункте «Взрослые»). Подростки от 12 до 17 лет В зависимости от массы тела и пубертатного развития врачу следует оценить, какая доза (для взрослых или для детей) является наиболее оптимальной для пациента. Клинические данные свидетельствуют о том, что у детей клиренс флуконазола выше по сравнению с взрослыми. Применение доз 100, 200 и 400 мг у взрослых и доз 3, 6 и 12 мг/кг у детей приводит к достижению сопоставимой системной экспозиции. Безопасность и эффективность применения флуконазола для лечения генитального кандидоза у детей не установлены. Имеющиеся в настоящее время данные по безопасности применения флуконазола по другим показаниям у детей приведены в разделе «Побочное действие». При необходимости применения препарата для лечения генитального кандидоза у подростков (в возрасте от 12 до 17 лет) доза должна быть та же, что и для взрослых. Дети от 0 до 6 лет 15 Препарат Флуконазол Медисорб не следует применять у детей в возрасте от 0 до 6 лет для данной лекарственной формы в связи с невозможностью обеспечить режим дозирования (см. раздел «Противопоказания»). Способ применения Флуконазол может назначаться внутрь (капсулы, порошок для приготовления суспензии) или внутривенно (раствор для инфузии), способ применения зависит от клинического состояния пациента. При переходе с внутривенного введения на пероральный прием или наоборот не требуется менять суточную дозу препарата. В зависимости от возраста, массы тела и дозирования врачу следует назначить наиболее подходящую лекарственную форму и дозу препарата. Препарат в форме капсул не пригоден для применения у новорожденных и маленьких детей. Существуют жидкие лекарственные формы флуконазола для приема внутрь, которые лучше подходят для данной возрастной группы пациентов. Капсулы принимают внутрь, целиком, не открывая и не разжевывая, запивая стаканом воды, вне зависимости от приема пищи.

Резюме профиля безопасности Сообщалось о развитии лекарственных реакций с эозинофилией и системными симптомами (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms – DRESS) в связи с лечением флуконазолом (см. раздел «Особые указания»). Чаще всего (≥1/100, но <1/10) регистрировались такие НР как головная боль, боль в животе, диарея, тошнота, рвота, повышенный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышенный уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышенный уровень щелочной фосфатазы в крови и сыпь. Резюме нежелательных реакций Во время терапии флуконазолом наблюдались и были зарегистрированы перечисленные ниже НР. Частота НР определялась в соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). НР сгруппированы в соответствии с порядком на основании системно-органных классов (СОК). Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нечасто: анемия. Редко: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения. Нарушения со стороны иммунной системы 16 Редко: анафилаксия. Нарушения метаболизма и питания Нечасто: пониженный аппетит. Редко: гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия. Психические нарушения Нечасто: бессонница, сонливость. Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль. Нечасто: головокружение, судороги, изменение вкуса, парестезия. Редко: тремор. Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта Нечасто: вертиго. Нарушения со стороны сердца Редко: увеличение интервала QT, полиморфная желудочковая тахикардия (torsade de pointes) (см. раздел «Особые указания»). Желудочно-кишечные нарушения Часто: боль в животе, диарея, тошнота, рвота. Нечасто: метеоризм, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта, запор. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Часто: повышение сывороточной активности аминотрансфераз (АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (см. раздел «Особые указания»)). Нечасто: холестаз, желтуха, повышение концентрации билирубина (см. раздел «Особые указания»). Редко: печеночная недостаточность, гепатит, гепатоцеллюлярный некроз, гепатоцеллюлярное повреждение (см. раздел «Особые указания»). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Часто: сыпь (см. раздел «Особые указания»). Нечасто: кожный зуд, крапивница (см. раздел «Особые указания»), повышенное потоотделение, лекарственная сыпь (включает в себя локальную лекарственную сыпь) (см. раздел «Особые указания»). Редко: синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез (см. раздел «Особые указания»), эксфолиативный дерматит, ангионевротический отек, отек лица, алопеция. Неизвестно: лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром). 17 Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани Нечасто: миалгия. Общие нарушения и реакции в месте введения Нечасто: слабость, астения, повышенная утомляемость, лихорадка. Дети Характер и частота НР, а также отклонения в результатах лабораторных методов исследований, зафиксированные у детей и подростков в ходе клинических исследований, за исключением таковых при применении по показанию генитального кандидоза, были сопоставимы с таковыми у взрослых пациентов.

Одновременное применение флуконазола со следующими препаратами противопоказано: Цизаприд: у пациентов при одновременном применении флуконазола и цизаприда наблюдалось развитие НР со стороны сердца, в т. ч. полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointеs). В ходе контролируемого исследования одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг 1 раз в сутки и цизаприда в дозе 20 мг 4 раза в сутки приводило к значительному увеличению плазменных концентраций цизаприда и удлинению интервала QTc. Одновременное применение цизаприда и флуконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Терфенадин: в связи с развитием серьезных сердечных аритмий, вызванных удлинением интервала QTc, у пациентов, применявших противогрибковые лекарственные препараты из группы азолов одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В одном исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки удлинения интервала QTc выявлено не было. В другом исследовании с применением флуконазола в дозе 400 мг/сутки и 800 мг/сутки было продемонстрировано, 18 что флуконазол в дозах 400 мг/сутки или выше вызывает значительное увеличение концентрации терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Одновременное применение флуконазола в дозах 400 мг/сутки или более с терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). При применении флуконазола в дозе менее 400 мг/сут одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента. Астемизол: одновременное применение флуконазола с астемизолом может привести к снижению клиренса астемизола. Повышенная концентрация астемизола в плазме крови может приводить к удлинению интервала QT и в редких случаях к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение астемизола и флуконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Пимозид: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro и in vivo, считается, что одновременное применение флуконазола и пимозида может приводить к ингибированию метаболизма пимозида. В свою очередь, повышение плазменных концентраций пимозида может приводить к удлинению интервала QT и, в редких случаях, к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение пимозида и флуконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Хинидин: несмотря на то, что не проводилось соответствующих исследований in vitro и in vivo, одновременное применение флуконазола и хинидина может приводить к ингибированию метаболизма хинидина. Применение хинидина сопровождалось удлинением интервала QT и, в редких случаях, развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointеs). Одновременное применение хинидина и флуконазола противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина повышает риск развития кардиотоксичности (удлинения интервала QT, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» (torsade de pointеs)) и, вследствие этого, внезапной коронарной смерти. Одновременное применение флуконазола и эритромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных препаратов: Галофантрин: флуконазол может повышать концентрацию галофантрина в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4. Одновременное применение флуконазола и галофантрина может повышать риск развития кардиотоксичности (удлинения интервала QT, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» 19 (torsade de pointes)) и, вследствие этого, внезапной коронарной смерти. Следует избегать применения комбинации данных лекарственных препаратов (см. раздел «Особые указания»). Одновременное применение со следующими лекарственными препаратами требует осторожности: Амиодарон: одновременное применение флуконазола в сочетании с амиодароном может привести к удлинению интервала QT. Следует соблюдать осторожность при необходимости одновременного применения флуконазола и амиодарона, в особенности при приеме высокой дозы флуконазола (800 мг). Одновременное применение со следующими лекарственными препаратами требует осторожности и коррекции дозы: Лекарственные препараты, влияющие на флуконазол: Гидрохлоротиазид: в фармакокинетическом исследовании лекарственных взаимодействий установили, что многократный прием гидрохлоротиазида здоровыми добровольцами, получавшими флуконазол, приводил к увеличению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. При такой выраженности воздействия нет необходимости изменять дозировку флуконазола у пациентов, одновременно принимающих диуретики. Рифампицин: одновременное применение флуконазола и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращению периода полувыведения флуконазола на 20%. У пациентов, одновременно принимающих рифампицин, необходимо учитывать целесообразность увеличения дозы флуконазола. Исследования по изучению лекарственного взаимодействия показали, что пероральное применение флуконазола во время приема пищи, или одновременно с циметидином, или антацидами или после проведения тотального облучения всего тела (при подготовке к пересадке костного мозга) не оказывает клинически значимого влияния на абсорбцию флуконазола. Лекарственные препараты, на которые влияет флуконазол: Флуконазол является умеренным ингибитором изоферментов 2C9 и 3A4 цитохрома Р450 (CYP). Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2С19. Помимо выявленных / установленных взаимодействий (приведенных далее), существует риск повышения концентрации в плазме крови других препаратов, метаболизируемых CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4 при их одновременном применении с флуконазолом. В связи с этим, применять такие комбинации препаратов следует с осторожностью и тщательно контролировать состояние пациентов. В связи с длительным периодом 20 полувыведения флуконазола его ингибирующее действие на ферменты сохраняется в течение 4–5 суток после прекращения лечения (см. раздел «Противопоказания»). Аброцитиниб: флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4) повышал уровень воздействия действующего вещества аброцитиниба на 155 %. При одновременном применении аброцитиниба с флуконазолом следует корректировать дозу аброцитиниба, как указано в его общей характеристике лекарственного препарата. Алфентанил: у здоровых добровольцев одновременное применение флуконазола (в дозе 400 мг) и алфентанила (в дозе 20 мкг/кг внутривенно) приводило к двукратному увеличению AUC10 алфентанила (вероятно, за счет ингибирования изофермента CYP3A4). Может потребоваться коррекция дозы алфентанила. Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает действие амитриптилина и нортриптилина. Концентрации 5-нортриптилина и/или S-амитриптилина рекомендуется измерить в начале комбинированной терапии и по прошествии первой недели лечения. При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина/нортриптилина. Амфотерицин B: при одновременном применении флуконазола и амфотерицина В у инфицированных мышей с нормальным и сниженным иммунитетом были получены следующие результаты: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции, вызванной C. albicans; отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции, вызванной Cryptococcus neoformans; и антагонизм двух препаратов при системной инфекции, вызванной Aspergillus fumigatus. Клиническая значимость результатов, полученных в данных исследованиях, неизвестна. Антикоагулянты: в период пострегистрационного наблюдения, как и для других противогрибковых препаратов (производных азола), поступали сообщения о развитии кровотечений (гематомы, кровотечения из носа и желудочно-кишечного тракта, гематурия, мелена), обусловленных удлинением протромбинового времени при одновременном применении варфарина и флуконазола. При одновременном применении флуконазола и варфарина отмечалось двукратное увеличение протромбинового времени, вероятно, вследствие угнетения метаболизма варфарина, опосредованного изоферментом CYP2С9. У пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового или индандионового ряда одновременно с флуконазолом, рекомендуется тщательно контролировать протромбиновое время. Также следует оценить целесообразность коррекции дозы антикоагулянтов. Бензодиазепины короткого действия (например, мидазолам и триазолам): после перорального применения мидазолама и флуконазола наблюдалось существенное повышение концентрации мидазолама в сыворотке крови и усиление психомоторных 21 эффектов. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг и мидазолама в дозе 7,5 мг внутрь приводило к повышению AUC и удлинению периода полувыведения мидазолама в 3,7 и 2,2 раза, соответственно. Одновременное применение флуконазола в дозе 200 мг/сутки и триазолама в дозе 0,25 мг внутрь приводило к увеличению AUC и удлинению периода полувыведения триазолама в 4,4 и 2,3 раза, соответственно. При одновременном применении флуконазола и триазолама отмечалось потенцирование и пролонгирование эффектов триазолама. Если пациентам, получающим флуконазол, необходимо одновременно провести терапию бензодиазепинами, следует оценить целесообразность снижения дозы бензодиазепина и установить надлежащее наблюдение за состоянием пациентов. Карбамазепин: флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и способствует повышению концентрации карбамазепина в плазме крови на 30%. Необходимо учитывать риск развития токсичности карбамазепина. Следует оценить необходимость коррекции дозы карбамазепина в зависимости от концентрации/эффекта. Блокаторы кальциевых каналов: некоторые антагонисты кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин, верапамил и фелодипин) метаболизируются изоферментом CYP3A4. Флуконазол способен увеличивать системную экспозицию антагонистов кальциевых каналов. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг выявления НР. Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (в дозе 200 мг/сутки) и целекоксиба (в дозе 200 мг) отмечалось повышение Cmax и AUC целекоксиба на 68% и 134%, соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться снижение дозы целекоксиба в два раза. Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводило к повышению сывороточных концентраций билирубина и креатинина. Данная комбинация допустима с учетом риска увеличения концентраций билирубина и креатинина сыворотки. Фентанил: сообщалось об одном случае интоксикации фентанилом с летальным исходом вследствие возможного взаимодействия между фентанилом и флуконазолом. Кроме того, в исследовании на здоровых добровольцах было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял выведение фентанила. Повышение концентрации фентанила может приводить к угнетению дыхания. Следует тщательно контролировать состояние пациентов с целью выявления потенциального риска угнетения дыхательной функции. Может потребоваться коррекция дозы фентанила. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: при одновременном применении флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, метаболизируемыми изоферментом CYP3A4 (такими 22 как аторвастатин и симвастатин) или изоферментом CYP2C9 (такими как флувастатин (снижение печеночного метаболизма статина)), риск развития миопатии и рабдомиолиза увеличивается (в зависимости от дозы). В случае необходимости одновременной терапии указанными препаратами следует тщательно наблюдать за состоянием пациента с целью выявления симптомов миопатии и рабдомиолиза и контролировать концентрацию креатинкиназы. В случае значительного увеличения концентрации креатинкиназы, а также при подозрении или выявлении миопатии/рабдомиолиза, терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить. Могут понадобиться более низкие дозы ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в соответствии с общей характеристикой лекарственного препарата для статинов. Ибрутиниб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, увеличивают концентрацию ибрутиниба в плазме и могут повышать риск токсичности. Если применения препаратов в комбинации не удается избежать, необходимо уменьшить дозу ибрутиниба до 280 мг 1 раз в сутки (2 капсулы) на время применения ингибитора и обеспечить тщательное клиническое наблюдение. Ивакафтор (в качестве монотерапии или в комбинации с препаратами того же терапевтического класса): одновременное применение с ивакафтором, стимулятором регулятора трансмембранной проводимости муковисцидоза (CFTR), повышало экспозицию ивакафтора в 3 раза, а гидроксиметил-ивакафтора (М1) – в 1,9 раза. Необходимо снизить дозу ивакафтора (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами) в соответствии с информацией, указанной в общей характеристике лекарственного препарата для ивафактора (в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами). Олапариб: умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как флуконазол, повышают концентрацию олапариба в плазме крови. Их одновременное применение не рекомендовано. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо сократить дозу олапариба до 200 мг два раза в сутки. Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус): Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. При одновременном применении флуконазола в дозе 200 мг/сутки и циклоспорина (в дозе 2,7 мг/кг/сутки) отмечалось повышение AUC циклоспорина в 1,8 раза. Эти препараты можно применять одновременно при условии снижения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации. 23 Эверолимус: несмотря на то, что соответствующие исследования in vivo и in vitro не проводились, считается, что флуконазол способен повышать концентрации эверолимуса в сыворотке крови за счет угнетения изофермента CYP3А4. Сиролимус: флуконазол повышает концентрации сиролимуса в плазме крови, предположительно в связи с ингибированием метаболизма сиролимуса через угнетение изофермента CYP3A4 и P-гликопротеином. Данная комбинация может применяться при условии коррекции дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и выраженности терапевтического эффекта. Такролимус: флуконазол способен повышать концентрации такролимуса в сыворотке крови в 5 раз при его пероральном применении за счет ингибирования метаболизма такролимуса ферментом CYP3A4 в кишечнике. При внутривенном применении такролимуса значительных изменений фармакокинетики отмечено не было. Повышение концентрации такролимуса в сыворотке крови ассоциировалось с развитием нефротоксичности. Дозу такролимуса при приеме внутрь необходимо снижать в зависимости от его концентрации в крови. Лозартан: флуконазол угнетает метаболизм лозартана до его активного метаболита (Е-31 74), который отвечает за большую часть эффектов, связанных с антагонизмом к рецепторам ангиотензина II при приеме лозартана. Рекомендуется осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов в течение всего периода лечения. Луразидон: умеренные ингибиторы CYP3A4, такие как флуконазол, могут увеличивать концентрацию луразидона в плазме крови. Если одновременного использования нельзя избежать, следует уменьшить дозу луразидона, как указано в общей характеристике лекарственного препарата для луразидона. Метадон: флуконазол способен повышать концентрацию метадона в плазме крови. Может потребоваться коррекция дозы метадона. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофена увеличивались на 23% и 81%, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями при применении только флурбипрофена. Аналогично при одновременном применении флуконазола и рацемического ибупрофена (в дозе 400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера [S-(+)-ибупрофена] повышались на 15% и 82%, соответственно, по сравнению с аналогичными показателями при применении только рацемического ибупрофена. Несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, известно, что флуконазол способен увеличивать системную экспозицию других НПВС, которые метаболизируются 24 изоферментом CYP2C9 (например, напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). В случае одновременного применения данных препаратов рекомендуется проводить частый мониторинг с целью выявления НР и токсических проявлений, связанных с приемом НПВС. Может потребоваться коррекция дозы НПВС. Фенитоин: флуконазол ингибирует метаболизм фенитоина в печени. Одновременное многократное применение флуконазола в дозе 200 мг и фенитоина в дозе 250 мг внутривенно приводило к увеличению AUC24 и Сmin фенитоина на 75% и 128%, соответственно. При одновременном применении этих лекарственных препаратов следует контролировать концентрации фенитоина в плазме крови для исключения развития токсического действия фенитоина. Преднизон: имеется сообщение о развитии острой недостаточности коры надпочечников у пациента после трансплантации печени на фоне отмены приема флуконазола после трехмесячного курса терапии. Предположительно, прекращение терапии флуконазолом вызвало повышение активности изофермента CYP3A4, что привело к усилению метаболизма преднизона. Пациенты, длительно получающие комбинированную терапию преднизоном и флуконазолом, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением при отмене приема флуконазола с целью выявления недостаточности коры надпочечников. Рифабутин: флуконазол повышает концентрации рифабутина в сыворотке крови, что приводит к увеличению AUС рифабутина до 80%. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи увеита. При применении такой комбинации лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание симптомы токсического действия рифабутина. Саквинавир: флуконазол повышает AUC и Cmax саквинавира приблизительно на 50% и 55%, соответственно, за счет ингибирования метаболизма саквинавира в печени изоферментом CYP3A4 и ингибирования P-гликопротеина. Взаимодействие между флуконазолом и саквинавиром / ритонавиром не изучалось, оно может носить более выраженный характер. Может потребоваться коррекция дозы саквинавира. Препараты сульфонилмочевины: исследования с участием здоровых добровольцев показали, что одновременное применение флуконазола с пероральными производными сульфонилмочевины (например, хлорпропамидом, глибенкламидом, глипизидом, толбутамидом) приводило к удлинению их периода полувыведения. При одновременном применении с флуконазолом необходим регулярный контроль уровня глюкозы в крови и, при необходимости, своевременное снижение дозы препаратов сульфонилмочевины. Теофиллин: в плацебо-контролируемом исследовании лекарственного взаимодействия при приеме флуконазола в дозе 200 мг в течение 14 дней средняя скорость плазменного 25 клиренса теофиллина снижалась на 18%. При назначении флуконазола пациентам, применяющим теофиллин в высоких дозах, или пациентам с повышенным риском развития токсического действия теофиллина, необходимо наблюдать за появлением симптомов передозировки теофиллина. При появлении признаков токсичности терапию следует скорректировать. Тофацитиниб: экспозиция тофацитиниба увеличивается при одновременном применении с лекарственными препаратами, которые являются умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и сильными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазол). Поэтому рекомендуется снизить дозу тофацитиниба до 5 мг 1 раз в сутки при комбинированном применении с данными препаратами. Толваптан: экспозиция толваптана значительно увеличивается (AUC на 200%, Cmax на 80%) при одновременном применении толваптана, субстрата CYP3A4, и флуконазола, умеренного ингибитора CYP3A4. При этом существует риск значительного увеличения частоты развития нежелательных явлений, в частности, таких как повышенный диурез, дегидратация и острая почечная недостаточность. При одновременном применении данных препаратов следует уменьшить дозу толваптана согласно его общей характеристике лекарственного препарата и внимательно наблюдать за состоянием пациента на предмет возникновения любых НР, связанных с толваптаном. Алкалоиды барвинка: несмотря на отсутствие целенаправленных исследований, считается, что флуконазол способен увеличивать концентрации алкалоидов барвинка (например, винкристина и винбластина) в плазме крови и, таким образом, приводить к развитию нейротоксичности, что, возможно, может быть связано с ингибированием изофермента CYP3A4. Витамин А: имеется сообщение об одном случае развития НР со стороны центральной нервной системы (ЦНС) в виде псевдоопухоли головного мозга при одновременном применении полностью трансретиноевой кислоты (кислотной формы витамина А) и флуконазола, которая исчезла после отмены флуконазола. Применение данной комбинации возможно, но следует помнить о возможности возникновения НР со стороны ЦНС. Вориконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4): одновременное пероральное применение вориконазола (по 400 мг каждые 12 часов в первый день, затем по 200 мг каждые 12 часов в течение 2,5 дней) и флуконазола (400 мг в первый день, затем по 200 мг каждые 24 часа в течение 4 дней) у 8 здоровых добровольцев мужского пола приводило к увеличению Сmax и AUC вориконазола в среднем на 57% (90% ДИ: 20%, 107%) и 79% (90% ДИ: 40%, 128%), соответственно. Приводит ли снижение дозы и/или 26 частоты применения вориконазола и флуконазола к устранению данного эффекта, не установлено. При применении вориконазола одновременно с флуконазолом рекомендуется контролировать состояние пациентов с целью выявления возникновения НР, связанных с применением вориконазола. Зидовудин: при пероральном применении флуконазол снижает клиренс зидовудина примерно на 45% и повышает Cmax и AUC зидовудина на 84% и 74%, соответственно. Кроме того, при одновременном применении с флуконазолом отмечалось удлинение периода полувыведения зидовудина примерно на 128%. Пациенты, получающие такую комбинацию лекарственных препаратов, должны находиться под наблюдением с целью выявления НР, связанных с применением зидовудина. При необходимости возможно снижение дозы зидовудина. Азитромицин: для установления влияния однократного перорального приема азитромицина в дозе 1200 мг на фармакокинетику флуконазола при его однократном пероральном применении в дозе 800 мг, а также влияния флуконазола на фармакокинетику азитромицина было проведено открытое, рандомизированное, трехстороннее перекрестное исследование с участием 18 здоровых добровольцев. Значимого фармакокинетического взаимодействия между флуконазолом и азитромицином выявлено не было. Пероральные контрацептивы: было проведено два фармакокинетических исследования применения комбинированного перорального контрацептива на фоне многократного приема флуконазола. При применении флуконазола в дозе 50 мг существенного влияния на уровень гормонов установлено не было, тогда как при ежедневном приеме флуконазола в дозе 200 мг AUC этинилэстрадиола и левоноргестрела увеличивалась на 40% и 24%, соответственно. Таким образом, многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может оказать влияние на эффективность комбинированных пероральных контрацептивных препаратов.

• нарушение функции печени; • нарушение функции почек; • появление сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями; • одновременное применение терфенадина и флуконазола в дозе менее 400 мг/сутки; • потенциально проаритмические состояния у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса и способствующая развитию подобных нарушений сопутствующая терапия). Беременность Результаты наблюдательного исследования указывают на повышенный риск самопроизвольного аборта у женщин, получавших флуконазол в первом триместре беременности. Данные по нескольким тысячам беременных женщин, получивших кумулятивную дозу флуконазола ≤ 150 мг на протяжении первого триместра, свидетельствуют об отсутствии увеличения общего риска формирования пороков развития у плода. В одном крупном наблюдательном когортном исследовании пероральное применение флуконазола в первом триместре было связано с небольшим повышением риска формирования пороков развития опорно-двигательного аппарата, что соответствует примерно 1 дополнительному случаю на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы ≤ 450 мг, по сравнению с женщинами, получавшими топические препараты группы азолов, и примерно 4 дополнительным случаям на 1000 женщин, получавших кумулятивные дозы свыше 450 мг. Скорректированный относительный риск составил 1,29 (95% доверительный интервал 10 (ДИ) 1,05–1,58) для перорального флуконазола в дозе 150 мг и 1,98 (95% ДИ 1,23–3,17) для доз флуконазола более 450 мг. Описаны случаи множественных врожденных пороков развития у новорожденных (включая брахицефалию, дисплазию ушных раковин, чрезмерное увеличение переднего родничка, искривление бедра, плечелоктевой синостоз), матери которых в течение трех и более месяцев принимали флуконазол в высоких дозах (400–800 мг/сутки) для лечения кокцидиоидомикоза, хотя причинно-следственная связь этих случаев с приемом флуконазола неясна. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность (см. подраздел «Данные доклинической безопасности»). Прежде чем забеременеть, рекомендуется выдержать период вымывания продолжительностью около 1 недели (что соответствует 5–6 периодам полувыведения) после применения одной дозы или прекращения курса лечения (см. подраздел «Фармакокинетика»). Не следует применять флуконазол в стандартных дозах и проводить краткосрочные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением крайней необходимости. Не следует применять флуконазол в высоких дозах и/или проводить длительные курсы лечения флуконазолом в период беременности, за исключением лечения угрожающих жизни инфекций. Период грудного вскармливания Флуконазол обнаруживается в грудном молоке в концентрациях, близких к плазменным (см. подраздел «Фармакокинетика»). Кормление грудью можно продолжать после однократной дозы флуконазола 150 мг. Не рекомендуется кормить грудью после многократного приема или приема высокой дозы флуконазола. При принятии решения о назначении флуконазола на фоне грудного вскармливания следует принимать во внимание следующие факторы: пользу грудного вскармливания для здоровья и развития младенца совместно с клиническими показаниями для назначения флуконазола и возможность развития любых потенциальных нежелательных реакций (НР) у младенца или влияние сопутствующей патологии матери на здоровье младенца. Фертильность Флуконазол не оказывал влияния на фертильность самок и самцов крыс (см. подраздел «Данные доклинической безопасности»). Дерматофития волосистой части головы По данным исследования применения флуконазола для лечения дерматофитии волосистой части головы у детей эффективность последнего не превышала эффективность гризеофульвина, а общий показатель эффективности лечения составил <20 %. Поэтому Флуконазол Медисорб не следует применять для лечения дерматофитии волосистой части головы. Криптококкоз 27 Доказательств эффективности флуконазола в лечении криптококкоза других локализаций (например, легочного криптококкоза и криптококкоза кожи) недостаточно, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Глубокие эндемичные микозы Доказательства эффективности флуконазола при лечении других видов эндемичных микозов, таких как паракокцидиоидомикоз, кожно-лимфатический споротрихоз и гистоплазмоз ограничены, что не позволяет определить конкретные рекомендации по дозированию. Почки У пациентов с нарушением функции почек следует с осторожностью применять препарат Флуконазол Медисорб (см. раздел «Способ применения и дозы»). Надпочечниковая недостаточность Установлено, что кетоконазол вызывает недостаточность коры надпочечников, что также в редких случаях может быть применимо и к флуконазолу. Информацию касательно недостаточности коры надпочечников при одновременной терапии преднизоном см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами». Гепатобилиарная система Пациентам с нарушением функции печени следует с осторожностью применять препарат Флуконазол Медисорб. В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в том числе с летальным исходом, главным образом, у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями. В случае гепатотоксических эффектов, связанных с применением флуконазола, не отмечено их явной зависимости от общей суточной дозы препарата, длительности терапии, пола и возраста пациента. Гепатотоксическое действие препарата обычно было обратимым; признаки его исчезали после прекращения терапии. Пациенты с отклонениями лабораторных показателей функции печени во время терапии флуконазолом должны находиться под постоянным наблюдением с целью предупреждения развития более серьезных повреждений печени. Пациентов следует проинформировать о характерных симптомах серьезных последствий для печени (значимая астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха). Терапию флуконазолом следует немедленно прекратить, а пациенту следует обратиться к врачу. Сердечно-сосудистая система Как и другие азолы, флуконазол может вызывать увеличение интервала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Флуконазол вызывает увеличение интервала QT 28 посредством ингибирования тока калиевых каналов внутреннего выпрямления. Увеличение интервала QT, вызванное другими лекарственными препаратами (такими как амиодарон), может быть усилено ингибиторами изофермента 3А4 цитохрома P450 (CYP) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). В ходе пострегистрационного наблюдения у пациентов, получавших флуконазол, были зарегистрированы очень редкие случаи удлинения интервала QT и полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes). Среди этих случаев были сообщения о тяжелобольных пациентах с множественными сопутствующими факторами риска, такими как структурное заболевание сердца, электролитные нарушения и применение сопутствующих препаратов, которые также могли повлиять на ситуацию. Пациенты с гипокалиемией и тяжелой сердечной недостаточностью имеют повышенный риск возникновения угрожающих жизни желудочковой аритмии и полиморфной желудочковой тахикардии (torsades de pointes). У пациентов с потенциально проаритмическими состояниями применять флуконазол следует с осторожностью. Противопоказано одновременное применение других лекарственных препаратов, о которых известно, что они увеличивают интервал QT и метаболизируются цитохромом P450 (CYP) 3A4 (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Галофантрин Было показано, что галофантрин увеличивает интервал QTc при рекомендуемой терапевтической дозе и является субстратом CYP3A4. Поэтому одновременное применение флуконазола и галофантрина не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Дерматологические реакции Во время лечения флуконазолом у пациентов в редких случаях развивались эксфолиативные поражения кожи, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Сообщалось о развитии лекарственных кожных реакций, сопровождающихся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS). Пациенты, больные синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом), более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих лекарственных препаратов. При появлении у пациента во время лечения поверхностной грибковой инфекции сыпи, которую можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у пациентов с инвазивными или системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить препарат при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы. 29 Гиперчувствительность Были зафиксированы редкие случаи анафилаксии (см. раздел «Противопоказания»). Цитохром Р450 Флуконазол является умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 и умеренным ингибитором изофермента CYP3А4. Флуконазол также является сильным ингибитором изофермента CYP2C19. В связи с этим следует тщательно контролировать состояние пациентов, одновременно принимающих флуконазол и препараты с узким терапевтическим окном, которые метаболизируются при участии изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Терфенадин Одновременное применение флуконазола в дозах менее 400 мг/сут и терфенадина следует проводить под тщательным контролем (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Кандидоз Исследования продемонстрировали увеличение распространенности инфекций, вызванных разными видами Candida, отличными от C. albicans. Эти виды часто обладают природной резистентностью (например, C. krusei и C. auris) или демонстрируют снижение чувствительности к флуконазолу (C. glabrata). Для лечения таких инфекций может потребоваться альтернативная противогрибковая терапия в качестве терапии второй линии после неэффективности лечения. Поэтому врачам, назначающим лечение, рекомендуется учитывать распространенность резистентности различных видов Candida к флуконазолу. Вспомогательные вещества Препарат Флуконазол Медисорб содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

1 капсула (50 мг) содержит: Действующее вещество: флуконазол 50 мг; Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; повидон К-30 (поливинилпирролидон среднемолекулярный); крахмал картофельный; кремния диоксид коллоидный (аэросил); магния стеарат; Состав твёрдых желатиновых капсул № 4: корпус капсулы: титана диоксид, желатин; крышечка капсулы: титана диоксид, желатин. 1 капсула (150 мг) содержит: Действующее вещество: флуконазол 150 мг; Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат; повидон К-30 (поливинилпирролидон среднемолекулярный); крахмал картофельный; кремния диоксид коллоидный (аэросил); магния стеарат; Состав твёрдых желатиновых капсул № 2: корпус капсулы: титана диоксид, желатин; крышечка капсулы: индигокармин, титана диоксид, краситель железа оксид желтый, желатин. Описание Дозировка 50 мг: Твёрдые желатиновые капсулы № 4 с корпусом белого цвета и крышечкой белого цвета. Содержимое капсул: гранулы и порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета. Дозировка 150 мг: Твёрдые желатиновые капсулы № 2 с корпусом белого цвета и крышечкой зеленого цвета. Содержимое капсул: гранулы и порошок белого или белого со слегка желтоватым оттенком цвета.